降低心血管死亡率,開啟抗血小板治療新紀(jì)元課件

降低心血管死亡率，

開啟抗血小板治療新紀(jì)元在線咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：中國心血管病死亡居各種疾病之首中國心血管病報(bào)告2012.《2012中國心血管病報(bào)告》我國每10秒鐘心血管病死亡1

人我國每年死于心血管病*約350萬人*包括心臟病和腦血管病急性冠脈綜合征(ACS)治療歷史回顧開啟介入治療時(shí)代1960s197719872011年傳統(tǒng)藥物治療(包括溶栓治療)PTCA(單純球囊擴(kuò)張)金屬裸支架藥物涂層支架為了提高ACS患者生存率，降低心血管死亡率，治療手段不斷進(jìn)化陳紀(jì)言等.中國處方藥2013;9:19-22.早期介入治療vs.傳統(tǒng)藥物治療

顯著降低死亡率TACTICSTIMI18研究：2220例UA/NSTEMI患者使用阿司匹林、肝素、GPIIb/IIIa拮抗劑治療后隨機(jī)分為早期介入(置入支架)組或保守治療組主要終點(diǎn)事件：死亡/非致死性MI和因急性冠脈綜合征再次住院CannonCP,etal.NEnglJMed2001;344:1879-87.P=0.025P<0.05藥物涂層支架vs.金屬裸支架

顯著降低死亡率法國RAVEL研究238例單支冠脈閉塞患者隨機(jī)接受西羅莫司洗脫支架和金屬裸支架MarseilleM,etal.JAmCollCardiol2007;50:1299-304.高海等.中國介入心臟病學(xué)雜志2006;14:259-262.中國研究58例STEMI患者隨機(jī)分為國產(chǎn)西羅莫司支架和金屬裸支架組TLR:靶病變重建；MACE:主要心臟不良事件5年無TLR生存率5年MACEP=0.03P<0.0016個(gè)月死亡率6個(gè)月MACEP<0.05P<0.05ACS治療策略的核心目的：降低死亡率急性冠脈綜合征患者面臨巨大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。ACS治療策略中無論是否再灌注、抗缺血、抗栓還是抗血小板治療，其核心目的在于降低死亡率、極大可能減少梗塞面積、預(yù)防在梗，并在降低早期及長期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)不增加大的、危及生命的及致死性出血激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板粘附在血管內(nèi)皮受損區(qū)域，并被激活，繼而聚集形成血小板血栓血液中正常血小板血小板粘附在受損的血管內(nèi)皮并激活血小板聚集形成血栓BrenerSJ,etal.AmHeartJ2006;151:S4-S10.激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經(jīng)過3個(gè)步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.半個(gè)世紀(jì)以來抗血小板藥物的發(fā)展196119881991199720112009FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥物雙嘧達(dá)莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.ATT薈萃分析：阿司匹林是心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防

抗血小板治療的基石20%主要冠脈事件19%卒中13%心血管死亡AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet2009;373(9678):1849-1860.P2Y12受體抑制劑的發(fā)展第一代：噻氯匹定(1991年上市)

第二代:噻吩吡啶類

普拉格雷（2009年上市）第三代:環(huán)戊三唑嘧啶類(CPTP)快速、強(qiáng)效、一致雙重抑制、可逆結(jié)合替格瑞洛(2011年上市)活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基形成二硫鍵，導(dǎo)致與P2Y12受體不可逆結(jié)合NSCl氯吡格雷(1997年上市)NSClOCH3O3CHOFNSOOHOOHNNNNHNSNFFHOO潘迅等.化工時(shí)刊2009;23：51-55.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]噻氯匹定：因嚴(yán)重不良反應(yīng)被淘汰噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反應(yīng),包括中性粒細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和再生障礙性貧血。氯吡格雷：未能進(jìn)一步降低心血管死亡率氯吡格雷的里程碑研究CURE研究，入組12562例NSTE-ACS患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用氯吡格雷未能顯著降低NSTE-ACS患者心血管死亡P<0.001P=NSCURE：12,562例NSTE-ACS患者隨機(jī)分組接受300mg負(fù)荷劑量、維持劑量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰劑3到12個(gè)月，兩組患者均聯(lián)用阿司匹林。主要終點(diǎn)事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)YusufS,etal.NEnglJMed2001;345(7):494-502.氯吡格雷：

