醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第15章 免疫耐受

1第15章

免疫耐受ImmunologicalTolerance2

抗原

機(jī)體

免疫應(yīng)答無(wú)免疫應(yīng)答

非特異性：特異性：所有抗原針對(duì)某一抗原（免疫缺陷（免疫耐受）

免疫抑制）3概述概念：指免疫活性細(xì)胞(T、Ｂ）接觸某種抗原性物質(zhì)時(shí)所表現(xiàn)的一種特異性的無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。免疫耐受具有Ag特異性：耐受原自身耐受可以避免自身免疫病的發(fā)生不同于免疫缺陷或抑制4

第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)go第二節(jié)免疫耐受機(jī)制go第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)go5第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)胚胎期自身或外來(lái)的抗原刺激不成熟的T、B細(xì)胞形成免疫耐受對(duì)相同抗原不引起應(yīng)答抗原特異性T/B克隆后天先天出生后6一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受Owen的觀察于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象異卵雙生的牛7Medawar等于1953年用實(shí)驗(yàn)證實(shí)：

動(dòng)物在成年期，接觸Ag產(chǎn)生特異IR；在胚胎發(fā)育期，接觸Ag，則導(dǎo)致特異性IT。人工誘導(dǎo)的IT8人工誘導(dǎo)的IT證實(shí)了：新生期可誘導(dǎo)對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生耐受；具有抗原特異性；9胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受實(shí)驗(yàn)Burnet:對(duì)天然耐受現(xiàn)象的解釋是--在胚胎發(fā)育期，不成熟的自身免疫應(yīng)答細(xì)胞接觸自身抗原后，會(huì)被克隆清除，形成對(duì)自身抗原的耐受。Medawar:不同種系的小鼠皮膚移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Burnet的假說(shuō)。證實(shí)體內(nèi)的免疫細(xì)胞處于早期發(fā)育階段，可人工誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)外來(lái)抗原的免疫耐受。Burnet和Medawar于1960年共享諾貝爾獎(jiǎng)10二.后天免疫耐受因素抗原因素宿主因素11（一）抗原因素

免疫原耐受原

Ag

劑量適宜過(guò)高、過(guò)低Ag類(lèi)型蛋白聚合體蛋白單體Ag進(jìn)入途徑皮內(nèi)、皮下、肌注>腹腔>靜脈>口服（免疫原耐受原）12抗原劑量過(guò)低低帶耐受抗原劑量過(guò)高誘導(dǎo)Tr細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受1、抗原劑量不足以激活T及B細(xì)胞13T細(xì)胞耐受的特點(diǎn)T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月~數(shù)年）；高帶耐受/低帶耐受均可B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）多為高帶耐受B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)142、抗原類(lèi)型蛋白單體不易被APC細(xì)胞提呈T細(xì)胞不被活化蛋白聚體T、B細(xì)胞活化易被APC細(xì)胞提呈153、抗原免疫途徑口服>靜脈>腹腔>皮下>皮內(nèi)口服抗原易導(dǎo)致全身耐受，但可形成黏膜免疫應(yīng)答，--------耐受分離現(xiàn)象（機(jī)制未明）4、抗原表位特點(diǎn)不同部位的表位，或誘導(dǎo)Th或誘導(dǎo)Tr（耐受原表位），可誘導(dǎo)或抑制免疫應(yīng)答5.抗原變異產(chǎn)生模擬表位，結(jié)合TCR/BCR，不能產(chǎn)生第一信號(hào)16(二)宿主因素與免疫耐受MHC相關(guān)1.遺傳因素2.年齡3.免疫抑制措施胚胎期>新生兒期>成年期化療、放療、免疫抑制劑等17第二節(jié)免疫耐受機(jī)制中樞耐受不成熟T、B細(xì)胞形成的耐受

外周耐受成熟T、B細(xì)胞形成的耐受18一、中樞耐受（centraltolerance）部位：發(fā)生于中樞免疫器官包括：T細(xì)胞中樞耐受和B細(xì)胞中樞耐受機(jī)制：胸腺和骨髓內(nèi)的陰性選擇19T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇階段，B細(xì)胞在骨髓的不成熟階段對(duì)組織共同性自身抗原應(yīng)答的細(xì)胞克隆清除減少出生后自身免疫病的發(fā)生中樞耐受特點(diǎn)：不成熟T、B細(xì)胞形成的耐受自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞克隆仍可存在于體內(nèi)20克隆排除學(xué)說(shuō)（clonaldeletion）胚胎期的免疫細(xì)胞存在著無(wú)數(shù)具有不同反應(yīng)特異性的細(xì)胞克隆某一克隆在胚胎期與相應(yīng)抗原接觸后，即被破壞清除或被抑制成為克隆禁忌該個(gè)體出生后再接觸同一抗原產(chǎn)生，即表現(xiàn)為對(duì)此抗原的無(wú)反應(yīng)性211、T細(xì)胞的中樞耐受陰性選擇胸腺凡能以高親和力結(jié)合APC所攜帶自身抗原的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞通過(guò)凋亡而被清除獲得對(duì)自身抗原的耐受

