hbv肝硬化抗病毒治療管理

hbv肝硬化抗病毒治療管理第1頁/共35頁2治療目標(biāo)第2頁/共35頁各國指南代償性肝硬化失代償性肝硬化2010中國指南1延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求2009AASLD2持續(xù)抑制病毒復(fù)制,阻止肝病進(jìn)展改善生活質(zhì)量和延長存活時間2012APASL3持續(xù)抑制病毒復(fù)制，防止肝臟功能失代償延長生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展提高生活質(zhì)量，延長生存期1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85第3頁/共35頁治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)是通過長期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。代償期肝硬化的首要目標(biāo)阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償性肝硬化的首要目標(biāo)維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對肝移植的需求第4頁/共35頁5治療指征第5頁/共35頁抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進(jìn)展6疾病進(jìn)展發(fā)生率（％）月疾病進(jìn)展發(fā)生率（％）月安慰劑17.7%NUCs7.8%P=0.001LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病進(jìn)展定義為：失代償期、肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。下降55.6%第6頁/共35頁越早抗病毒治療死亡風(fēng)險越低7基線（月）HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療JClinGastroenterol2011;45:818–823第7頁/共35頁代償期肝硬化抗病毒治療指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中國指南1HBVDNA≥104cp/ml無論ALT正?；蛏逪BVDNA≥103cp/ml無論ALT正?；蛏?009AASLD2HBVDNA>2,000IU/ml（相當(dāng)104cp/ml），無論ALT正常或升高2012APASL3HBVDNA>2,000IU/ml（相當(dāng)104cp/ml）2012EASL4只要HBVDNA可測，即使ALT正常，需考慮治療1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85決定是否開始治療的唯一因素是HBVDNA水平第8頁/共35頁抗病毒治療顯著降低CTP及MELD評分ETV與ADV治療慢性乙肝肝硬化失代償患者療效（048研究）96周結(jié)果Child-Turcotte-Pugh評分改善≥2分患者比例MELD評分改善Liaw,etal.Poster2662010APASLLiaw,etal.PosterPP13-1042011APASL.HepatolInt2011;5:3–558第9頁/共35頁失代償肝硬化抗病毒治療指征指南指征2010中國指南1只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療2009AASLD2HBVDNA可測的失代償肝硬化患者要求立即核苷類似物抗病毒治療，同時準(zhǔn)備肝移植2012APASL3若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦終身治療。2012EASL4無論HBVDNA水平的高低，都需治療，推薦終身治療，等待肝移植1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85第10頁/共35頁抗病毒治療藥物介紹第11頁/共35頁目前的抗病毒藥物干擾素普通干擾素α聚乙二醇干擾素α-2a聚乙二醇干擾素α-2b核苷（酸）類拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯第12頁/共35頁核苷（酸）類藥物治療1年HBVDNA降幅1.ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354(10):1001-1010.2.LaiC-L,etal.NEnglJMed2006;354(10):1011-1020.3.MarcellinP,etal.NEnglJMed2008;359(23):2442-2455.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816.5.HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800-807.6.LaiC-L,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.ETV是目前最強效的核苷類藥物第13頁/共35頁ETV可改善乙肝肝硬化患者組織學(xué)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化

組織學(xué)改善Ishak纖維化評分改善69例患者接受ETV治療3年以上并具有長期肝臟活檢數(shù)據(jù)（中位活檢時間6年）100%患者于進(jìn)行長期活檢時達(dá)到HBVDNA<300拷貝/毫升96%的患者獲得組織學(xué)改善，88%的患者獲得肝纖維化改善73%96%患者比例(%)02040608010048周長期治療280周（3-7年）32%88%048周長期治療280周（3-7年）患者比例(%)20406080100組織學(xué)改善定義為：Knodell炎癥壞死評分下降≥2分，并且Knodell纖維化評分沒有惡化Ishak纖維化評分改善定義為：Ishak纖維化評分下降≥1分ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.第14頁/共35頁TDF抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝硬化N=641，替諾福韋300mg/d348名受試者有完整肝穿刺結(jié)果，且均完成240周的治療治療1年和5年，Knodell評分和Ishak評分均明顯改善MarcellinP,etal.Lancet2013;381:468–75.第15頁/共35頁安全性第16頁/共35頁線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患藥物腎毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM無有，3%的患者有3-4級CK升高3無ADV有，5年發(fā)生率3%-16%1無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低4LdT無有，7%的患者1年內(nèi)、12%的患者2年內(nèi)有3-4級CK升高3無ETV無無無TDF有，治療60月平均GFR降低11%2無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低41.HaNB,etal.Hepatology2009;50:1-8;2.VanBommelF,etal.AASLD2009;3.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-244.ViganòM,etal.AASLD2010.Poster414.第17頁/共35頁耐藥監(jiān)測及管理第18頁/共35頁核苷（酸）類藥物的耐藥累積發(fā)生率第1年第2年第3年第4年第5年第6年LVD124%38%49%67%70%？ADV10%3%11%18%29%？LdT14%25%？？？？ETV1,2＜1%＜1%1.2%1.2%1.2%1.2%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242TenneyD.J.etal.JHepatol2009;50(suppl1):s10第19頁/共35頁耐藥者疾病進(jìn)展風(fēng)險更高隨機化后的時間

