原發(fā)性肝癌立體定向放射治療

原發(fā)性肝癌立體定向放射治療原發(fā)性肝癌立體定向放療立體定向放療的基本概念立體定向放療的臨床效果正常組織耐受劑量和毒性立體定向放射生物學(xué)效應(yīng)一、立體定向放療的基本概念定義物理特性和設(shè)備立體定向放療肝癌的有點體部立體定向放療(StereotacticBodyRadiotherapy,SBRT)：采用單次或分次的方式，大劑量，短療程精確治療體部(小)靶區(qū)的技術(shù)SBRTinvolvesthedeliveryofasmallnumberofultra-highdosesofradiationtoatargetvolumeusingveryadvancedtechnologyandhasemergedasanoveltreatmentmodalityforcancer

現(xiàn)代的定義：非常精確的患者體位固定4-DCT引導(dǎo)個體化圖象1.1SBRT傳統(tǒng)定義？1.2SBRT的物理特性和設(shè)備射線聚焦到腫瘤，腫瘤之外的射線梯度快速下降簡單到復(fù)雜：X刀、γ刀，RapidArc，MVAT，射波刀、TOMO刀盡量減少互相運動導(dǎo)致的影響：需要固定體架4DCT結(jié)合腹部加壓固定，減少肝腫瘤的呼吸運動造成的影響2011年CSCO年會廈門IGRTDeviceTomoAdaptivePlanningPatientcourtesyofSt.AgnesCancerCenterBaltimore,MDRe-calculatedplanwithshiftedtarget1.3SBRT放療肝癌的優(yōu)點

