基因突變的生物學(xué)效應(yīng)

關(guān)于基因突變的生物學(xué)效應(yīng)第一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日細(xì)胞是機(jī)體正常生命活動(dòng)的基本單位，也是機(jī)體疾病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)?；蚴羌?xì)胞內(nèi)遺傳信息的物質(zhì)載體；蛋白質(zhì)是基因功能的主要體現(xiàn)者。RNA也發(fā)揮了一定的作用。tRNA，RNA亞基，miRNA，RNA酶。第二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日所有的遺傳病其本質(zhì)都是DNA突變引起的。由于人體細(xì)胞生化反應(yīng)的復(fù)雜性，所以DNA突變致病的機(jī)理也各不相同，很難簡(jiǎn)單完美的加以分類。除了生殖細(xì)胞突變外，體細(xì)胞突變也會(huì)導(dǎo)致疾病。第三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日體細(xì)胞突變

雜合性丟失（Lossofheterogeneity）基因擴(kuò)增（GeneExpansion）第四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第一節(jié)基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常

蛋白質(zhì)含量異常

1.調(diào)節(jié)序列突變，引起目標(biāo)基因的含量上升或者下降。如：藍(lán)眼睛。miRNA

2.基因擴(kuò)增，Her23.終止密碼提前出現(xiàn)，無(wú)效基因。蛋白質(zhì)功能異常

1.α1-AT，2.Her-2激活突變，3.異位重組Bcr-Abl（9,22)

蛋白質(zhì)位置異常

CCR5:CCR5-Δ32,DorminantNegative(顯性陰性）第五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日表4-1突變與疾病的關(guān)系突變涉及的

步驟原發(fā)損害病例繼發(fā)性損害病例核苷酸序列轉(zhuǎn)錄、RNA剪切珠蛋白生成障礙性貧血、HPFH轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥mRNA翻譯珠蛋白生成障礙性貧血翻譯的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥多肽多肽鏈折疊LDL受體突變2型翻譯后修飾Ehlers-Danlos綜合征三維空間構(gòu)象亞單位聚合、亞細(xì)胞定位膠原形成缺陷亞單位聚合和亞細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)Zellweger綜合征、I細(xì)胞病生物學(xué)功能蛋白質(zhì)降解Tay-Sachs病蛋白質(zhì)降解的調(diào)節(jié)未知第六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日（一）基因突變影響功能蛋白質(zhì)的正常生物合成

microRNA

(miRNA):over1000foundinhumangenome1.Asmall

non-codingRNA

molecule(ca.22

nucleotides)functionsin2.Transcriptionalandpost-transcriptional

regulationofgeneexpression.3.Encodedby

eukaryotic

nuclear

DNA,miRNAsfunctionvia

base-pairing

withcomplementarysequenceswithin

mRNA

molecules,usuallyresultingin

genesilencing

via

translational

repressionortargetdegradation.順式作用元件（cis-actingelement）位于同一條DNA鏈上反式作用因子（trans-actingfactor）位于不同的DNA鏈上第七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日急性間隙性卟啉癥（acuteintermittentporphyria，AIP）

第八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日（二）基因突變引起功能蛋白正常結(jié)構(gòu)的改變

第九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日（三）基因突變影響蛋白質(zhì)的正常亞細(xì)胞定位

導(dǎo)肽（leadersequence或targetingsequence）突變引起定位錯(cuò)誤。繼發(fā)性定位錯(cuò)誤：其它突變引起。如由于催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，結(jié)果使得酸性水解酶不能夠正常進(jìn)入溶酶體，而經(jīng)由非正常途徑釋放積聚于細(xì)胞中。第十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日（四）突變影響功能性輔基基團(tuán)或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合或解離的突變

（五）突變影響蛋白質(zhì)分子與其功能性亞基及其他因子之間結(jié)構(gòu)組成關(guān)系的突變

第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、突變導(dǎo)致蛋白產(chǎn)生的異常功能效應(yīng)

功能丟失突變（loss-of-functionmutation）：雜合性丟失（Lostofheterogeneity）

功能增強(qiáng)突變（gain-of-functionmutation）：點(diǎn)突變和基因擴(kuò)增。新特征突變（novelpropertymutation）

