臨床遺傳學(xué) 第三講單基因遺傳病

單基因遺傳病Singlegenedisorders

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室第三講1遺傳病遺傳病分類單基因遺傳病復(fù)雜性狀疾病染色體病線粒體遺傳病體細(xì)胞遺傳?。[瘤）234疾病的認(rèn)識(shí)5疾病的學(xué)習(xí)

臨床表現(xiàn)（癥狀，體征）實(shí)驗(yàn)室檢查（生化檢查，儀器檢查）治療（內(nèi)科治療，外科治療）6遺傳病的學(xué)習(xí)

臨床表現(xiàn)（癥狀，病史，體征）實(shí)驗(yàn)室檢查（生化檢查，染色體、基因檢查，儀器檢查）治療（內(nèi)科治療，外科治療，基因治療）7第三講單基因遺傳病基本概念常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X連鎖顯性遺傳病X連鎖隱性遺傳病呈現(xiàn)多種遺傳方式的單基因病8

單基因遺傳病簡(jiǎn)稱單基因病(monogenicdisease,singlegenedisorder)是指一對(duì)主基因突變而引起的疾病，它的遺傳符合孟德爾定律，也稱孟德爾式遺傳的疾病。一、基本概念9基本概念等位基因位于一對(duì)同源染色體的相同位置上控制某一性狀的基因。

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一個(gè)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成稱為基因型(genotype)，也可指一個(gè)特定的遺傳基因座上的等位基因。（AA,Aa,aa)

基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果稱為表型(phenotype)。（身高）

基本概念11基因型表型主基因Bb12基因型表型13

人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)(MendelianInheritanceinMan,MIM)將目前所知的遺傳病分類，并且連接相關(guān)的人類基因組中的基因。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)亦有網(wǎng)上版本，稱為在線人類孟德爾遺傳(OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM)。孟德爾遺傳定律《人類孟德爾遺傳，MIM》1998,12版人類單基因遺傳性狀11882種疾病基因座8565個(gè)14151617

先證者(proband)是在某個(gè)遺傳病家系中第一個(gè)被醫(yī)師或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的患該遺傳病的患者。單基因病關(guān)鍵術(shù)語18

家系圖譜(genealogy)是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家庭成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。研究人類遺傳的特殊方法----系譜分析法19系譜中常用的符號(hào)20家系圖譜遺傳方式21單基因遺傳病的主要遺傳方式常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance,AD)常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)X-連鎖顯性遺傳(X-linkeddominantinheritance,XD)X-連鎖隱性遺傳(X-linkedrecessiveinheritance,XR)Y-連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)

22等位基因基因型（genotype)表型(phenotype)主基因單基因遺傳病孟德爾遺傳病先證者(proband)家系圖譜(genealogy)遺傳方式小結(jié)23二、常染色體顯性遺傳病AD顯性突變顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病24顯性性狀的基因（D）隱性性狀的基因（d）1常染色體顯性遺傳病的基因型與疾病表型25DDDddd基因型26DDDddd基因型表型DDd掌握：基因型與表型的關(guān)系，顯性與隱性的關(guān)系。27Dd短指（趾）癥28父母的基因型決定了子女的患病風(fēng)險(xiǎn)。29雙親之一為常染色體顯性突變的患者

30雙親均為同一顯性異?；蛲蛔兊幕颊?/p>

312常染色體顯性遺傳病的系譜特征32

常染色體顯性遺傳病

系譜特征：患者的雙親中往往有一個(gè)是患者，且大多為雜合體；患者的同胞中約有1/2的個(gè)體患病，且男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等；患者的每個(gè)子女都有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，故系譜中可看到本病的連續(xù)遺傳現(xiàn)象；雙親無病時(shí)，子女一般不患病。333常見的常染色體顯性遺傳病