肝臟

:并聯(lián)器官

≥超大劑量

周圍沒有重要的危及器官

(如胃腸道)可以呼吸運動追蹤，或腹部加壓減少動度

可以大劑量低分割放療,縮短療程

(3~4天)原發(fā)性肝癌立體定向放療立體定向放療的基本概念立體定向放療的臨床效果正常組織耐受劑量和毒性立體定向放射生物學(xué)效應(yīng)二、肝癌立體定向放療的臨床效果肝細胞肝癌肝內(nèi)膽管細胞癌轉(zhuǎn)移性肝癌原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移SBRT的影像學(xué)隨訪變化小HCC接受SBRT典型病例匯報病例1：右葉小肝癌患者不愿手術(shù)病例2：八旬翁小肝癌難以承受手術(shù)病例3：右葉小肝癌肝功能為Child-PughC病例4：膈頂部靠近下腔靜脈手術(shù)殘存灶病例5：膈頂部心房入口小肝癌不宜手術(shù)或射頻消融病例6：下腔靜脈旁(肝門區(qū))小肝癌射頻消融殘存病例7：下腔靜脈旁（第八肝段）小肝癌術(shù)后切緣復(fù)發(fā)病例8：下腔靜脈旁（第八肝段）小肝癌只SBRT病例9：極早期肝癌的治療例1：右葉小肝癌，有家族史。不愿手術(shù)，要求立體定向放射治療ABCD病例1：男性，62歲。隨訪發(fā)現(xiàn)右肝結(jié)節(jié)，MRI顯示：A-D分別為T1、T2加權(quán)、動脈相和靜脈相，右葉小肝癌約2厘米，黑色箭號所指，分別表現(xiàn)為低信號、高信號、動脈相增強、靜脈相低密度，是典型的肝細胞肝癌影像學(xué)表現(xiàn)?；颊呔芙^手術(shù)切除和射頻消融。于2012年8月接受立體定向放療。肝脊髓G左腎右腎PTV病例1：患者接受10Gy/次，共5次的立體定向放射治療。A.等劑量分布曲線；B.DVH圖，全肝平均劑量僅7Gy。ABBCDAE2月4月6月9月放療前病例1:放療前后隨訪MRI，右葉腫瘤約1.8cm，黑色箭號所指。A-E均為動脈相，分別為放療前，放療后2、4、6、9個月和2年，腫瘤隨時間延長逐漸縮小，到放療后9個月基本消失。2年例2：八旬翁，退休外科醫(yī)生。體檢發(fā)現(xiàn)小肝癌，不愿手術(shù)和射頻消融，要求立體定向放射治療例2：男性，82歲，體檢發(fā)現(xiàn)AFP710ug/L，磁共振發(fā)現(xiàn)右肝膈頂部2cm病灶。A-D分別為T1、T2加權(quán)，動脈相和靜脈相，腫瘤分別表現(xiàn)為低信號、高信號，動脈相增強、靜脈相低密度。臨床診斷為肝細胞肝癌。ABCC例2.2013年7月1日開始接受立體定向放射治療，給予10Gy/次，共5次，總劑量為50Gy/1周。放療中患者僅乏力。A.腫瘤的等劑量曲線；B.97％PTV接受≥50Gy，正常組織如肝、脊髓、心臟、食道和胃的受照射劑量在允許范圍內(nèi)。立體定向放療后AFP持續(xù)下降，2個月后保持在7ug/L至今例2.立體定向放療前（A、B)、放療后2個月（C、D）和1年（E、F）隨訪MRI，腫瘤消失，原腫瘤區(qū)域表現(xiàn)為放療后的變化。AFP降至正常水平?；颊咂?年各項指標(biāo)正常。ABCDEF病例3：酒精性肝硬化患者。腹?jié)q2月為主訴就診，檢查總膽紅素50.9umol/L，白蛋白29g/L，凝血酶原時間17“（延長4秒），腹水。肝功能分級為Child-PughC，未能手術(shù)和射頻消融。我科給予保肝治療1周，腹水減少后給予SBRT。病例3：肝功能為Child-PughC級，MRI動脈相顯示，A.放療前病灶2.3厘米，動脈血供豐富；B.放療10Gy/次×5次，1年后隨訪，腫瘤完全緩解，未見明顯肝功能損傷。C和D分別為腫瘤等劑量曲線和DVH圖。AB病例4：肝細胞癌術(shù)后7年，肝右葉膈頂靠近下腔靜脈新病灶約2.5cm。介入1次無碘油沉積、手術(shù)后殘留，轉(zhuǎn)我科放療。2011-4-12病例4.2011年4月隨訪發(fā)現(xiàn)新病灶，MRI顯像A-C.不同橫斷面動脈期，腫瘤增強明顯。D.靜脈期，造影劑退出，未見明顯病灶影。E.T2W1腫瘤表現(xiàn)為高信號。不宜射頻消融，接受介入治療。ABCDE病例4.介入治療后4周復(fù)查CT，腫瘤未見縮小，無碘油沉積。A-C為動脈相，可見腫瘤動脈血供豐富。D-F為靜脈相，腫瘤為等密度影。轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。ABC2011-5-19DEF2011-5-192011-6-222011-6-22病例4.手術(shù)治療后4周復(fù)查CT。A-C為動脈相，可見殘存腫瘤動脈血供豐富。D-F為靜脈相，腫瘤為等密度影。病例4.螺旋斷層放射治療的劑量-體積直方圖，顯示肝臟和脊髓放射劑量都在正常范圍內(nèi)。2011-4-122011-5-192011-9-52011-6-22病例4.治療過程中每個時段的影像檢查。A.介入前；B.介入后手術(shù)切除前；C.手術(shù)切除后，切緣殘存腫瘤，少許胸水為手術(shù)刺激所致；D.立體定向放射治療后3個月隨訪，殘存病灶消失；E.放療結(jié)束后9個月隨訪，腫瘤消失，手術(shù)疤痕吸收；F.放療后3年隨訪，放療高劑量區(qū)的原增強轉(zhuǎn)為低密度，腫瘤完全緩解。2012-3-5ABCDE2014-3-25F病例5：右葉腫瘤靠近膈頂部和腔靜脈心房入口處，不宜手術(shù)和射頻消融，從東方肝膽外科醫(yī)院轉(zhuǎn)我科放療DCBA病例5：患者男性，75歲。右側(cè)膈頂近腔靜脈病灶約2cm，磁共振普美顯增強造影，A-D分別為平掃、動脈相、靜脈相和延遲相，黑色箭號為腫瘤，分別為低信號，動脈相增強、靜脈相低密度、延長相更低密度，為典型的肝細胞肝癌表現(xiàn)。2013年4月接受立體定向放射治療。AB病例5：患者接受立體定向放射治療，10Gy/次，共放療5次。A.腫瘤的等劑量曲線分布圖；B.DVH圖顯示腫瘤接受50Gy的放療，而全肝、食道、心臟和脊髓受照射的劑量均在正常范圍內(nèi)。放療前（13-4-1）放療后3個月（13-7-8）放療后6個月（13-10-17）病例5：放療前后隨訪普美顯MRI，動脈相顯示放療后病灶完全緩解，AFP從860ug/L降至正常水平。例6.下腔靜脈旁HCC，射頻消融殘留男性，58歲。2012年右葉腫瘤切除2014年3月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，AFP升高，進行RFA2014年5月隨訪，病灶射頻后殘留，AFP仍高。即接受SBRT14-5-1914-12-1515-6-29張生德GTV