也未能進(jìn)一步降低PCI患者心血管死亡率CUREPCI：在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用氯吡格雷也未能顯著降低行PCINSTE-ACS患者的心血管死亡P=0.03P=NSP=0.002CUREPCI入組2,658例行PCINSTE-ACS患者;主要終點(diǎn)事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)MehtaSR,etal.Lancet2001;358:527-33.即使氯吡格雷劑量加倍，

亦未能降低心血管死亡率CURRENTOASIS7研究，入組25086例ACS患者，氯吡格雷雙倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比未能進(jìn)一步降低30天心血管死亡率P=0.30P=0.57P=0.09P=0.95CURRENTOASIS7：多中心、隨機(jī)、平行組Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入25,086例需要早期有創(chuàng)干預(yù)的ACS（STEMI、UA或NSTEMI）患者，采用2x2設(shè)計(jì)，研究擬行PCIACS患者氯吡格雷與阿司匹林的最佳劑量。主要療效終點(diǎn)：30天時(shí)由心血管死亡、心梗或卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全終點(diǎn)：大出血(TIMI和CURRENT定義的大出血)CURRENT-OASIS7Investigators,etal.NEnglJMed2010;363(10):930-42.TRITON-TIMI38研究設(shè)計(jì)WiviottSDetal.AmHeartJ2006;152:627–35.

ACS患者(STEMI或UA/NSTEMI)(n=13608)計(jì)劃行PCI，未接受氯吡格雷治療氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量+75mg維持劑量普拉格雷60mg負(fù)荷劑量+10mg維持劑量主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中復(fù)合終點(diǎn)次要療效終點(diǎn)：支架血栓主要安全性終點(diǎn)：TIMI主要出血、危及生命出血雙盲治療6-15個(gè)月平均隨訪14.5個(gè)月STEMI患者直接PCI≤發(fā)病12h擇期PCI≤發(fā)病14dUA/NSTEMI患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分≥3TRITON-TIMI38：

普拉格雷降低心血管復(fù)合終點(diǎn)時(shí)間(天)0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)

P<0.001氯吡格雷普拉格雷終點(diǎn)事件(%)12.19.9HR

1.32(1.03-1.68)

P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相關(guān)TIMI主要出血WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.普拉格雷未能進(jìn)一步降低心血管死亡P<0.001P=0.31P<0.001P=0.93TRITONTIMI38:試驗(yàn)入選了來自30個(gè)國家707個(gè)研究中心的13608例擬行PCI的中高危ACS患者，目的是比較新型ADP受體拮抗劑普拉格雷和氯吡格雷的治療效果。主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中組成。主要安全終點(diǎn)：非CABG相關(guān)TIMI主要出血WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.心血管死亡率在兩組間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異RoeMT,etal.NEnglJMed2012;367:1297–1309.進(jìn)一步降低心血管死亡率為什么如此困難？病理學(xué)特點(diǎn)決定了ACS疾病發(fā)病急，愈合慢，具有長期風(fēng)險(xiǎn)前體藥物特性決定了氯吡格雷起效慢，變異大，存在藥物相互作用ACS疾病不斷進(jìn)展，擁有長期風(fēng)險(xiǎn)，

不僅局限于罪犯血管，還涉及其他冠狀動(dòng)脈急性冠脈事件不僅局限于罪犯病變，還涉及多個(gè)易于破裂的病變BartnikM,etal.DiabetesVascDisRes2005;2:144-54.79%存在多個(gè)破裂斑塊71%位于除罪犯血管外的冠狀動(dòng)脈ACS疾病擁有長期風(fēng)險(xiǎn)，1年死亡率達(dá)15%FoxKA,etal.NatClinPractCardiovascMed.2008;5:580–589.GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14個(gè)國家113家醫(yī)院，共入選46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST壓低，44%無ST變化163656769611613615617676543210ST壓低ST抬高無ST變化1年總死亡率≈15%ACS后16-186天累積死亡率(%)ACS疾病擁有長期風(fēng)險(xiǎn)，

