新冠肺炎抗病毒藥物合理使用要點2020

新冠肺炎抗病毒藥物合理使用要點病毒感染相關疾病病毒感染是目前世界上最主要的傳染性疾病，占傳染性疾病病種的四分之三以上，按感染的病毒類型分為DNA病毒引起的疾病和RNA病毒引起的疾病。當前肺炎疫情就是由新型冠狀病毒感染引起的。冠狀病毒是一個大型病毒家族，已知可引起感冒以及中東呼吸綜合征（MERS）和嚴重急性呼吸綜合征（SARS）等較嚴重疾病。新型冠狀病毒是以前從未在人體中發(fā)現的冠狀病毒新毒株。抗病毒藥物的研究現狀抗病毒藥物的發(fā)展遠沒有抗細菌、抗真菌以及抗寄生蟲藥物快，目前還沒有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物?，F有抗病毒藥物的作用主要在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲，修復破壞的組織，或者緩和病情使之不出現臨床癥狀。抗病毒藥物的研究重點僅限于針對流感病毒、HIV、皰疹病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少數幾種病毒?？共《舅幬镅邪l(fā)的主要問題和困難抗病毒藥物分類抗病毒藥物作用的主要機制新型冠狀病毒經動物到人，人到人的傳播當前熱點抗病毒藥物的合理使用庚子冬春跨年，一場抗擊新型冠狀病毒的抗疫戰(zhàn)悄無聲息的打響，為了盡快找到合適的彈藥，一時間抗瘧藥、抗流感藥、抗艾滋病藥等“老藥新用”的藥物再次映入眼簾，于此同時“新藥試用”也緊隨而來。在關注這些藥物抗新冠療效的時候，我們也要回歸本源，了解他們的抗病毒機制和臨床合理使用要點。α-干擾素（inteferon，IFN-α）用法用量：可使用射流式霧化器（也叫空氣壓縮霧化器）或振動篩孔霧化器霧化；如采用氧氣驅動霧化，調整氧流量至6-8L/min?？紤]到INF為基因重組蛋白，對熱不穩(wěn)定，不建議采用超聲霧化器?？共《緳C制：Ⅰ型干擾素（如IFN-α,IFN-β）是典型的廣譜候選抗病毒藥物，特別是由于它們對所有的病毒感染均具有快速誘導抗病毒蛋白的作用，不僅對病毒復制周期的不同階段具有抑制作用，還能夠激活免疫細胞清除病毒的作用。合理使用要點：干擾素是對抗病毒的特效藥，但也有一定的副作用，治療必須強調個體化，結合患者年齡、性別，劑量和療程要因人而異。

1.目前我國尚無霧化吸入用IFNα制劑的藥品，故干擾素的霧化吸入給藥屬于超說明書用藥，應納入國家相關“超說明書用藥”，并遵循“超說明書用藥”的原則和有關指南或共識而實施。2.相較于皮下、肌肉注射等給藥途徑，霧化吸入給藥的不良反應發(fā)生率更低，但仍需注意IFNα禁用于嚴重肝腎功能不全、癲癇及中樞神經系統(tǒng)紊亂、合并有心絞痛、心肌梗塞病等嚴重心血管病史者以及對干擾素制品成分過敏的患者。3.部分IFNα制劑的輔料含間-甲苯酚等防腐劑，可能會造成呼吸道黏膜的損害，并不適用于霧化吸入。4.IFNα為基因重組蛋白，對熱不穩(wěn)定，不建議采用超聲霧化，推薦采用噴射式霧化器。HIV蛋白酶抑制劑：洛匹那韋/利托那韋用法用量：抗病毒機制：洛匹那韋/利托那韋是一個復方制劑，含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是蛋白酶抑制劑，洛匹那韋可與HIV蛋白酶催化部位結合，干擾病毒的裝配過程，因此作為抗病毒藥使用。而低劑量的利托那韋還可以通過抑制肝臟代謝，從而提高洛匹那韋的血藥濃度。正是因為這個原因，洛匹那韋通常和小劑量利托那韋聯(lián)合使用，用來治療HIV感染。合理使用要點：需要關注的相互作用2.特殊人群使用方法兒童：參考HIV治療，最小適用年齡為6個月（超中國藥品說明書用藥），根據體重或體表面積計算劑量（最大日劑量≤800mg洛匹那韋/200mg利托那韋）?？诜芤簞┬透m合兒童。妊娠期婦女：妊娠藥物分級為C級。每次洛匹那韋400mg/利托那韋100mg，Bid，且產后無需劑量調整，禁止使用口服液。哺乳期婦女：服藥期間需暫停母乳喂養(yǎng)。老年人：無相關證據文獻。肝功能不全：依據Child-Pugh對肝功能的分級，A級使用常規(guī)劑量，B級使用時須謹慎，缺乏相關推薦證據，C級禁用。腎功能不全：因本藥經腎臟的清除率極低（＜10%），故可按照常規(guī)劑量治療。由于該藥血漿蛋白結合率高（98-99%），故不太可能被血液透析或腹膜透析清除。ECMO：洛匹那韋ECMO資料暫缺。使用ECMO時，文獻建議利托那韋劑量由100mg，qd增加至100mg，bid，更改后能維持較好的濃度范圍。CRRT（連續(xù)腎臟替代療法）：缺乏資料?？紤]本品脂溶性高，經CYP450代謝為主，經腎清除率極低（<10%），蛋白結合能力極高（98%及99%），理論上估計CRRT對其血藥濃度影響很小，可能不需要增加劑量?？沽鞲兴幬铮荷窠洶彼崦敢种苿┥窠洶彼崦福∟A）抑制劑是近年來開發(fā)的一類抗流感病毒藥物，具有對各亞型流感病毒廣譜的有效性、低耐藥性、良好的患者耐受性等優(yōu)點，成為當前抗流感最主要的一類藥物，包括帕拉米韋、奧司他韋和扎那米韋。用法用量：帕拉米韋神經氨酸酶（NA）抑制劑通過黏附于新形成病毒微粒的NA表面上的糖蛋白，阻止宿主細胞釋放新的病毒。合理使用要點：扎那米韋由澳大利亞Biota公司創(chuàng)制，后許可給葛蘭素史克和瑞典Medivir兩公司。扎那米韋無口服制劑，必須吸入給藥或經鼻腔給藥。扎那米韋于1999年在法國和意大利首先上市，現已在世界大多數國家獲得批準，用于預防和治療甲型和乙型流感。