心臟肝食道胃脊髓例7.肝門區(qū)下腔靜脈旁小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，介入治療無效女性，51歲。體檢發(fā)現(xiàn)肝占位2014年7月2日，手術(shù)切除右肝第VII肝段臟面4cm腫瘤，病理HCC。2014年8月1日、10月22日和12月9日分別3次介入2014年10月即發(fā)現(xiàn)術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)，進行性增大2015年3月開始SBRT14-6-25手術(shù)前14-10-15術(shù)后4個月14-12-4手術(shù)后半年15-5-9放療后2個月15-7-15放療后4個月15-2-27放療前介入SBRT李芹GTV

肝脊髓胃腸病例8：下腔靜脈旁小肝癌患者男性,57歲,乙肝家族史,體檢發(fā)現(xiàn)AFP升高到39,影像檢查發(fā)現(xiàn)下腔靜脈右后側(cè)旁病灶約3cm。就診外科、射頻、介入、放療科。鄭XX肝8Gy×6Fx日期AFPSBRT放療前放療后1.5月放療后5月病例9：

極早期肝癌患者李XX,男性50歲，體檢發(fā)現(xiàn)AFP升高，磁共振發(fā)現(xiàn)右肝占位最大徑0.8

cm，外科醫(yī)生和射頻消融科醫(yī)生均不予治療，建議待腫瘤增大到2cm方考慮治療?；颊呓邮?次介入治療，無碘油沉積，AFP繼續(xù)上升，轉(zhuǎn)我院治療。2015-2-10MRIT1T2動脈相靜脈相l(xiāng)iverSCgastricRKidneyPTV2015-5-202015-7-202015-2-10AFP水平日期SBRT9例小肝癌SBRT小結(jié)病例1：右葉小肝癌患者不愿手術(shù)病例2：八旬翁小肝癌難以承受手術(shù)病例3：右葉小肝癌肝功能為Child-PughC病例4：膈頂部靠近下腔靜脈手術(shù)殘存灶病例5：膈頂部心房入口小肝癌不宜手術(shù)或射頻消融病例6：下腔靜脈旁(肝門區(qū))小肝癌射頻消融殘存病例7：下腔靜脈旁（第八肝段）小肝癌術(shù)后切緣復(fù)發(fā)病例8：下腔靜脈旁（第八肝段）小肝癌只SBRT病例9：極早期肝癌的治療小肝癌局部治療生存情況3年生存率5年生存率外科切除74－90％40－70％腹腔鏡切除70－93％50－71％射頻消融54－68％36－43％肝移植65－85％37－80％立體定向放療42-70％*－*SanukiN,etal.SBRTforsmallHCC:Aretrospectiveoutcomeanalysisin185patients.Acta

