包裝材料和容器變更課件

包裝、貯藏條件的變更研究思路

主講人：講習(xí)組成員：何伍蔣煜藥品審評中心2007.041一、前言二、包裝材料/容器變更研究的總體思路三、包裝材料/容器變更分類及研究工作四、申報中存在的主要問題五、貯藏條件、有效期變更的研究思路六、小結(jié)2一、前言藥品包裝材料和容器的組成：－直接接觸藥品的包裝材料和容器－外包裝－附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）3藥品包裝材料/容器的變更情況：－變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供貨商－變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀）－變更包裝系統(tǒng)中的附屬物－變更外包裝5目前申請包材/容器變更的具體情況：

2006年3月－8月化藥變更包裝材料的補充申請受理量為409件，占化藥補充申請比例的27％。主要變更原因：

1.根據(jù)國家相關(guān)要求進行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為溴化丁基膠塞）2.貯存中出現(xiàn)了需要改善的問題3.降低包裝成本4.提高運輸?shù)姆奖阈裕ㄈ绮Ａ扛臑楣矓D輸液袋）6二、包裝材料/容器變更的

總體研究思路包裝材料和容器變更的基本要求研究工作的核心7包裝材料/容器的保護作用

－－能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響～～根據(jù)產(chǎn)品特點，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等9～避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器～防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性～避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等～溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性（如運輸過程中由于壓力的變化導(dǎo)致密封性的改變）以及容器的完整性10藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用

－－藥物和包材/容器之間不發(fā)生相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。

eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響

11特別提醒

某些情況下，包材/容器和藥物之間的相互作用僅僅通過對藥品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗無法檢測到，而是要充分考慮穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)了可能是由于包材/容器和藥物之間的相互作用引起的變化，需對此進行認真分析。

～

一次性的檢驗體現(xiàn)不出變化的趨勢～檢驗項目的局限性13變更研究工作的核心

變更前后包裝材料相關(guān)特性對比分析

常規(guī)穩(wěn)定性研究必要時需進行相互作用研究14需綜合考慮的因素：（1）藥品的物理狀態(tài)（固體、液體等）（2）藥品的給藥途徑（眼用制劑、吸入制劑、注射給藥制劑）（3）藥物自身特點（降解途徑等）（4）藥品包裝容器系統(tǒng)的特性（如防止兒童打開的特性，定量特性等）。15藥品的給藥途徑

考慮到各種給藥途徑的風(fēng)險性以及對于微生物的控制要求，對于注射給藥制劑、眼用制劑、吸入制劑的考慮通常比較嚴(yán)格，故研究工作要求比較細致17ExamplesofPackagingConcernsforCommonClassesofDrugProductsDegreeofConcernAssociatedwiththeRouteofAdministrationLikelihoodofPackagingComponent-DosageFormInteractionHighMediumLowHighestInhalationAerosolsandSolutions;InjectionsandInjectablesuspensionsSterilepowdersandPowdersforInjections；InhalationPowdersHighOphthalmicSolutionsandsuspensions;TransdermalOintmentsandPatches;NasalAerosolsandSpraysLowTopicalSolutionsandSuspensions;TopicalandLingualAerosols;OralSolutionsandsuspensionsTopicalPowders;OralpowdersOraltabletsandCapsules18相互作用研究遷移試驗：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通常可先用提取試驗進行預(yù)測吸附試驗：如需重點關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附

具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則19三、包裝材料/容器變更具體分類

及研究工作分類思路：劑型特點給藥途徑特點包裝材料/容器與藥物發(fā)生相互作用的可能性

分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類21Ⅰ類：微小變更Ⅱ類：涉及非無菌制劑的變更，并且無相互作用擔(dān)心。Ⅲ類：涉及無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及有相互作用擔(dān)心等的變更等。22變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）

變更情況前提條件研究驗證工作

變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商11變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀11前提條件1.包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格研究驗證工作1說明變更原因，并詳細描述變更后情況

231、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1.1具體變更情況及前提條件只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），不含有機溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。251.1.1變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)－由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。－由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。26研究驗證工作

—需重點關(guān)注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況。

—某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況。29變更藥品包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1,2,3,4,51,2,3,4,5前提條件1屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有機溶劑。2變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。3變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。4產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。5如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性。

30研究驗證工作1說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。2變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，如對水蒸氣的滲透能力。3采用新包裝樣品進行3－6個月加速及長期留樣穩(wěn)定性試驗，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。4對新包裝產(chǎn)品進行檢驗。5對說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修訂。31eg:

