侵襲性真菌感染診斷治療策略

關(guān)于侵襲性真菌感染診斷治療策略第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日

－念珠菌的流行病學(xué)、高危因素及治療內(nèi)容提要第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日一項關(guān)于真菌感染的全國監(jiān)測研究：

念珠菌屬是最常見的分離菌株光滑念珠菌16%白念珠菌54%近平滑念珠菌

15%熱帶念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日*.TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304.血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素*念珠菌血癥的高危因素念珠菌血癥的發(fā)病率(%)第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日AML誘導(dǎo)化療中念珠菌感染的危險因素化療(大劑量ARA-C/蒽環(huán)類藥物)粘膜損害廣譜抗生素的使用念珠菌定植FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.念珠菌血癥轉(zhuǎn)移進(jìn)入血液第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日

宿主因素

嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少患者易發(fā)生侵襲性真菌感染30％(25/82)70％(57/82)無嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少者有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少者ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一項對美國得克薩斯大學(xué)三級腫瘤監(jiān)護(hù)中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示**1999-2003年的尸檢結(jié)果顯示第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日其他(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一項長期接受大劑量皮質(zhì)激素治療并發(fā)生肺侵潤患者肺部真菌感染的研究結(jié)果顯示*AgustiC,etal.MedMycol.2006;44:s207-s211.

宿主因素

應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素易導(dǎo)致肺部真菌感染*8例患者最后確診真菌性肺炎，其中7例為曲霉感染.第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日7.9%Incidence(239/3012)4.4%Incidence(134/3012)在AML患者中IFI的發(fā)生率和生前得到確診的IFI的死亡率1999年至2003年，意大利的18個血液病中心作了一項回顧性研究,包括3012例AML患者。IFI總體發(fā)生率為12.3%,其中7.9%為真菌感染，4.4%為酵母菌感染。IFI總體死亡率為36.8%。EORTC/MSG（歐洲腫瘤研究與治療中心/Mycoses研究組）提出了客觀IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)。這個標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，僅包括組織學(xué)和微生物學(xué)確證的病例。真菌酵母菌PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.*EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.35.5%AttributableMortality(44/124)38%AttributableMortality(80/213)第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日生前確診

25%(79/314)尸檢確診

75%(235/314)血液系統(tǒng)腫瘤患者尸檢確診IFI的發(fā)生率

1989年到2003年，在MDAnderson腫瘤中心，1017位血液系統(tǒng)腫瘤患者行尸體解剖EORTC/MSG

標(biāo)準(zhǔn)用于診斷IFI*在接受尸檢的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，IFI發(fā)生率=31%(314/1017)大部分IFI發(fā)生在白血病患者，其中78%發(fā)生于腫瘤活躍階段以上診斷IFI的病例中，僅有25％在生前得到確診EORTC/MSG,EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.*AsciogluSetal.ClinInfectDis.2002;34:7-14.ChamilosGetal.Haematologica.2006;91:986-989.IFI發(fā)生率31%(314/1017)第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日生前Chamilos20062大部分IFIs通過尸檢才得到確診*IncidenceofmouldsandyeastsinAMLpatients(7.9%duetomoulds).?PrevalenceofinvasivemouldsandCandida(22%duetomoulds).1.PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.2.ChamilosGetal.Haematologica.2006;91:986-989.死后尸檢33%?12.3%*Pagano20061只有1/4在生前確診如何能更好的在患者生前確診IFI呢？IFIs在患者生前的診斷率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其實際發(fā)生率。第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日