Oncol.2013Aug21.Ⅰ、Ⅱ期肝細胞癌立體定向放射治療只能是作為替代治療將來能否取代外科手術(shù)？SBRT小肝細胞癌的治療效果n1-年生存率3-年生存率初診初治18100%100%復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)SBRT29100%72.4%國際原子能機構(gòu)開展“不能手術(shù)切除HCC介入±SBRT隨機前瞻多中心臨床研究”2.1肝細胞癌的SBRT等待移植前的SBRT（類似例8）18例UCLA標(biāo)準的肝細胞癌50Gy/10次12例SBRT后中位等待6.3月接受肝移植無嚴重毒性肝癌類型例數(shù)放療劑量Gy病灶體積cm3局控率*復(fù)發(fā)率**1年2年肝細胞癌4245(27-45)/3次47.5(1.4-499)90.5%90.5%7.3%肝內(nèi)膽管細胞癌645(39-45)/3次261（8-371）100%100%33.3%轉(zhuǎn)移性肝癌7245(30-45)/3-4次25.6(0.2-245)73.3%67.4%25.4%*局控率：指受照射的腫瘤不再增長**復(fù)發(fā)率：放射野外的新病灶發(fā)生率，包括肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶2.2肝內(nèi)膽管細胞癌的立體定向放射治療各種肝癌立體定向放療相似分割劑量的局控率和復(fù)發(fā)率比較圖12011年7月15日MRI，見肝左右葉多發(fā)病灶及左上腹腔轉(zhuǎn)移。A：右葉近膈頂病灶，增強期病灶周邊環(huán)狀強化；B：左葉病灶；C：左上腹膜轉(zhuǎn)移灶；D：右后葉病灶。每幅上、中、下分別為動脈期、靜脈期和T2加權(quán)，腫瘤用箭號標(biāo)示。ABCD圖22012年6月5日CT和PET-CT融合。A：右葉膈頂部2.1mm×1.5mm復(fù)發(fā)灶，早期及延長未見明顯糖代謝增高，符合惡性腫瘤；B：左外葉3.7mm×3.5mm復(fù)發(fā)灶，內(nèi)腫瘤組織代謝活躍，SUV值9.2g/L；C：左上腹膜1.3mm×1.1mm轉(zhuǎn)移灶，糖代謝升高，SUV值2.6g/L，延遲2小時為3.6g/L；D：未見腫瘤高代謝灶。ABCD圖32012年8月22日MRI，與圖8-31-4（2011年7月15日MRI）比較，右葉靠近膈頂部（A)、左葉（B）、左前腹膜（C）病灶都有不同程度增大，右后葉病灶基本消失（D）。ABCD圖4螺旋斷層放療肝右葉靠近膈頂部、左葉、左側(cè)腹膜病灶；A：劑量分布曲線；B：DVH圖。PTV1-3食道心胃脊髓肝皮膚AB圖52012年11月20日MRI，螺旋斷層放療后2個月隨訪。肝右葉近膈頂（A）、肝左葉（B）、左前腹膜（C）病灶均稍縮小，血供明顯減少，肝右后葉新病灶（D）。ABCDABCD圖62013年3月5日MRI，螺旋斷層放療后6個月隨訪。肝右葉近膈頂（A）病灶縮小、肝左葉幾乎看不見（B）、左前腹膜葉基本看不見（C），肝右后葉新病灶（D）較4個月前MRI所見明顯增大。圖7第二次放療，針對右后也病灶，給以立體定向放療。A：靶區(qū)及劑量分布曲線；B：HDV圖。PTV肝胃脊髓圖8肝右后葉病灶SBRT治療后2個月隨訪MRI，與放療前比較，腫瘤影明顯模糊。A：T1加權(quán)，病灶呈低密度影，病灶周邊放射野內(nèi)正常肝組織稍低密度影；B：T2加權(quán)，腫瘤呈稍低密度影，腫瘤周圍正常肝組織和T1加權(quán)相對應(yīng)的部位呈稍高密度影；C：動脈相顯示腫瘤缺乏血供，顯影不清；D：靜脈相顯示腫瘤低密度影。