某陰道泡騰片，申請由PVC-鋁塑包裝修訂為雙鋁包裝技術(shù)分析～泡騰片對濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)于鋁塑包裝～高濕影響因素試驗證實雙鋁包裝防潮性較好～三批新包裝產(chǎn)品進行了6個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，結(jié)果提示防潮性能較好，產(chǎn)品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善。322.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進行比較。33變更藥品包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況

前提條件研究驗證工作變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀1,2,3,41,2,3,4前提條件1包裝材料一致2產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低3如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化34研究驗證工作1說明變更原因，并詳細描述變更后的包裝容器情況。2采用新包裝樣品進行3－6個月加速及長期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行對比。3對新包裝產(chǎn)品進行檢驗。4對說明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修訂。353、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物

—在包裝瓶中增加干燥劑

注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。eg:

某產(chǎn)品，為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請增加干燥劑，問題得以解決36—在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物

注意：變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作37變更藥品包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作固體制劑包裝瓶中加入干燥劑11,2固體制劑包裝容器中增加/去除惰性填充物21,3前提條件1原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題2產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。研究驗證工作

1說明變更原因，并詳細描述變更情況2說明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑3證明產(chǎn)品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化38Ⅲ類變更

此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。包括不屬于Ⅰ、Ⅱ類變更的情況，或者即使屬于Ⅰ、Ⅱ類變更但不滿足前提條件的情況。具體情況如：1、除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變（如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋）392、對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變

～將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶?！珡钠渌b系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)?！珡膯蝿┝堪b變更為多劑量包裝?！b容器的大小和形狀發(fā)生改變?！?03、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。4、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化(例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng))。5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過(如外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料用于眼用軟膏制劑）

41研究驗證工作——此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作：說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。對新包裝樣品進行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。對新包裝產(chǎn)品進行檢驗。對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。對說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修改。42eg:某注射劑，申請由玻璃瓶裝變更為預(yù)填充系統(tǒng)

研究驗證工作～分析預(yù)填充系統(tǒng)和原玻璃瓶組成是否一致～提供了新包裝系統(tǒng)下的滅菌工藝驗證資料～提供了新包裝產(chǎn)品的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究

43eg：某片劑，申請由PP-alu鋁塑包裝變更為PVC-alu鋁塑包裝研究驗證：～包材特性分析

～藥物的主要降解途徑是氧化降解，未發(fā)現(xiàn)水解反應(yīng)等降解途徑～穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降水蒸氣透過率氧氣透過率PVC－鋁箔3.1g/（m2d）12cm3/（m2d·bar）PP－鋁箔<0.4g/（m2d）<300cm3/m2d·bar44穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點：

穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點進行各項檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。45四、申報中存在的主要問題未說明包材變更的原因

-不明確原因就不能有針對性地開展研究工作46對變更后的包材組成描述不清晰，對變更后的包材特質(zhì)了解不深入

~鋁塑泡罩包裝的具體組成（PVC/鋁，PVC/PE/PVDC/鋁，PVC/PVDC/鋁）

~復(fù)合膜袋（聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋，聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋）包材類型水蒸氣透過量g/m2.24h氧氣透過量cm3/m2.24h.0.1Mpa聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋0.55.5聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋0.5150047穩(wěn)定性考察設(shè)計不全面

--留樣終點未進行無菌或微生物檢查

--對于標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查的品種，穩(wěn)定性研究中也未進行有關(guān)物質(zhì)檢查

--未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用

--未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進行對比48

eg：某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。研究工作：新膠塞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告密封性研究（灌裝培養(yǎng)基，倒置浸泡在菌液中，觀察微生物生長情況）新包裝的穩(wěn)定性研究（考慮了相容性研究，產(chǎn)品正立和倒置，并進行對比）49容器密封性測試待確認的密封口培養(yǎng)基支架菌液如108個菌/ml容器大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌50忽略了生產(chǎn)工藝對變更后包裝材料的適應(yīng)性

--主要指注射劑滅菌條件對包裝材料的影響（如由玻璃瓶改為共擠輸液袋）

51未結(jié)合產(chǎn)品特點選擇適宜的包裝材料，未對研究結(jié)果進行綜合分析eg

某片劑原采用鋁塑泡罩包裝，擬修訂為鋁塑袋包裝。理論分析：該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，修訂為鋁塑袋包裝理論上不合適。研究結(jié)果：更改包裝后水份無明顯增加，但溶出度有明顯下降。結(jié)論：不宜修改52五、貯藏條件、有效期變更研究思路有效期的變更情況－－延長有效期－－縮短有效期貯藏條件的變更情況－－嚴(yán)格貯藏條件－－放寬貯藏條件53

Ⅱ類變更—不涉及關(guān)聯(lián)變更的延長