不對稱合成反應(yīng)

關(guān)于不對稱合成反應(yīng)第一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六8.1概述◆不對稱合成(asymmetricsynthesis)反應(yīng)是近20年來有機(jī)合成化學(xué)中發(fā)展最為迅速也是最有成就的研究領(lǐng)域之一?！舴褐?反應(yīng)中由于手性反應(yīng)物、試劑、催化劑以及物理因素(如偏振光)等造成的手性環(huán)境,使得反應(yīng)物的手性部位在反應(yīng)前、后形成的立體異構(gòu)體不等量,或在已有的手性部位上一對立體異構(gòu)體以不同速度反應(yīng),從而形成一對立體異構(gòu)體不等量的產(chǎn)物和一對立體異構(gòu)體不等量的未反應(yīng)原料。第二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆對于不對稱化合物來講,制備單一的對映體是非常重要的,因?yàn)閷τ丑w的生理作用往往有很大差別。

(+)-抗壞血酸具有抗壞血病的功能,(-)-抗壞血酸則無此活性；(R)-天冬酰胺是甜的,(S)-天冬酰胺是苦的;L-四咪唑是驅(qū)蟲劑,D-四咪唑有毒且不能驅(qū)蟲;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性節(jié)育劑,(R)-異構(gòu)體是有毒的;(-)-氯霉素有療效,(+)-氯霉素卻無藥效

8.1.1

不對稱合成反應(yīng)的意義

因此，研究不對稱合成反應(yīng),具有十分重要的實(shí)際意義和重大的理論價(jià)值。第三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆常規(guī)方法合成不對稱化合物時(shí)，由于兩種構(gòu)型形成機(jī)會(huì)均等，得到的產(chǎn)物是外消旋體；為了得到其中有生理活性的異構(gòu)體，需要采用繁雜的方法對外消旋體進(jìn)行拆分。即使拆分效率很高，也有50%的產(chǎn)物被廢棄。◆含有個(gè)手性中心的分子最多存在2個(gè)立體異構(gòu)體，合成過程中如果不進(jìn)行立體控制，即使單步收率為100%，實(shí)際有效產(chǎn)率只有50%，經(jīng)過多步反應(yīng)，總收率急劇降低?！舭踩珣?yīng)用；資源節(jié)約；環(huán)境友好；低碳經(jīng)濟(jì)；企業(yè)效益。第四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六8.1.2

不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性◆立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時(shí)反應(yīng)只生成一個(gè)立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應(yīng)。羰基的還原具有很高的立體選擇性。第五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆利用大位阻的Lewis酸形成額外的空間因素可促進(jìn)反應(yīng)選擇性發(fā)生轉(zhuǎn)變，是一種新嘗試。第六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆立體專一性反應(yīng)是指由不同的立體異構(gòu)體得到立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物的反應(yīng)。它反映了反應(yīng)底物的構(gòu)型與反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型在反應(yīng)機(jī)理上立體化學(xué)相對應(yīng)的情況。以順反異構(gòu)體與同一試劑加成反應(yīng)而言，若兩順反異構(gòu)體均為順式加成，或均為反式加成，那么得到的必然是立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物，即由一種異構(gòu)體得到一種產(chǎn)物，由另一種異構(gòu)體得到另一種構(gòu)型的產(chǎn)物。如果順反異構(gòu)體之一進(jìn)行順式加成，而另一異構(gòu)體從立體化學(xué)上則進(jìn)行反式加成，結(jié)果得到相同立體構(gòu)型的產(chǎn)物，這是非立體專一性反應(yīng)。第七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六例如：溴對2-丁烯的加成為反式加成，反-2-丁烯與順-2-丁烯得到的加成產(chǎn)物不同，反應(yīng)具有立體專一性。內(nèi)消旋體外消旋體第八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六例如：消去反應(yīng)、取代反應(yīng)中同樣存在立體專一性反應(yīng)。RSRS第九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六8.1.3不對稱合成的反應(yīng)效率◆不對稱合成反應(yīng)實(shí)際上是一種立體選擇反應(yīng),反應(yīng)的產(chǎn)物可以是對映體,也可以是非對映體,只是兩種異構(gòu)體的量不同而已。立體選擇性越高的不對稱合成反應(yīng),產(chǎn)物中兩種對映體或兩種非對映體的數(shù)量差別就越為懸殊。◆不對稱合成的效率,正是由兩者的數(shù)量差別來表示的。若產(chǎn)物彼此為對映體,則其中某一對映體過量的百分率(percentenantiomericexcess,簡寫為%e.e)可作為衡量該不對稱合成反應(yīng)效率高低的標(biāo)準(zhǔn),表示方法如下:式中[R]和[S]分別為主要、次要對映體產(chǎn)物的量。如兩個(gè)對映體產(chǎn)物的比是95:5，則%e.e是95-5=90(或e.e=90%)第十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六

通常情況下,可假定比旋光度與對映體組成具有線性關(guān)系，因而在實(shí)驗(yàn)測量誤差略而不計(jì)時(shí)，上述%e.e即等于下述所謂光學(xué)純度百分率(percentopticalpurity,簡寫為%O.P).◆若產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體時(shí),不對稱合成反應(yīng)效率用非對映過量百分率(percentdiastereomericexcess，簡寫為%d.e)來表示。式中[A]和[B]分別為主要非對映體產(chǎn)物的量和次要非對映體產(chǎn)物的量。第十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六8.2不對稱合成反應(yīng)8.2.1用化學(xué)計(jì)量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成根據(jù)底物、試劑等情況不同，發(fā)展了多種不對稱合成反應(yīng)。（1）由手性反應(yīng)物進(jìn)行不對稱合成