PCI術(shù)后3年內(nèi)，主要心血管不良事件復(fù)發(fā)率達(dá)20.4%PROSPECT研究是一項(xiàng)前瞻性分析ACS冠狀動(dòng)脈粥樣硬化自然進(jìn)程的研究，納入697例成功行PCI的ACS患者25201510500123時(shí)間(年）主要心血管不良事件復(fù)發(fā)率(%)20.4%StoneGW,etal.NEnglJMed2011;364(3):226-235.*主要心血管不良事件包括心源性死亡、心臟驟停、心肌梗死或因不穩(wěn)定或惡化型心絞痛再住院ACS疾病擁有長期風(fēng)險(xiǎn)，

5年累積死亡率高達(dá)20%每5個(gè)ACS患者中，就有1人死亡數(shù)據(jù)來源于GRACE研究，于1999年4月啟動(dòng)，共納入ACS患者102341例FoxKA,etal.EuropeanHeartJournal2010;31:2755–2764.三種ADPP2Y12受體抑制劑的比較氯吡格雷：前體藥物，代謝激活過程復(fù)雜P-糖蛋白(ABCB1基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉(zhuǎn)換肝臟

細(xì)胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代謝產(chǎn)物生成的變異性遺傳多態(tài)性，以及藥物相互作用廣泛的藥效反應(yīng)，無反應(yīng)較差的臨床結(jié)果?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林KauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.氯吡格雷：血小板抑制作用中等、起效緩慢ALBION研究：103名NSTE-ACS患者，隨機(jī)接受氯吡格雷300,600或900mg治療，比較最大血小板抑制率和起效時(shí)間2465432150403020100*****?900mgLD600mgLD300mgLD血小板聚集抑制率(%,20umol/LADP)時(shí)間(h)MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.抗血小板藥物需起效快速、強(qiáng)效以減少短期和長期風(fēng)險(xiǎn)?600mgvs.300mg：P<0.05*900mgvs.300mg：P<0.05CYP2C19基因多態(tài)性

決定氯吡格雷的臨床療效10.50.20.12510INTERMOUNTSINCLEAR-PLATELETSISARRECLOSEFASR-MIAFIJITRITON-TIMI38EXCELSIORCLARITY-TIMI281.2903.9491.2302.3200.7905.3801.5281.6311.5560.9661.1120.8931.1200.5892.3211.0660.5180.6141.72314.0221.6954.8081.05912.4732.1915.1383.943HR下限上限HR&95%CI非攜帶者HR攜帶1或2個(gè)功能減弱的等位基因者HR總體HR1.5795%CI1.13-2.16P=0.006心血管死亡、心梗或缺血性卒中抗血小板藥物人群反應(yīng)需一致、個(gè)體差異要小MegaJ,etal.JAMA2010;304:1821-1830.CYP2C19*2功能缺失等位基因

在中國人群中約30%RosemaryJ,etal.CurrClinPharmacol.2007Jan;2(1):93-109.氯吡格雷存在多種藥物相互作用A:避免；P：警告；C：同時(shí)服用藥物相互作用文獻(xiàn)截止到2013年3月普拉格雷未能很好地平衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357(20):2001-15.BhattDL.NEnglJMed2007;357:2078-81.抗血小板治療需要平衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)非CABG相關(guān)TIMI主要出血危及生命出血非致命性危及生命出血致命性出血顱內(nèi)出血P=0.74P=0.002P=0.23P=0.01P=0.03替格瑞洛具獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP是ADP誘導(dǎo)聚集的競爭性拮抗劑ATP—不穩(wěn)定，效力低尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物取代第2位上的腺嘌呤增加親和力取代三磷酸根上,位上的甲基增加穩(wěn)定性半衰期短CPTPVanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195–204.ATP:三磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶替格瑞洛雙重作用機(jī)制：