微生物學(xué)檢測

呼吸道分泌物檢測結(jié)果有助于早期診斷侵襲性真菌感染PerfectJR.etal.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-183364%64%50%28%20%17%25/3939/6153/1064/1478/38121/124血液腫瘤侵襲性曲霉危險度(%)一項來自24個醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果**81%的標(biāo)本來源于呼吸道分泌物(主要為痰液及支氣管肺泡灌洗液)異基因骨髓移植中性粒細(xì)胞減少癥自體骨髓移植皮質(zhì)激素使用實體器官移植第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日早期CT檢查對提高真菌感染治療滿意率具有極大幫助治療滿意率(％)54％31％51/9530/98CT結(jié)果陽性(有暈輪征或新月征)但無真菌學(xué)證據(jù)診斷僅基于真菌學(xué)證據(jù)回顧性比較最近一項肺曲霉病治療的前瞻性對照研究結(jié)果GreeneR,etal.ECCMID.2003.23%第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日KumarA.etal.UniversityofManitoba2006經(jīng)驗性抗真菌治療念珠菌相關(guān)的敗血癥休克治療開始時間和生存第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日ARTEMISDisk全球研究概述研究內(nèi)容：采用CLSI平板擴(kuò)散法持續(xù)監(jiān)測氟康唑/伏立康唑?qū)εR床分離出酵母菌的敏感率 研究期限：1997年-2005年12月參加單位：全球40個國家134個研究中心

－2005年33個國家83個研究中心－我國4個城市5個研究中心分離菌株：共計205,441株酵母菌

－2005年共計29,612株酵母菌第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日白色念珠菌在臨床分離的酵母菌中占59.4%22.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球ARTEMISDisk研究*中國分報告結(jié)果顯示21999-2005年臨床分離念珠菌及其它酵母菌菌種分布分離率(％)98.589.492.089.487.191.494.4(年)*研究測定標(biāo)準(zhǔn)采用CLSI紙片擴(kuò)散法。第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日白色念珠菌是ICU、外科手術(shù)、實體腫瘤念珠菌血癥患者最常見的致病真菌3

3.TortoranoMAetal.IntJAntimicrobAgents2006:359-366.4種臨床最常見念珠菌在高?；颊咧械姆植纪饪剖中g(shù)(n=933)重癥監(jiān)護(hù)(n=839)實體腫瘤(n=471)發(fā)病率(%)第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日4種臨床最常見念珠菌對氟康唑持續(xù)保持較低的耐藥率全球ARTEMISDisk研究*中國分報告結(jié)果顯示1998-2005年念珠菌對氟康唑的耐藥率耐藥率(％)2.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日全球SENTRY真菌耐藥監(jiān)測報告(2003)4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787研究內(nèi)容；采用NCCLSI/CLSI平板擴(kuò)散法監(jiān)測真菌對抗真菌藥的藥敏結(jié)果研究期限：2003年參加單位：美洲、歐洲和拉丁美洲分離菌株：共計1548株菌株1397株酵母菌73株曲霉53株新型隱球菌25株其它真菌第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日SENTRY實驗表明康康唑可覆蓋的念珠菌在臨床真菌感染達(dá)到80%以上SENTRY真菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明：真菌感染念珠菌為主念珠菌感染以白念為主！氟康唑可覆蓋的念珠菌屬達(dá)到80%以上第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日敏感率(％)全球SENTRY念珠菌耐藥監(jiān)測報告(2003)顯示4：念珠菌對氟康唑和依曲康唑的敏感率4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787(n=882)(n=350)(n=312)第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日常用抗真菌藥物體外念珠菌敏感率(%)比較

白色念珠菌97%(S)93(S)99(S)>95(S)

光滑念珠菌85-90%(SDD)50R92S-I>95S-I

近平滑念珠菌99%(S)4SDD99(S)>95(S)

熱帶念珠菌98%(S)58(S)99(S)>95(S)

克柔念珠菌5%R69R99S-I>95S-I季也蒙念珠菌>95%(S)?(S)>95(S)?R葡萄牙念珠菌>95%(S)?(S)>95(S)?R

菌種FluItrVoriAmBTheSANFORDGuidetoAntimicrobialtherapy200636:74第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日侵襲性念珠菌病的治療試驗

1994－2005年全球念珠菌薈萃實驗

Rexetal.NEJM,1994Phillipsetal.EJCMID,1997Rexetal.CID2003Mora-DuarteJetal.NEJM2002Abele-Hornetal.Infection,1996Tuiletal.ISICEM,2003Global150-6082005FLUdAMBFLUdAMB+5FCFLUdAMBFLUdAMB+FLUFLUITRVORdAMBFLU第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日念珠菌感染的指南推薦用藥IDSA念珠菌病實用治療指南(2004年)推薦PappasPGetal.ClinInfectDis