短指（趾）癥家族性高膽固醇血癥

Marfan綜合征（馬凡氏綜合征）

亨廷頓舞蹈病遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥34在南北戰(zhàn)爭(zhēng)期間，有一位戰(zhàn)地記者曾這樣描述過林肯：他身材修長(zhǎng)、瘦削，高度超過6英尺，稍有駝背，長(zhǎng)長(zhǎng)的胳膊上長(zhǎng)著一雙不成比例的大手。

35馬強(qiáng)菲爾普斯海曼36馬凡綜合征(Marfansyndrome，MFS)Marfan(1896)firstdescribedtheskeletalfeaturesofthisdisorderina5.5-year-oldgirl.LocationPhenotypePhenotype

MIMnumberGene/LocusGene/Locus

MIMnumber15q21.1Marfansyndrome,MFS154700FBN1(fibrillin-1)

13479737先天性遺傳性結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳。FBN1基因微纖維蛋白1。1/10000

38主要癥狀和體征39病變累及中胚葉的骨骼、心臟、肌肉和韌帶等結(jié)締組織。骨骼畸形最常見，全身管狀骨細(xì)長(zhǎng)、手指和腳趾細(xì)長(zhǎng)呈蜘蛛腳樣。40心臟可有二尖瓣關(guān)閉不全或脫垂、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。眼可有晶體半脫位、視網(wǎng)膜剝離等。

41臨床診斷骨骼系統(tǒng)：高身材，四肢細(xì)長(zhǎng)，有蜘蛛指（趾）。由于各部縱向生長(zhǎng)過度可導(dǎo)致長(zhǎng)頭、窄面、高腭、雞胸、扁平足、皮下脂肪少、關(guān)節(jié)過度伸展。心血管：可有胸悶、心悸、氣促等心功能不全的表現(xiàn)。二尖瓣脫垂、升主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈瘤常見，主動(dòng)脈瘤破裂是患者猝死的主要原因。眼部病變：懸韌帶松弛導(dǎo)致晶狀體移位，部分患者可見近視，角膜增大等。有陽性家族史（指一級(jí)親屬）。符合這四項(xiàng)中任何兩項(xiàng)，便可初步診斷為馬凡氏綜合征。

42FBN1基因(15q21.1)較大，全長(zhǎng)235kb，由65個(gè)外顯子組成，編碼的微纖維素蛋白分子量約350kD。在MFS患者中，已發(fā)現(xiàn)700多種突變，廣泛分布于FBN1基因的整個(gè)區(qū)域。錯(cuò)義突變占2/3。因此，目前對(duì)MFS而言，疾病的診斷還主要靠臨癥診斷，F(xiàn)BN1基因突變分析相對(duì)費(fèi)時(shí)、價(jià)高且操作復(fù)雜?；蛟\斷43

對(duì)于生長(zhǎng)過快或有脊柱側(cè)凸并發(fā)疼痛的青春期前患者可使用激素治療使之提前進(jìn)入青春期，阻止骨骼過度生長(zhǎng)造成的嚴(yán)重并發(fā)癥。有主動(dòng)脈擴(kuò)張的患者應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，β-阻滯劑，例如普萘洛爾，可減少心輸出量，常規(guī)用于開始有主動(dòng)脈根部擴(kuò)張的患者?；颊邏勖c病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，嚴(yán)重者常在青壯年死亡，死因常為充血性心力衰竭或動(dòng)脈瘤破裂。目前臨床上升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣聯(lián)合移植已有很高的成功率，對(duì)于主動(dòng)脈直徑超過6mm的MFS患者，不管有無主動(dòng)脈反流，都應(yīng)給予預(yù)防性置換術(shù)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理升主動(dòng)脈擴(kuò)張是降低死亡率的重要措施。治療44

亨廷頓舞蹈病(Huntington’sdisease,HD)Huntington舞蹈病(MIM#143100)又稱遺傳性舞蹈病(hereditarychorea)，是一種以影響運(yùn)動(dòng)功能為主的神經(jīng)退行性疾病。45