ABCD2.3腸癌肝轉(zhuǎn)移的概況腸癌的綜合治療，OS提高，遠處轉(zhuǎn)移↑Oligo-metastases概念：局限于單一組織的轉(zhuǎn)移灶，數(shù)目少，可以按根治處理根治方法:手術(shù)、射頻、立體定向放療缺乏高級別EBM支持局部治療可以延長OS，亦無證據(jù)顯示何種治療手段優(yōu)劣腸癌肝轉(zhuǎn)移立體定向放療的生存情況作者n放療量2年局控率2年生存期VanderPool2037.5Gy/3Fx74%83%Hoyer4445Gy/3Fx79%Chang65≥42Gy/3Fx66%腸癌肝轉(zhuǎn)移立體定向放療的毒性作者年份nPTV劑量正常組織受輻射的劑量限制毒副作用VanderPoolAE20102012.5Gy×3次18例；15Gy×3次2例35%的正常肝或正常肝2000ml中的700ml＜15GyCTCAEV3評價標(biāo)準：肝≤2度損傷18例，3度損傷2例。3度乏力1例，肋骨骨折1例。HoyerM20066145Gy/3次肝：V10＜30%，全肝平均劑量14.4Gy。脊髓＜18Gy腎、腸、胃盡量小劑量，無量的描述WHO評價標(biāo)準肝衰（未能明確是否放射性肝炎）1例，結(jié)腸穿孔1例，十二指腸潰瘍1例，這3例都是腸道受量＞30Gy/3次。3度及以上的反應(yīng)有：惡心2例，腹瀉2例，疼痛11例，皮膚反應(yīng)3例。腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療小結(jié)無隨機的臨床資料支持各種局部治療對患者有益；無外科、RFA、SBRT的優(yōu)劣比較；外科治療的文章最多，病人數(shù)最多，臨床上處理手段應(yīng)該以外科切除為首選；SBRT作為新技術(shù)，特別是TOMO的出現(xiàn)，對多病灶優(yōu)勢顯著；作為不能接受外科手術(shù)切除患者的替代治療2.4原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移的SBRT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必須行區(qū)域性放療，對可見LNM可以局部加量肺轉(zhuǎn)移最常見，但往往是多發(fā)腎上腺轉(zhuǎn)移SBRT可行腦轉(zhuǎn)移灶必須作為急癥處理，SBRT最常用NiZhiQuan肝細胞癌肺轉(zhuǎn)移11-9-29例5：放射野外無可見病灶，肺孤立轉(zhuǎn)移灶SBRT11-8-1111-9-2311-12-6（放療后1.5月）12-3-1412-10-1515-6-29例3螺旋斷層放射治療的劑量-體積直方圖，顯示肺、食管和脊髓放射劑量都在正常范圍內(nèi)。PTV食道肺脊髓心AB例32011年8月18日（A）和2011年11月17日（B）隨訪CT見右上肺病灶較前稍有縮小（分別為1.8cm×1.5cm、1.8cm×1.2cm），評價為SD。例202012年3月1日。A：CT見右上肺病灶較前明顯縮小，局部斑片影；B：2012年7月5日，CT可見腫瘤已明顯吸收，右上肺局部片狀間質(zhì)性炎癥影；C：2013年1月9日，病灶完全緩解，肺部放射野纖維化，范圍約30Gy區(qū)域。ABC2012-3-12012-7-52013-1-9例21胸部CT隨訪。A：放療前，可見左肺散在4個轉(zhuǎn)移灶，箭號所示；B：放療后1.5月，可見左肺4個轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。2012-10-292013-1-15ABAB例21A：螺旋斷層放療4個病灶的劑量分布曲線；B：DVH圖。AB例2011年6月6日PET-CT顯示右肺上葉尖段轉(zhuǎn)移病灶，大小20.9×18.0mm，F(xiàn)DG代謝增高，SUV值最大1.68g/ml。A：縱隔窗；B肺窗。