2004Jan15;38(2):161-189.中國衛(wèi)生部抗生素原則抗真菌部分。氟康唑(大扶康)可作為治療非中性粒細(xì)胞減少患者念珠菌血癥的首選衛(wèi)生部抗生素原則深部真菌感染病原治療推薦用藥建議

治療念珠菌感染，宜首選氟康唑第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日--曲霉菌的流行病學(xué)、高危因素及治療第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日侵襲性曲霉病死亡率逐年上升1980-1997年美國侵襲性真菌感染的死亡率88.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.0每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日1941例侵襲性曲霉病患者的粗計死亡率958%

(1118/1941)87%

(247/285)49%

(142/288)60%

(97/161)88%

(74/84)基礎(chǔ)疾病感染部位死亡率(%)總計骨髓移植

白血病/淋巴瘤肺/彌散性CNS/

播散性90705030200104060809.LinSJetal.ClinInfectDis.2001；32：358-366.曲霉病已成為真菌感染的第1位死因第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日肺部曲霉菌治療病灶形成時間對臨床療效的影響(早vs.晚)

GreeneRetal.ECMID2003第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日侵襲性曲霉病的大規(guī)模臨床研究匯總藥物對照組適應(yīng)癥N臨床有效率(％)研究卡泊芬凈無二線用藥(難治性或不耐受)37/8344.6Maertens威凡無一線用藥56/11648.3Denning威凡兩性霉素B一線用藥76/14452.8Herbrecht兩性霉素B威凡一線用藥42/13331.6HerbrechtDorninguez-GilA.etal.ClinDrugInvest.2007;27:197-205*3項臨床研究結(jié)果對比顯示：在非對照試驗，威凡與卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病的有效率分別為48.3%和44.6%；在對照試驗中，威凡治療侵襲性曲霉病的有效率為52.8%。雖然目前沒有威凡和卡泊芬凈直接對照的試驗結(jié)果，但威凡在多項試驗中的臨床有效率均高于卡泊芬凈，同時，指南推薦意見也將威凡置于一線藥物選擇。第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日ＴＨＥＮＥＷＥＮＧＬＡＮＤJOURNALof

MEDICING

3項國際關(guān)于經(jīng)驗性抗真菌治療的權(quán)威研究研究簡介３項研究匯總＊中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療傳統(tǒng)兩性霉素ＢＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ伏立康唑ＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ卡泊芬凈ＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ研究對象：中性粒細(xì)胞減少（＜５００）伴發(fā)熱患者經(jīng)抗細(xì)菌治療４～５天治療無效第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日判定藥物療效指標(biāo)大樣本前瞻性對照研究（300-500例/組）綜合的研究終點評價總有效率退熱基礎(chǔ)真菌感染治愈預(yù)防突破真菌感染治療7天生存率無因毒性或無效停藥但是因藥物毒性或無效停藥：不是判斷藥物療效的指標(biāo)退熱和7天生存率：也不是有效經(jīng)驗性抗真菌治療的直接后果第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日抗菌藥物最可靠的判斷標(biāo)準(zhǔn)？

所以，以下兩項指標(biāo)更能評價藥物療效：

基礎(chǔ)真菌感染治愈預(yù)防突破真菌感染基線真菌感染：研究開始第２天或其前存在的感染突破性真菌感染：研究開始第３天或其后存在的感染

已經(jīng)確立的感染和發(fā)生突破性感染很可能都是經(jīng)驗性治療的客觀失敗，也可能是評價療效的可靠終點．但是醫(yī)學(xué)界更期望真菌藥物預(yù)防突破性真菌感染的效果更甚于治愈已確立的基線感染．*ＮＥＮＧＪＭＥＤ３５１；１４ｗｗｗ．ＮＥＪＭ．ＯＲＧＳＥＰＴＥＭＢＥＲ３０，２００４第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日經(jīng)驗性抗真菌治療的有效率(%)：常規(guī)或脂質(zhì)體amphotericinB,Voriconazole或Caspofungin