亨廷頓舞蹈病(Huntington’sdisease,HD)46

亨廷頓舞蹈病系譜圖47該病發(fā)病率在北美和歐洲約為5/105。它是一種致死性的神經(jīng)退行性疾病，病程一般在15年左右。主要病癥是不受控制的大肢體運(yùn)動(dòng)，伴有認(rèn)知障礙和精神異常。當(dāng)父親為患者時(shí)，其所生子女的發(fā)病年齡提前，臨床癥狀加重，即出現(xiàn)遺傳早現(xiàn)(anticipation)現(xiàn)象。48該病的病變是紋狀體投射性GABA神經(jīng)元和大腦運(yùn)動(dòng)皮層錐體細(xì)胞過早死亡。49其編碼區(qū)5’端(CAG)n的動(dòng)態(tài)突變可導(dǎo)致該病的發(fā)生，且(CAG)n重復(fù)的多少與疾病的早晚、嚴(yán)重程度呈正比。正常9-35次患者37-86次導(dǎo)致該病的突變基因位于4p16.3位點(diǎn)，編碼亨廷頓蛋白(Huntington,Htt)。50Likeotherchronicdiseases,managingpatientswithHuntington’sdiseaserequiresaproperappreciationofthelimitationsofmedicalmanagement.Despiteresearchadvancesinthepast20years,medicaltreatmenthasmadelittleprogress.51三、常染色體隱性遺傳病AR

對(duì)于常染色體上的等位基因來說，若某個(gè)基因的一個(gè)拷貝正常而另一拷貝缺陷但不影響人體的正常機(jī)能。此時(shí)，突變引起的缺陷基因?qū)τ谡_拷貝的基因是隱藏的或是“隱性”。52基因中的隱性突變由于某些原因會(huì)在精子、卵子或受精卵開始分裂時(shí)產(chǎn)生，稱為新發(fā)或自發(fā)隱性突變。雜合子表型與正常人相同，但是卻可將致病基因遺傳給后代，稱為攜帶者(carrier)?？刂埔环N遺傳性狀的隱性基因位于常染色體上，其遺傳方式稱為常染色體隱性遺傳(AR)。由這種致病基因引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。531婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(一）DdDominantRrRecessive雙親皆為同一隱性異?；虻臄y帶者

54DdDominantRrRecessive55婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（二）雙親之一為常染色體隱性突變基因的攜帶者

562常染色體隱性遺傳病(AR)典型系譜特點(diǎn)57582常染色體隱性遺傳病典型系譜特點(diǎn)患者的雙親往往表型正常，但他們都是致病基因的攜帶者;患者的同胞中約有1/4的個(gè)體患病，且男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等；患者的子女中一般無患兒，所以系譜中往往看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象；近親婚配比非近親婚配后代的發(fā)病率高。593近親婚配的危害將3-4代內(nèi)有共同祖先的一些個(gè)體稱為近親。父母和子女以及同胞，稱為一級(jí)親屬；一個(gè)人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母，稱為二級(jí)親屬；表兄妹或堂兄妹，稱為三級(jí)親屬；近親婚配會(huì)增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率。604常見的常染色體隱性遺傳病白化病先天性聾啞高度近視苯丙酮尿癥肝豆?fàn)詈俗冃阅蚝谒崮虬Y鐮形細(xì)胞貧血病Tay-Sachs病囊性纖維化61白化病

albinism臨床表現(xiàn)致病基因致病機(jī)制診斷和治療626364遺傳特點(diǎn)患病率因不同群體而異，具有廣泛異質(zhì)性：

英1/2000，美黑1/1400，美白1/400，中1/2000065遺傳特點(diǎn)眼皮膚白化病I型OCA1酪氨酸酶(TYR)11q14-q21AR眼皮膚白化病II型OCA2P蛋白（P）

15q11.2-q12AR眼皮膚白化病III型OCA3酪氨酸酶相關(guān)蛋白（TRP1）

9p23AR眼白化病OAX連鎖遺傳66鐮狀細(xì)胞貧血癥（sicklecellanemia，AR）

6768β珠蛋白基因簇

(β-globinclusteronchromosome)

