2018-7-1孟德爾隨機化小總結

一、孟德爾隨機化（MR）研究設計的原理1.MR的遺傳思想：由于配子形成時遵循“親代等位基因隨機分配給子代”的孟德爾遺傳規(guī)律，如果基因型決定表型，基因型通過表型而與疾病發(fā)生關聯(lián)，因此可以使用基因型作為工具變量來推斷表型與疾病之間的關聯(lián)?；蛐捅硇图膊Q定相關推斷因果關聯(lián)基因型AA,Aa,aaSNPsDNAcopy實驗室檢測指標人體測量指標疾病基因表達水平表觀遺傳，如DNA甲基化社會行為形狀（如幸福感）潛在混雜因素，反向因果關聯(lián)微效暴露因素，多重檢驗一、孟德爾隨機化（MR）研究設計的原理2.工具變量：某一個變量與模型中隨機解釋變量高度相關，但卻不與隨機誤差項相關，那么就可以用此變量與模型中相應回歸系數(shù)得到一個一致估計量，這個變量就稱為工具變量，這種估計方法就叫工具變量法。（在模型估計過程中被作為工具使用，以替代模型中與誤差項相關的隨機解釋變量的變量，稱為工具變量。）工具變量需要滿足的條件：(1)與所替的隨機解釋變量高度相關;(2)與隨機誤差項不相關;(3)與模型中其他解釋變量不相關;(4)同一模型中需要引入多個工具變量時，這些工具變量之間不相關。一、孟德爾隨機化（MR）研究設計的原理3.工具變量在流行病學混雜因素控制方面的應用：

（1）工具變量Z與混雜因素U無關聯(lián)

（2）工具變量Z與暴露因素X有關聯(lián)

（3）工具變量Z與結局變量Y無關聯(lián)，Z只能通過變量X與Y發(fā)生關聯(lián)。

則

關聯(lián)ZY=關聯(lián)ZX×關聯(lián)XY上述方程的使用必須滿足條件：①變量X與Y之間的關聯(lián)一定會受到潛在混雜因素U的影響，但是工具變量Z和變量X，以及Z和Y之間無潛在混雜因素影響；②變量X與Y之間的關聯(lián)無法直接測量。工具變量Z混雜因素U結局變量Y暴露因素X一、孟德爾隨機化（MR）研究設計的原理

4.遺傳工具變量的選擇：MR設計最關鍵的步驟。

建立遺傳工具變量的方法

選擇與目標暴露因素有直接強關聯(lián)的遺傳變異

從GWASCatalog獲得遺傳工具

根據(jù)自己的人群樣本做GWAS，篩選遺傳工具變量??????與血清CRP水平直接相關的CRP基因變異與IL6R受體水平直接相關的IL6R基因變異等GWASCatalog顯示目前有＞1萬個有潛在功能學意義的SNPs，其中4000個以上與相應表型有唯一關聯(lián)，可以從中篩選工具變量，也可通過多個GWAS研究的Meta分析獲得多個基因位點作為工具變量。GWAS分析之后，從中篩選與目標暴露因素相關的遺傳變異作為工具變量。成本高，數(shù)據(jù)處理復雜。二、MR設計的策略MR的設計方法隨著統(tǒng)計學方法的深入不斷更新一階段MR單一樣本MR遺傳變量G混雜因素U結局變量Y暴露因素X遺傳變量G混雜因素U結局變量Y暴露因素X混雜因素C二、MR設計的策略兩樣本MR（多基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，GWAS合作組的公共數(shù)據(jù)，把握度大）兩樣本MR的設計策略建立在G-X和G-Y的關聯(lián)研究分別來自相同人群的兩個獨立樣本（如GWAS與暴露，GWAS與結局的關聯(lián)數(shù)據(jù)），要求兩樣本具有相似的年齡、性別和種族分布特征，需要的樣本量大，得到的把握度高。全球范圍內的GWAS合作組：國際血壓研究合作組；冠心病全基因組重復驗證和Meta分析合作組；全球血脂遺傳合作組；全球吸煙與遺傳合作組等。雙向MR（需要使用遺傳工具變量來評價因果關聯(lián)的可能中間變量）混雜因素C研究因素X2研究因素X1遺傳變異G1遺傳變異G2二、MR設計的策略兩階段MR基因-環(huán)境交互作用MR網絡MR暴露因素E混雜因素C結局變量O中間變量M遺傳變異G1暴露因素E混雜因素C結局變量O中間變量M遺傳變異G2三、MR在的應用范圍和研究步驟應用范圍：觀察性研究：橫斷面研究居多，尤其是病例-對照研究；隨訪數(shù)據(jù)占少數(shù)。干預性研究