帕拉米韋由美國BioCrystPharmaceuticals公司創(chuàng)制，為注射用NA抑制劑，具有廣譜抗病毒活性，包括對禽流感有效?？沽鞲兴幬铮篗2離子通道阻滯劑抗病毒機制：合理使用要點：M2離子通道抑制劑用于初始感染或聚集性甲型流感，但不能用于由病毒復制引起的乙型流感。然而，由于病毒會對這類藥物迅速產生耐藥性，故自2005年季節(jié)性流感過后，美國已不推薦M2離子通道抑制劑用于治療或化學預防流感。抗流感藥物：血凝酶抑制劑阿比多爾和法匹拉韋用法用量：抗病毒機制：阿比多爾屬血凝素酶抑制劑。血凝素酶是流感病毒表面的一種蛋白酶，與人體細胞上的唾液酸受體結合，隨后經內吞作用進入細胞內。阿比多爾可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人體細胞。另外，阿比多爾還可以誘導內源性干擾素生成，發(fā)揮廣譜抗病毒作用。法匹拉韋口服吸收后轉化為具有生物活性的法匹拉韋的核苷三磷酸化物，結構與嘌呤相似，能與嘌呤競爭病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸復制；法匹拉韋的核苷三磷酸化物還可插入到病毒RNA鏈，誘發(fā)病毒的致命性突變。因此，從機制上講，法匹拉韋對各種RNA病毒都具有潛在的抗病毒作用。合理使用要點：阿比多爾在俄羅斯和我國應用多年來，未發(fā)現與藥物相關的嚴重不良事件的報道，但在國內尚無兒童用藥研究數據。不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉氨酶增高。法匹拉韋2014年才在日本上市，國內剛剛批準上市不良反應數據不完善，孕婦、未成年用藥數據不足。主要不良反應有尿酸升高、腹瀉、中性粒細胞減少、轉氨酶升高等。磷酸氯喹用法用量：《關于調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲～65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次，療程7天；體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，療程7天?？共《緳C制：主要起作用是其喹啉環(huán)上帶負電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間，與DNA形成復合物，從而阻止DNA的復制與RNA的轉錄。所以這可能是磷酸氯喹能夠治療新型冠狀病毒的大致作用機理，它可能是與新型的冠狀病毒的遺傳物質發(fā)生了酸堿反應作用形成化合物，破壞病毒的復制繁殖，減少體內的病毒，從而達到治療的目的。磷酸氯喹可以抑制多種病毒的感染和復制，體外實驗顯示可以在低濃度時抑制新冠病毒。另外它也可以治療自身免疫疾病，調節(jié)免疫應答，抑制炎癥反應。這樣看來磷酸氯喹似乎是兩種治療機制的完美結合，在抑制免疫反應的同時也抑制病毒復制，避免了很多免疫抑制劑可能引起病毒復制的風險。合理使用要點：使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者，用藥前必須心電圖檢查正常，禁止同時使用喹諾酮類、大環(huán)內酯類抗生素及其他可能導致QT間期延長的藥物。同時，保證患者體內電解質水平（鉀、鈉、氯）和血糖、肝腎功能正常；應當注意與其他藥物的相互作用，不建議同時應用包括磷酸氯喹在內的3種及以上抗病毒藥物；密切關注用藥后的不良反應，出現不可耐受的毒副作用時應當停止使用；嚴格按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》要求，做好不良反應監(jiān)測和報告工作，切實保證用藥安全。瑞德西韋瑞德西韋是由美國藥企吉利德公司開發(fā)的一種廣譜抗病毒藥物。吉利德研發(fā)團隊此前在體外和體內動物模型中，證明了瑞德西韋對MERS和SARS病毒病原體的活性。針對MERS和SARS有限的臨床前數據表明，瑞德西韋可能對新型冠狀病毒具有潛在的活性。當前，吉利德公司在“同情用藥”原則指導下，以一部分瑞德西韋庫存品投入到中國就新型冠狀病毒感染者開展的III期臨床試驗。巴洛沙韋巴洛沙韋（baloxavirmarboxil）屬第三代抗流感化學藥物，原創(chuàng)公司為日本鹽野義制藥，并由羅氏與其進行全球開發(fā)；該藥于2018年2月已經在日本上市，其也是近20年來美國FDA批準的首個具有創(chuàng)新作用機制的抗流感新藥，是一種首創(chuàng)、Chemicalbook單劑量口服藥物，具有全新的抗流感作用機制，旨在對抗A型和B型流感病毒，包括達菲（奧司他韋）耐藥流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。研究表明該新藥用來治療12歲以上、流感癥狀持續(xù)時間不超過48小時的急性流感患者時，只需口服一次就能見效。巴洛沙韋（商品