乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本策略

關于乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本策略第一頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日分子靶向生物治療手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療治療方法第二頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日1896年

Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年

Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年

Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年

Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年

FDA批準三苯氧胺上市1992年高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內(nèi)分泌治療的歷史第三頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日內(nèi)分泌治療生物學機制第四頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日絕經(jīng)的定義

絕經(jīng)通常是生理性的月經(jīng)永久性終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成的雌激素功能永久地喪失。絕經(jīng)的定義可參考以下幾條標準：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。年齡≥60歲。年齡<60歲，且在沒有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年齡<60歲的停經(jīng)患者，必須連續(xù)監(jiān)測血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍。第五頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日絕經(jīng)的定義4、正在接受LH-RH激動劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經(jīng)；5、正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因為盡管患者在化療后會停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛉杂谢謴偷目赡?。對于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)?；煂е碌拈]經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應用也要慎重，尤其是對年輕患者，因為年輕患者化療后月經(jīng)恢復的可能性要高于年齡大的患者第六頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日

絕經(jīng)前婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素第七頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日

絕經(jīng)后婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素負反饋第八頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日

抑制雌激素依賴性生長雌激素生物合成靶細胞細胞核芳香化酶抑制劑雌激素生物合成抑制細胞增殖抗雌激素藥物第九頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療中的地位NCCN指南要求對所有原發(fā)性浸潤性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應用了輔助化療，都應當考慮輔助內(nèi)分泌治療?！谑?，共三十一頁，編輯于2023年，星期日乳腺癌術(shù)后復發(fā)風險的分組

危險度判別要點轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低度陰性同時具備以下5條標本中病灶大?。╬T）≤2cm，且分級a1級且瘤周脈管未見腫瘤侵犯b且Her-2/neu基因沒有過度表達或擴增c且年齡≥35歲（且ER和/或PR表達）中度以下5條至少具備一條：標本中病灶大小（pT）＞2cm，或分級2-3級或有瘤周脈管腫瘤侵犯Her-2基因過度表達或擴增或年齡<35歲（或ER和PR表達缺失）1-3個陽性未見Her-2過度表達和擴增。（并且ER和/或PR表達）高度（并且ER和PR表達缺失）或Her-2過度表達或擴增?！?個陽性第十一頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇危險級別ER/PgR陽性內(nèi)分泌治療反應不確定ER和PgR陰性低危內(nèi)分泌治療或不用內(nèi)分泌治療或不用不適用內(nèi)分泌治療中危單用內(nèi)分泌治療或化療→內(nèi)分泌治療化療→內(nèi)分泌治療化療高危化療→內(nèi)分泌治療化療→內(nèi)分泌治療化療

第十二頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日第十三頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日第十四頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日第十五頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日第十六頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日ER陽性/HER2陰性進展期乳腺癌的內(nèi)分泌治療第十七頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥指術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。第十八頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日繼發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療過程中，治療≥2年后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后12月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療≥6個月出現(xiàn)疾病進展。第十九頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日ER陽性/HER2陰性進展期乳腺癌目前認為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時間長、預后好。大部分這類患者對內(nèi)分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內(nèi)分泌治療。但是，對于存在內(nèi)臟危象、癥狀嚴重、明確存在內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果其在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)疾病進展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發(fā)展，改善生活質(zhì)量。也有部分專家認為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優(yōu)先選擇化療，之后序貫內(nèi)分泌治療以維持治療效果，患者也可能會獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應，是臨床選擇治療的基本原則。第二十頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日常用的內(nèi)分泌治療藥物選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6。第二十一頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日優(yōu)先化療還是內(nèi)分泌治療優(yōu)先內(nèi)分泌治療的條件：無病生存時間大于2年，沒有內(nèi)臟危象，無癥狀或癥狀很輕。優(yōu)先化療的條件：無病生存時間小于1年，內(nèi)臟危象，癥狀嚴重。介于上述兩者之間的情況選擇個體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。第二十二頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日選擇內(nèi)分泌治療的一般狀況如果沒有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或沒有快速減輕腫瘤負荷的需要，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是激素受體陽性進展期乳腺癌患者的首選治療。根據(jù)治療的反應和患者的情況，可以進行2～3線的內(nèi)分泌治療。醫(yī)生在為進展期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的藥物時，一定要考慮患者在輔助內(nèi)分泌治療階段使用的內(nèi)分泌藥物的治療時間和耐藥情況。第二十三頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療目前尚無報道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內(nèi)分泌治療和化療的聯(lián)合應用。第二十四頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日內(nèi)分泌治療藥物的應用絕經(jīng)后的患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitor，AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療且無病生存時間短、或因經(jīng)濟原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬。氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4周250mg和每4周500mg。大劑量氟維司群能顯著延長患者的mPFS（23.4個月vs13.1個月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線內(nèi)分泌治療。第二十五頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬如果患者輔助階段應用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢后加用芳香化酶抑制劑。這里要強調(diào)的是：對45歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時要慎重，要檢測激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因為如果卵巢功能不能被完全抑制，該療法的效果不佳。第二十六頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進展的患者芳香化酶抑制劑治療后進展的乳腺癌患者，可以根據(jù)患者的實際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對內(nèi)分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑和氟維司群。2012年7月20日，美國FDA基于BOLERO-2研究的結(jié)果批準了依維莫司絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應權(quán)衡其療效和不良反應。患者接受依維莫司治療的主要不良反應是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對于口腔潰瘍在用藥時就要預防，包括口腔淡鹽水漱口，及時治療口腔潰瘍等?？傊?，應根據(jù)具體情況進行個體化治療。第二十七頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期日絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進展的患者②大劑量氟維司群（每4周500mg）。③可以換用另一類芳香化酶抑制劑。如非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那