總長(zhǎng)度為60kb。每條11號(hào)染色體只有1個(gè)β基因，正常的二倍體細(xì)胞有2個(gè)β基因。11p15.5

εG

Aψ1δβ5’

3’69MechanismoftheDisorder患者血紅蛋白基因第6位密碼子由正常的GAG變成了GTG（A→T），使其編碼的珠蛋白N端第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸取代，成為HbS。11p15.5

εG

Aψ1δβ5’

3’70病理生學(xué)：

HBS分子表面電荷改變，出現(xiàn)疏水區(qū)域→溶解度下降→氧分壓低時(shí)，HbS聚合形成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)→紅細(xì)胞變成鐮刀狀→血粘性增加→微細(xì)血管栓塞→痛性危象。同時(shí)，變形能力降低→擠壓時(shí)易破裂→溶血。O2HbAHbS71721、溶血性貧血2、肝脾腫大3、血管阻塞引起腦血栓、

腹痛等Clinicalfeatures:鐮狀細(xì)胞貧血癥（sicklecellanemia，AR）

73雜合子(HbA/HbS)

不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低時(shí)可引起部分細(xì)胞鐮變，稱為鐮形細(xì)胞性狀

(sicklecelltrait)。純合子患者(HbS/HbS)

癥狀嚴(yán)重，由于鐮變引起血粘度增高，可產(chǎn)生血管阻塞危象，如腹部疼痛、腦血栓等，另有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等癥狀。遺傳學(xué)分型7475四X連鎖顯性遺傳病

控制一種性狀或遺傳病的基因位于性染色體上，那么這些基因?qū)㈦S著性染色體而傳遞，這種遺傳方式為性連鎖遺傳。76如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來說是顯性的，這種遺傳病的遺傳方式稱之為X連鎖顯性遺傳。X連鎖顯性遺傳病的發(fā)病率女性要比男性約高1倍，但病情男重于女。77男性只有一條X染色體，其X染色體上的基因在Y染色體上缺少與之對(duì)應(yīng)的等位基因，因此男性只有成對(duì)基因中的一個(gè)成員，故稱半合子(hemizygote)，其X染色體上有基因，表現(xiàn)出相應(yīng)性狀或疾病。781婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)母親的一條X染色體上的基因拷貝為顯性突變

79父親為X連鎖顯性基因突變受累者

802X連鎖顯性遺傳病的典型系譜特點(diǎn)81人群中女性患者比男性患者約多1倍，前者輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部為患者，兒子全部正常；女性患者(雜合體)的兒子、女兒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)各為1/2。系譜中?？梢姷竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這與常染色體顯性遺傳一致。X連鎖顯性遺傳病的典型系譜特點(diǎn)823常見的X連鎖顯性遺傳病抗維生素D佝僂病(vitaminD-resistantriches)脆性X綜合征（FragileXsyndrome)雷特綜合征(Rettsyndrome,RS)83

男性嚴(yán)重，下肢出現(xiàn)畸形，女性骨骼畸形多不嚴(yán)重；一周歲發(fā)病，開始為Ｏ型腿表現(xiàn)。致病基因PHEX(磷酸調(diào)節(jié)肽鏈內(nèi)切酶）位于Xp22。

腎小管對(duì)磷的重吸收降低，尿磷增多。低磷酸鹽血癥，血清磷下降50%，常規(guī)劑量VitD

不能糾正發(fā)育異常?？咕S生素D佝僂病(vitaminD-resistantriches)84五X連鎖隱性遺傳病

決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基因，這種基因的遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳，以此方式遺傳的疾病稱為X連鎖隱性遺傳病。851婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)母親為X連鎖隱性突變基因的攜帶者

86父親為X連鎖隱性異?；蚧颊?/p>

872X連鎖隱性遺傳病系譜特征88X連鎖隱性遺傳的系譜特征：人群中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，系譜中往往只有男性患者；雙親無病時(shí)，女兒不會(huì)發(fā)病，兒子可能發(fā)病，其致病基因來自攜帶者母親；患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