抑制P2Y12受體和腺苷攝取ENT：平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.√抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12受體1,2加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可導(dǎo)致：√額外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保護(hù)6√血管舒張5,7,8√一過性呼吸困難7抑制ENT-1對(duì)腺苷再攝取3,4,6紅細(xì)胞倍林達(dá)?ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制替格瑞洛增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流速度02040608010012014030405060708090腺苷劑量(μg/kg/min)倍林達(dá)?后倍林達(dá)?前安慰劑后

安慰劑前冠脈血流速度(cm/s)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究，40名男性志愿者隨機(jī)接受單劑量替格瑞洛(180mg)或安慰劑。在給予研究藥物前后多次逐步腺苷輸注后,觀察是否替格瑞洛增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流和受試者呼吸困難感覺。WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：替格瑞洛減少心梗面積危險(xiǎn)中面積(cm2)梗死面積(cm2)梗死面積/危險(xiǎn)中面積(%)基線tPA輸注結(jié)束時(shí)tPA20分鐘研究結(jié)束**??????替格瑞洛縮小梗死面積約50%，而氯吡格雷組沒有縮小在兩個(gè)治療組血小板聚集類似(約100%P2Y12抑制)研究表明替格瑞洛能夠通過非P2Y12機(jī)制介導(dǎo)心臟保護(hù)作用tPA,組織纖溶酶原激活物，阿替普酶

*與生理鹽水和氯吡格雷組相比，P<0.05?與生理鹽水組相比，P<0.001WangKetal.ThrombHaemost2010;104:609–617.替格瑞洛與P2Y12受體可逆結(jié)合HustedS,etal.CardiovascTher2009;27:259-274.ADP與受體結(jié)合并激活受體氯吡格雷與P2Y12受體共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，并使受體永久失活。血小板功能的恢復(fù)依賴于新生的血小板替格瑞洛可逆的與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變和信號(hào)傳遞，解離后留下完整受體構(gòu)象變化，信號(hào)傳導(dǎo)替格瑞洛的可逆結(jié)合可能加寬了治療窗增加出血時(shí)間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量>5.2增加出血時(shí)間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量2.3來自狗模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(對(duì)照組%)出血時(shí)間(增加倍數(shù))出血時(shí)間(增加倍數(shù))血流(對(duì)照組%)倍林達(dá)?(μg/kg/min)氯吡格雷(mg/kgIV)血流(對(duì)照組%)出血時(shí)間(增加倍數(shù))出血時(shí)間(增加倍數(shù))血流(對(duì)照組%)1來自狗模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)HustedS,etal.CardiovascTher2009;27:259–274.抗血小板治療的最佳目標(biāo)是將患者治療

控制在治療窗范圍內(nèi)治療窗的意義在于有效減少缺血事件的同時(shí)，避免因過度抑制血小板而產(chǎn)生的出血風(fēng)險(xiǎn)1008060402000100事件累積發(fā)生率(%)20μMADP誘導(dǎo)血小板聚集率出血事件缺血事件可逆和不可逆性抑制劑可逆性抑制劑不可逆性抑制劑可逆性抑制劑治療窗不可逆性抑制劑治療窗CannonCP,etal.JAmCollCardiol2007;50(19):1844-1851.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544.替格瑞洛降低心血管事件的同時(shí)

沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)NSNS0累積發(fā)生率(%,每年)(K-M評(píng)估)PLATO主要出血123456789101211致死性出血替格瑞(n=9,235)氯吡格(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血NS7.97.7NS紅細(xì)胞輸注8.98.9NSPLATO危及生命/

致死性出血5.85.80.30.3WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057.兩組均包含阿司匹林PLATO研究：與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低主要療效終點(diǎn)達(dá)16%WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057.1.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=5411.7%9.8%倍林達(dá)?組(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林HR95%CI0.840.77-0.92024681012024681012