手性底物與試劑反應(yīng)時(shí)，形成兩種構(gòu)型的概率不均等，其中一種占主要，達(dá)到不對稱合成的目的。例如，下面合成可以得到高光學(xué)純度的麻黃堿：第十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六原因：從最小位阻處加氫。Newmann投影式可直觀看出試劑與起始手性底物之間反應(yīng)時(shí)的立體選擇性。

例如，異蒲勒醇的硼氫化-氧化，硼烷的進(jìn)攻受到底物分子基團(tuán)影響，90%形成如下構(gòu)型產(chǎn)物：第十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六（2）用手性試劑進(jìn)行的不對稱合成

用手性試劑與潛手性化合物作用可以合成不對稱產(chǎn)物。手性試劑可以通過在對稱試劑中引入不對稱基團(tuán)得到。手性試劑的不對稱反應(yīng)最常見的是不對稱還原反應(yīng)。例如：具有光學(xué)活性的聯(lián)萘二酚、氫化鋰鋁、簡單一元醇組成的不對稱還原劑（BINAL-H）可用于還原酮或不飽和酮，光學(xué)純度很高。◆不對稱烷氧基鋁還原劑

不對稱氫化物還原劑【如（-）-薄荷醇一烷氧基氫化鋰鋁】也是通過手性試劑與氫化鋰鋁反應(yīng)得到的。第十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆手性硼試劑手性（環(huán)狀）硼試劑在不對稱還原反應(yīng)中有廣泛應(yīng)用。手性硼試劑P2*BH和烯烴反應(yīng)時(shí)，加成方向取決于不對稱試劑的結(jié)構(gòu)（+）或（-）.用（+）-α-蒎烯可得到（+）-P2*BH第十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六

該實(shí)例說明應(yīng)用手性硼烷進(jìn)行的手征性合成反應(yīng)具有很高的立體選擇性。在反應(yīng)過程中，形成兩種能量差別相當(dāng)大的過渡態(tài)（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。在(A)中順-2-丁烯的甲基接近C3'上體積較小的氫原子,在(B)中該甲基接近于體積較氫原子大得多的C3上的M基團(tuán),這就導(dǎo)致兩種過渡態(tài)在能量上的懸殊,從而使反應(yīng)具有較高的立體選擇性。高能態(tài)低能態(tài)第十六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六（3）反應(yīng)底物中手性誘導(dǎo)的不對稱合成

在反應(yīng)底物中引入手性輔助基團(tuán)，使生成的非對映體不等量，（利用手性誘導(dǎo)物在反應(yīng)中心形成剛性的不對稱環(huán)境）從而獲得立體選擇性。氨基吲哚啉氨基酸，e.e值98%乙醛酸酯

光學(xué)純的吲哚啉經(jīng)亞硝化和還原后再得到氨基吲哚啉，可重復(fù)使用，是理想的不對稱合成。例如：第十七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六

烷基甲酮與丙酮縮（1S,2S）-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇進(jìn)行不對稱Strecker合成，生成結(jié)晶的氨基腈，水解可得到光學(xué)純的α-甲基氨基酸。該方法已用于降血壓藥物(S)-甲基多巴的工業(yè)生產(chǎn)。例如：第十八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六8.2.2不對稱催化反應(yīng)①手性催化劑的不對稱反應(yīng)

不對稱合成反應(yīng)一般需要大量的手性化合物。使用催化量的手性試劑來合成手性化合物稱為不對稱催化反應(yīng)?！艄鈱W(xué)活性膦化合物與銠形成的手性配體催化劑廣泛用于均相不對稱催化氫化，常見手性膦L*結(jié)構(gòu)如下：（1）手性膦-金屬配合物的催化氫化反應(yīng)第十九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆含有上述手性膦的銠配合物與C=C、C=O、C=N雙鍵發(fā)生不對稱催化氫化反應(yīng)，可用于天然氨基酸的合成：◆抗震顫麻痹藥物L(fēng)-多巴（3-羥基酪氨酸）也是利用手性膦的銠配合物的不對稱催化氫化反應(yīng)得到的：第二十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六（2）Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)◆1980年，Sharpless研究組發(fā)現(xiàn)酒石酸酯-四異丙氧基鈦-過氧叔丁醇體系對各類烯丙醇能夠進(jìn)行高對映選擇性氧化，得到高e.e值羥基環(huán)氧化物，并根據(jù)使用酒石酸二乙酯的構(gòu)型得到預(yù)期的立體構(gòu)型產(chǎn)物。

Sharpless與另兩位科學(xué)家分享了2001年的Nobel化學(xué)獎(jiǎng)。第二十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六◆癸基烯丙醇進(jìn)行選擇性氧化，得到e.e值為95%的羥基環(huán)氧化合物?！?/p>

Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)大量應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合成，如（+）-舞毒蛾性引誘劑的制備：Sharpless反應(yīng)特點(diǎn)：高e.e值，預(yù)測產(chǎn)物構(gòu)型第二十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六（3）生物堿作為化學(xué)反應(yīng)的手性催化劑第二十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六（4）氨基酸用于不對稱合成的手性源或手性配體

例如，（S）-脯氨酸作為羥醛縮合反應(yīng)的催化劑，在甾烷C、D環(huán)合成時(shí)e.e值高達(dá)97%。

例如，微波輔助下，（L）-脯氨酸催化環(huán)己酮、甲醛和芳胺三組分不對稱Mannich反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)96%，e.e值達(dá)98%。第二十四頁，共二十六頁，編輯于2