2013-4-32013-4-32013-4-32013-4-3Tomo放療的劑量分布PTV5750肺脊髓心臟食道縱隔4-36-36-146-277-67-198-89-20AFP873438549722832803380122.5SBRT的影像學(xué)隨訪變化腫瘤的縮小慢：6個月以上，但是腫瘤標(biāo)志物很快就下降到正常。放療后3、6、9、12個月，腫瘤壞死的比例分別為59％、69％、81％、92％。放射也內(nèi)肝組織，早期呈現(xiàn)低密度，慢性期（6個月以上）靜脈相高密度BCDAE2月4月6月9月放療前2年42例小肝細胞癌，中位最大徑2.1（1.0-3.8）cm，SBRT劑量35-40Gy/5Fx，3個月、6個月、12個月的CR率分別為24%、67%、71%，中位CR時間5.9個月。3例2年腫瘤仍有強化。2年局控率97%。AJRAmJRoentgenol.2013Dec;201(6):W812-20.圖12-1-4螺旋斷層放射治療的劑量-體積直方圖，顯示肝臟和脊髓放射劑量都在正常范圍內(nèi)。胃心脊髓肝PTV2011-5-192011-9-52012-3-5ABCD2012-7-112013-3-252011-6-22EF圖12-1-5治療過程中每個時段的影像檢查A：介入后手術(shù)切除前；B：手術(shù)切除后，切緣殘存腫瘤，少許胸水為手術(shù)刺激所致；C：立體定向放射治療后3個月隨訪，殘存病灶消失；D：放療結(jié)束后9個月隨訪，腫瘤消失，手術(shù)疤痕吸收，放射野為高密度；E：放療后1年，放射野仍為高密度；F：放療后2年，放射野高密度消失，為等密度。原發(fā)性肝癌立體定向放療立體定向放療的基本概念立體定向放療的臨床效果正常組織耐受劑量和毒性立體定向放射生物學(xué)效應(yīng)作者年份n靶區(qū)大小劑量（Gy）生存情況毒副作用中位1年2年3年AndolinoDL201160＜6cm14Gy×3次8Gy×5次44.476%67%-無＞Ⅲ級毒性IbarraRA201221135-334cm321-45Gy/3次3487%55%27%6.2%Ⅲ級，3.1%Ⅵ級DewasS20124240-45Gy/3-4次-84.6%58.3%-5%胃腸道潰瘍；1.7%放射性肝病BaeSH201220最大徑＜5cm50Gy/10次-100%87.9%-無＞Ⅲ級毒性PriceTR201226最大徑＜6cm，單發(fā)24-48Gy/3-5次-77%60%60%無報道肝細胞肝癌立體定向放射治療的效果和和毒性情況SBRT不削弱T細胞亞群，提高NK細胞nNKCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+SBRT(5-10Gy/次)放療前3820.1±10.164.6±12.138.0±9.223.4±6.51.8±0.7放療后2個月30.6±11.658.8±12.430.5±8.224.6±10.91.5±0.7常規(guī)分割放療前3322.2±9.766.1±10.137.2±7.923.8±8.21.8±0.8放療后2個月20.6±8.669.7±15.323.3±8.741.4±20.60.9±0.8低分割（2.4-4.0Gy/次)

放療前7122.3±10.567.9±10.337.6±10.225.1±12.11.8±1.0放療后2個月20.4±12.172.9±13.720.4±7.848.6±15.20.5±0.3原發(fā)性肝癌立體定向放療立體定向放療的基本概念立體定向放療的臨床效果正常組織耐受劑量和毒性立體定向放射生物學(xué)效應(yīng)4.1低分割放療的生物學(xué)對α/β比值低的肝內(nèi)膽管細胞癌和轉(zhuǎn)移癌，生物學(xué)效應(yīng)更合適＞7Gy/次不合適L- Q模式，必須有臨床證據(jù)，≤7Gy/次用L-Q模式也只能參考盡管腫瘤再氧合機會少，大劑量射線對血管內(nèi)皮的影響，腫瘤