22T細(xì)胞陰性選擇:獲得自身免疫耐受SP細(xì)胞自身肽-MHCI/II分子(DC、M表面)結(jié)合皮髓交界處：克隆清除即去除能識(shí)別自身成分的T細(xì)胞克隆(自身反應(yīng)性T細(xì)胞)不結(jié)合發(fā)育成熟,進(jìn)入外周232、B細(xì)胞的中樞耐受克隆排除（Clonaldeletion）

克隆無(wú)能（Clonalanergy）受體編輯（receptoredting）24Clonaldeletion骨髓未成熟B細(xì)胞識(shí)別骨髓基質(zhì)細(xì)胞上的多價(jià)自身抗原25YBYYYBAnergicBcellIgMlowImmatureBcellrecognisessolubleselfAgNocross-linkingYYBImmatureBIgMIgDIgDIgD克隆無(wú)能（anergy）26受體編輯（receptorediting）27自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞克隆仍可存在于體內(nèi)中樞耐受不完全

誘導(dǎo)中樞耐受的Ag為各組織均表達(dá)的組織共同自身Ag（存在于中樞器官）中樞免疫器官不表達(dá)外周的組織特異性Ag（不存在于中樞器官）因此針對(duì)自身組織特異性Ag的T/B細(xì)胞克?。ㄗ陨矸磻?yīng)性T/B細(xì)胞克隆）可存在于體內(nèi)，但正常情況不發(fā)生自身免疫反應(yīng)。28部位：發(fā)生于外周免疫器官自身抗原：組織特異性抗原機(jī)制：克隆清除及免疫忽視克隆無(wú)能及不活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用細(xì)胞因子的作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫隔離部位的抗原二、外周耐受---------成熟的T/B細(xì)胞發(fā)生的耐受29（一）克隆清除及免疫忽視如組織特異性抗原濃度低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞-----------免疫忽視如組織特異性自身抗原濃度很高，對(duì)抗原高親和力的自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)生凋亡------克隆清除30免疫忽視（immunologicalignorance）外周某些自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞與相應(yīng)組織特異性抗原并存，既不導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答，也不導(dǎo)致耐受的現(xiàn)象31Self-reactiveTcellclonesCorrespondingtissuespecificAgsNoresponseNoclonaldeletionNoclonalanergyToolowImmunologicalignorance32Self-reactiveTcellclonesCorrespondingtissuespecificAgsEnoughTcellreponse33（二）克隆無(wú)能（clonalanergy)及不活化抗原濃度適宜時(shí)

APC與T細(xì)胞接觸時(shí)缺乏協(xié)同刺激信號(hào)，或APC表面的B7分子與T細(xì)胞表面的CTLA-4結(jié)合，結(jié)果使T細(xì)胞不能活化或處于抑制狀態(tài)，從而導(dǎo)致特異性T細(xì)胞免疫耐受，稱(chēng)為克隆無(wú)能。

34第二信號(hào)缺如：組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子，導(dǎo)致T細(xì)胞克隆無(wú)能狀態(tài)只有共刺激信號(hào)TCR共刺激

分子只有特異性信號(hào)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)T細(xì)胞無(wú)能3536單體形式自身抗原與B細(xì)胞結(jié)合，不能使B細(xì)胞受體交聯(lián)，

B細(xì)胞不能活化，致克隆無(wú)能。自身抗原濃度適宜時(shí)，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th不活化，不提供細(xì)胞因子，B細(xì)胞呈無(wú)能狀態(tài)。37ＢＣＲ交聯(lián)后，Ｂ細(xì)胞才能活化YYYYYB增殖產(chǎn)生抗體TD抗原YBYBYBYYBTh2TI抗原38Ｂ細(xì)胞無(wú)能YYYYYB39（三）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用：自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+Tr）：

適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Th3：分泌TGF-，抑制Th1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答Tr1：分泌IL-10，抑制巨噬細(xì)胞，間接抑制Th1分泌IL-10，TGF-，主要抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答40免疫耐受小鼠淋巴細(xì)胞正常小鼠另一小鼠取皮膚移植存活如耐受血液中除去淋巴細(xì)胞，則不發(fā)生免疫耐受41（四）細(xì)胞因子的作用（五）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：負(fù)調(diào)控信號(hào)42（六）免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤(pán)、精子等1.生理屏障2.抑制性細(xì)胞因子,如TGF-?、IL-10等原因：43第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)一、建立免疫耐受（抑制應(yīng)答）-----治療自身免疫病、移植排斥反應(yīng)、超敏反應(yīng)等1.口服免疫原，建立全身耐受2.靜脈注射抗原，建立全身耐受性3.移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受4.脫敏治療，防止IgE抗體產(chǎn)生445.防止感染感染易誘發(fā)自身免疫病6.誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的攻擊7.自身抗原肽拮抗劑的使用：拮抗肽溶血性鏈球菌：M蛋白（與人腎小球基底膜，心肌組織有共同抗原）

機(jī)體

抗M蛋白抗體心肌組織，心瓣膜組織------風(fēng)濕性心臟病

腎小球基底膜----腎炎