：多數(shù)為藥物干預研究，尤其是與血脂代謝相關的干預研究。MR的研究步驟：1.建立符合要求的遺傳工具變量（GWAS，meta分析，通過已發(fā)表研究確定等）。2.確定合適的MR設計策略（一階段、單一樣本、雙向、基因-環(huán)境交互MR等）3.確定遺傳工具變量和目標結局之間的關聯(lián)（根據(jù)具體情況采用不同的相關、回歸或者其他合適的統(tǒng)計方法）。4.比較差異，作出推斷。四、MR在心血管領域的傳統(tǒng)應用（文獻舉例）文獻名稱實驗對象和方法結果AssociationofGeneticVariantsRelatedtoCETPInhibitorsandStatinsWithLipoproteinLevelsand

Cardiovascular

Risk.JAMA2017IF47.661孟德爾隨機化設計，分析了14個隊列或病例-對照設計共102?837參與者CETP

基因（多基因評分）、

HMGCR基因評分、LDL-C水平和心血管事件風險之間的因果關系，隨后用另外48個研究的189?539人做外部驗證。CETPscore→LDL-C→CVDEvents臨床上某些CEPT抑制劑降低了患者LDL-C的水平，但是沒有降低心血管事件風險，這個研究提示，降低LDL-C水平的臨床效益與LDL-C降低的具體途徑有關，取決于降低含apoB的脂蛋白顆粒的數(shù)量。GeneticAssociationofWaist-to-HipRatioWithCardiometabolicTraits,Type2Diabetes,andCoronaryHeart

Disease.JAMA2017IF47.661數(shù)據(jù)來源于已有的4個GWAS，包含322154參與者，以及來源于UKBiobank

的111986名對象。建立WHR的遺傳工具變量，推斷腰圍與糖尿病、冠心病的因果關系。校正BMI的影響后，腰臀比（WHR）和糖尿病、冠心病存在因果關聯(lián)。VariationinPCSK9andHMGCRandRiskof

CardiovascularDisease

andDiabetes.NEJM2016IF79.258用PCSK9

基因變異和HMGCR基因變異的、評分作為遺傳工具變量，研究對象為來自14個研究的112

772名參與者，目的為確定PCSK9抑制劑降低LDL-C與心血管風險的關系。研究發(fā)現(xiàn)PCSK9和HMGCR在降低HDL-C和心血管事件風險以及糖尿病風險具有同等的效應，這些變量的影響時獨立的，可以累加的。四、MR在心血管領域的傳統(tǒng)應用（整體總結）可以查到的文章數(shù)量很多，影響因子偏高，樣本量超大。應用范圍：觀察性研究居多，少部分為藥物干預研究。高分文章多集中在：樣本量范圍：＞1萬，分數(shù)高的多在10萬樣本量以上。數(shù)據(jù)來源情況：多來源于多個大型隊列數(shù)據(jù)匯總以及全球GWAS研究合作組。①脂代謝常見指標：LDL-C，TG，Apolipoprotein等②人體測量指標：BMI，腰臀比等③炎癥反應因子：CRP，IL-6等五、MR和組學的結合應用（文獻舉例）文獻名稱實驗對象和方法結果Genome-widestudyforcirculatingmetabolitesidentifies62lociandrevealsnovelsystemiceffectsofLPA.NATURECOMMUNICATIONS2016樣本量：24925NMR做代謝組分析；GWAS確定123個對檢測到的代謝物有影響的基因位點，最后確認了8個新的對氨基酸、丙酮酸酯和脂肪酸有關聯(lián)的基因位點；孟德爾隨機化用于確定脂蛋白與疾病之間的因果關聯(lián)。確定了8個新的與氨基酸、丙酮酸酯和脂肪酸有關聯(lián)的基因位點；LPA位點與心血管風險聯(lián)系在一起，說明了詳細的代謝譜可以通過與極低密度脂蛋白和甘油三酯代謝的廣泛關聯(lián)來告知潛在病因；遺傳精細定位和孟德爾隨機化揭示了脂蛋白A對整體脂蛋白代謝的廣泛的因果效應。MetabolomicProfilingofStatinUseandGeneticInhibitionofHMG-CoAReductase.JACCNMR分析716名使用他汀類藥物患者和4874不使用他汀的患者，比較了隨訪期間80種脂質和代謝產物的濃度變化；隨后為了進一步了解他汀類藥物的藥理作用，使用孟德爾隨機化來評估已知的遺傳變異的關聯(lián)，孟德爾隨機化樣本量為27914。他汀類藥物治療與許多脂蛋白和脂肪酸的變化有關，包括膽固醇的大量降低，但僅適度降低甘油三酯，在脂肪酸中，ω-6水平下降最多，其他脂肪酸僅受到輕微影響。他汀類藥物相關的復雜代謝變化與HMGCR基因中的RS12916密切相關。五、MR和組學