AmphoB LiposomalAmphoBVoriconazole Caspofungin

(AmphoB)(Vorico)(Caspo) 病例總數(shù)

344

343

422 539

415

556總有效率

49.450.130.633.7

26.0 33.9退熱

58.158.036.541.4

32.5 41.2預(yù)防突破感染89.290.195.095.5

98.1 94.8基線感染緩解 72.781.866.725.9

46.2 51.97天生存率

89.5 92.794.189.2

92.092.6未因毒性或無效停藥

81.4 85.793.485.5

90.189.7

J.KLASTERSKY,NEJM2004第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日威凡經(jīng)驗性抗真菌治療成功率高98.1%90.1%94.8%89.7%威凡卡泊芬凈未因藥物毒副作用停藥未發(fā)生突破性真菌感染未發(fā)生突破性真菌感染未因藥物毒副作用停藥患者比例(％)患者比例(％)一項837l例隨機(jī)，對照，多中心研究，比較威凡和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗性抗真菌治療中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者療效的研究結(jié)果2一項１０９５例隨機(jī)，對照，多中心研究，比較卡泊芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗性抗真菌治療中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者療效的研究結(jié)果3407/415374/415527/556527/556突破性真菌感染極可能是經(jīng)驗性抗真菌治療失敗的表現(xiàn)，也許是評價臨床療效最可靠的終點指標(biāo)之一1Klasterskyetal.NEnglJMed.2002;346:1445-1447.2.WalshTJ.etal.NEnglJMed.2002;346:225-234.3.WalshTJ.etal.NEnglJMed.2004;351:1391-1402威凡治療中性粒細(xì)胞減少患者未發(fā)生突破性真菌感染的患者比例９８％威凡治療中性粒細(xì)胞減少患者未因毒副作用停藥的患者比例９０％第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日四種抗真菌藥的體外抗菌譜伏立康唑

兩性霉素B脂質(zhì)體

伊曲康唑

卡泊芬靜

煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉白念光滑熱帶近平滑克柔組織胞漿菌新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬足放線菌屬參考：1、各種產(chǎn)品說明書2、汪復(fù)張嬰元主編《實用抗感染治療學(xué)》。第一版北京人民衛(wèi)生出版社.2004年在某些資料中，土曲霉對兩性霉素B的敏感率為25％－30％。在某些資料中，黑曲霉對伊曲康唑的敏感率為36％－45％。第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日２００７《熱病》桑福德抗微生物治療指南(36版)深部真菌感染首選抗真菌藥備選抗真菌藥曲霉病侵襲性(IPA)或肺外曲霉病伏立康唑兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)制劑或脂質(zhì)劑型聯(lián)合用藥：伏立康唑＋卡泊芬凈替代：卡泊芬凈，各種方案如患者療效好，適時改用口服伏立康唑鐮孢霉病(鐮刀菌病)伏立康唑兩性霉素B或脂質(zhì)體兩性霉素B特殊情況經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療5天后仍持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者(念珠菌屬，曲霉屬)在抗細(xì)菌治療基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈或伏立康唑輸注高營養(yǎng)的靜脈導(dǎo)管感染如念珠菌感染，選用伏立康唑或卡泊芬凈第三十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期日常用抗真菌藥物特點比較氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈

抗真菌作用主要深部真菌淺部及深部真菌念珠菌屬.隱球菌屬.曲霉念珠菌／曲霉菌念珠菌與非白念對曲霉有效耐吡咯的非白念.絲狀真菌對新型隱球菌無效曲霉大多耐藥對念珠菌屬敏感低(足放線菌屬,鐮刀菌屬)

(中國只批準(zhǔn)曲霉菌)給藥途徑口，靜口(靜)口(靜)靜生物利用度(％)>80

33%(膠囊)>96

55%(溶液起效＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋CSF/穿透性(％)60-80<1>80不能透過不良反應(yīng)肝(輕)胃腸道胃腸道，肝毒性視覺肝毒性/低燒