第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日?qǐng)D4-4影響蛋白質(zhì)功能而產(chǎn)生多種分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的突變

第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日三、突變導(dǎo)致組織細(xì)胞蛋白表達(dá)類型的改變

奢侈蛋白（luxuryprotein）突變：影響多是局部的。如：非洲俾格米人缺乏IGF1信號(hào)傳導(dǎo)途徑持家蛋白（housekeepingprotein）突變：一般較嚴(yán)重，也可以顯示組織特異性。第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日四、突變蛋白的分子細(xì)胞病理學(xué)效應(yīng)與相應(yīng)臨床表型之間的關(guān)系

同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型：同一基因座上的同一個(gè)基因，如果發(fā)生不同的突變形式，往往會(huì)產(chǎn)生不同的臨床表型而表現(xiàn)為遺傳的異質(zhì)性?；蛲蛔円l(fā)未能預(yù)測(cè)的臨床效應(yīng)：盡管遺傳疾病的發(fā)生是在一定條件下基因有害突變的必然結(jié)果。然而，在很多情況下，我們卻又無(wú)法估計(jì)和預(yù)測(cè)到某一基因突變是否能夠，或者應(yīng)該還是不應(yīng)該引起這樣或那樣的生理生化異常及與之相應(yīng)的臨床表型效應(yīng)。第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第二節(jié)基因突變引起性狀改變的分子生物學(xué)機(jī)制

“中心法則”：它扼要地闡明了核酸、蛋白質(zhì)兩類生物大分子之間的相互關(guān)系及細(xì)胞內(nèi)遺傳信息的傳遞、表達(dá)過(guò)程。DNA分子中儲(chǔ)存、蘊(yùn)藏的遺傳信息，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯，得以傳遞到肽鏈中去。而后者再進(jìn)一步形成具有生物功能活性的蛋白質(zhì)，并最終表現(xiàn)為細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能性狀。這種信息語(yǔ)言的轉(zhuǎn)換和表達(dá)過(guò)程，不但是基因控制正常遺傳性狀發(fā)育最基本的分子生物學(xué)機(jī)制，也是基因突變引起各種性狀異常和臨床疾病發(fā)生的基本機(jī)制。第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、基因突變引起酶分子的異常

結(jié)構(gòu)基因突變所引起的酶分子組成與結(jié)構(gòu)的改變；調(diào)節(jié)基因突變所導(dǎo)致的酶合成異常；如果這種基因突變發(fā)生于生殖細(xì)胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代個(gè)體，從而產(chǎn)生相應(yīng)的先天性代謝缺陷（inbornerrorsofmetabolism）或遺傳性酶?。╤ereditaryenzymopathy）。第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、酶分子異常引起的代謝缺陷

（一）酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日主要細(xì)胞激活信號(hào)傳遞途徑主要細(xì)胞激活信號(hào)傳遞途徑第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日（二）酶缺陷對(duì)代謝反應(yīng)的影響

1．酶缺陷造成代謝底物缺乏：色氨酸加氧酶缺乏癥（OMIM#191070），常染色體隱性遺傳；由于患者腸粘膜上皮組織細(xì)胞膜上缺乏轉(zhuǎn)運(yùn)色氨酸的色氨酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收，作為多種代謝的原初反應(yīng)底物，其轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使得細(xì)胞內(nèi)煙酰胺、5-羥色胺等重要物質(zhì)不能得以正常地合成，從而導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體的生理活動(dòng)紊亂。該類病人主要表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)作的小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)；皮膚粗糙、色素沉積、表皮潰爛等臨床癥狀。第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日2．酶缺陷導(dǎo)致代謝底（產(chǎn)）物堆積