(月)疾病進(jìn)展終點:HCC,肝臟失代償或死亡1.LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病進(jìn)展(患者的%)第20頁/共35頁耐藥者HCC風(fēng)險增高，有效挽救也難降低風(fēng)險1.GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356第21頁/共35頁耐藥患者的生存率顯著低于無耐藥者P=0.001持續(xù)病毒抑制YMDD突變無病毒抑制無疾病生存率

P=0.001N=591.DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9第22頁/共35頁抗病毒耐藥的挽救治療耐藥類型有條件者，優(yōu)選也可選擇LAM或LdT加或換用TDF加用ADV換用ETV（不優(yōu)選）ADV加或換用ETV換用TDF+恩曲他濱加用LAM，或LdT（如LAM經(jīng)治，不優(yōu)選）ETV加或換用TDF加用ADVTDF加或換用ETV加或換用LAM或LdT（如未用過LAM）1.莊輝.中國病毒病雜志2013，3（1）：1-11.第23頁/共35頁選藥原則第24頁/共35頁抗病毒治療藥物選擇干擾素在代償期肝硬化患者尚存有爭議。選擇干擾素時時應(yīng)十分慎重，建議治療前全面評估可能的風(fēng)險/獲益。禁用于失代償患者。核苷（酸）類藥物無論代償期或失代償期患者均可選擇條件許可，建議首選或優(yōu)選高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長期治療，以最大程度地降低長期治療中耐藥發(fā)生的風(fēng)險。LaiCJ.GastroenterolClinNorthAm.2004;33(3):629-654.第25頁/共35頁代償期患者的抗病毒治療藥物1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85指南推薦2010中國指南1耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物干擾素應(yīng)用宜謹(jǐn)慎2009AASLD2首選ETV或TDFLAM/LdT因耐藥率高不作首選ADV因為療效弱及長期耐藥率不作首選2012APASL3首選ETV或TDF也可選擇IFN基礎(chǔ)治療（ALT<5XULN時）2012EASL4選擇強效且低耐藥的單藥NUCs，如ETV或TDFLAM不用于此類患者第26頁/共35頁失代償期患者的抗病毒治療藥物指南推薦2010中國指南1干擾素禁用選擇耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類治療2009AASLD2首選ETV或TDF2012APASL3選擇ETV或TDF2012EASL4推薦使用ETV或TDF1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85第27頁/共35頁選擇強效、低耐藥、安全性高的核苷類似物L(fēng)AMADVETVLdT抗病毒活性+++++++++安全性++++++++++耐藥風(fēng)險++++++++++LAM=拉米夫定,ADV=阿德福韋,ETV=恩替卡韋,TBV=替比夫定1.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-2第28頁/共35頁關(guān)于肝腎功能不全患者的治療肝功能不全患者目前無證據(jù)顯示已上市核苷類藥物需進(jìn)行劑量調(diào)整腎功能不全患者應(yīng)進(jìn)行劑量或給藥間隔調(diào)整輕度腎功能受損者，每2-3個月一次檢測血清肌酐和血磷；中重度腎功能受損者，每月檢測一次盡可能避免使用其他腎毒性藥物對長期使用阿德福韋或替諾福韋的患者，應(yīng)每3個月一次監(jiān)測血清肌酐和血磷水平。如肌酐水平超過基線值0.5mg/dL以上，或者血磷水平低于2.0mg/dL，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷（酸）類似物，否則需根據(jù)eGFR對劑量或給藥時間間隔進(jìn)行調(diào)整第29頁/共35頁腎功能不全時的劑量調(diào)整拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋劑量(mg/日)（e）GFR>50mL/min100mg/日?10mg/日0.5mg/日*?600mg/日300mg/日30-49mL/min50mg/日10mg/日0.25mg/日或0.50mg/兩日600mg/兩日300mg/48hrs10-29mL/min15-25mg/日10mg/兩日0.15mg/日或0.50mg/三日600mg/三日300mg/72-96hrs透析10mg/日10mg/周0.05mg/日或0.50mg/周600mg/周300mg/周第30頁/共35頁患者隨訪、監(jiān)測和管理第31頁/共35頁患者隨訪、監(jiān)測和管理HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評估、抗病毒治療流程圖HBsAg