（1）堆積產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的直接危害：例如半乳糖血癥（galactosemia，OMIM#230400）就是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)半乳糖-１-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶（GPUT）的缺乏，導(dǎo)致代謝的中間產(chǎn)物半乳糖與半乳糖-１-磷酸在血液中的大量堆積所致?；純嚎捎胁溉楹髧I吐、腹瀉，繼而拒乳等胃腸道癥狀。隨著病情的發(fā)展、加重，還會(huì)出現(xiàn)黃疸、肝硬化、腹水和智力低下等肝、腦損害癥狀。第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日（2）堆積底（產(chǎn)）物激發(fā)代謝旁路開放：有些時(shí)候，催化主要代謝途徑的酶缺陷所形成的堆積底（產(chǎn)）物，其本身也許并不造成對(duì)機(jī)體的直接危害。但是，卻會(huì)導(dǎo)致某些代謝旁路的激活，使得反應(yīng)沿次要的途徑進(jìn)行，結(jié)果形成某些代謝副產(chǎn)物的堆積，并因此而引發(fā)相應(yīng)的疾病。如苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU；OMIM#261600）的發(fā)生機(jī)制：由于患者體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶的缺乏，使得苯丙氨酸不能進(jìn)入酪氨酸轉(zhuǎn)化的這一主要代謝途徑被正常分解利用，結(jié)果導(dǎo)致其代謝旁路的開放，轉(zhuǎn)而形成了苯丙酮酸；因?yàn)楸奖岫逊e對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，影響了病人智力的正常發(fā)育，表現(xiàn)為智力低下的臨床癥狀第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日3．酶缺陷導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏

在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，酶的缺陷出現(xiàn)在其整個(gè)過(guò)程的任何一個(gè)環(huán)節(jié)或步驟，都可能導(dǎo)致正常反應(yīng)途徑受阻或中斷，造成某些必需代謝終產(chǎn)物的缺乏，并因此而引起機(jī)體疾病的發(fā)生。

例如，白化病是因?yàn)榛颊呱掀そM織黑色素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能產(chǎn)生其正常的代謝終產(chǎn)物黑色素所致。該病為常染色體隱性遺傳，群體發(fā)病率約為1/10000。患者表現(xiàn)為皮膚淺紅或白化；毛發(fā)淡黃或銀白；虹膜及脈絡(luò)膜淺紅、懼光等臨床癥狀。第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日4．酶缺失導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)失常

如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenitaladrenalhyperplasia；OMIM#201910）為例，其主要發(fā)病原因是由于體內(nèi)21-羥化酶的缺陷，使得孕酮及17-羥孕酮不能正常轉(zhuǎn)化形成醛固酮與可的松等鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素，卻產(chǎn)生了大量的雄烯二酮和睪酮。患者血液中皮質(zhì)激素的缺乏，反饋性地促使垂體過(guò)量分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），導(dǎo)致了腎上腺皮質(zhì)的增生。其結(jié)果依然不能使皮質(zhì)激素合成增加，卻造成了睪酮等性激素繼續(xù)大量合成。該病表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳方式；男性患嬰剛出生時(shí)，其外生殖器正?；蛏源?。但很快就會(huì)體重迅速增長(zhǎng)；出現(xiàn)陰毛、腋毛等一系列假性早熟現(xiàn)象。女性患嬰一出生即有陰蒂肥大，大陰唇發(fā)育等外生殖器異常；多數(shù)從３歲開始出現(xiàn)陰毛等假性早熟現(xiàn)象；此后，則會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)繼而出現(xiàn)逐漸男性化的性畸形癥狀。第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日三、非酶蛋白分子缺陷導(dǎo)致的分子病

分子?。╩oleculardisease）：

通過(guò)影響非酶蛋白分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，從而引發(fā)機(jī)體細(xì)胞的生物學(xué)性狀改變，并最終導(dǎo)致機(jī)體遺傳性狀的異常。比如由某些運(yùn)輸?shù)鞍?、免疫蛋白缺陷所引發(fā)的疾病，皆屬此類。生化遺傳?。捍x病與分子病這兩類疾病通稱為生化遺傳病。因?yàn)槎咧g并無(wú)本質(zhì)上的區(qū)別，只是根據(jù)相應(yīng)蛋白質(zhì)的主要功能特性而進(jìn)行的一種相對(duì)的劃分第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日TakeHomeMessage遺傳病的遺傳學(xué)改變屈指可數(shù)，任然是經(jīng)典的那些基因突變（如點(diǎn)突變，缺失，插入，重排）和染色體畸變。但是，由于生化反應(yīng)的復(fù)雜性，導(dǎo)致遺傳病的發(fā)病機(jī)制千變?nèi)f化。每一種遺傳病都有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)理。除了經(jīng)典的遺傳病以外，體細(xì)胞突變有自己的特點(diǎn)，引起的疾病也非常重要。第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2