伊班膦酸鈉的臨床應用

伊班膦酸鈉的臨床應用第1頁/共92頁雙膦酸鹽與伊班膦酸鈉簡介第2頁/共92頁雙膦酸鹽分類一代：依替膦酸二鈉、氯屈膦酸二鈉二代：帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉

三代：伊班膦酸鈉、唑來膦酸第3頁/共92頁焦磷酸鹽和雙膦酸鹽的結構比較

OOOR1OOPOPOOPCPOOOOR2O

焦磷酸鹽

雙膦酸鹽第4頁/共92頁雙膦酸鹽藥物化學結構第5頁/共92頁雙膦酸鹽類藥物作用強度比較

抗骨吸收最低有效劑量（LED）比較（大鼠體內）

雙膦酸鹽

劑量（mg/kg）

依替膦酸Etidronate

作用太弱，未比較氯屈膦酸Clodronate

作用太弱，未比較

帕米膦酸Pamidronate0.03阿侖膦酸Alendronate0.001利塞膦酸Risedronate0.0003

伊班膦酸Ibandronate0.0001

唑來膦酸Zoledronate0.0001JPharmacolExpTher.2001Feb;296(2):235-42.第6頁/共92頁破骨細胞成骨細胞巨噬細胞腫瘤細胞內皮細胞雙膦酸鹽作用的靶細胞第7頁/共92頁抑制腫瘤細胞的自分泌活動雙膦酸鹽促進骨的二次礦化作用，高效修復溶骨病灶抑制腫瘤細胞對骨的黏附和侵襲抑制破骨細胞活性雙膦酸鹽的生物學作用CancerResearch,2000,60(11):2949-2954Cancer,2003,97(Suppl3):

840

–

847第8頁/共92頁

雙膦酸鹽的作用機制取決于其化學結構不含氮的一代雙膦酸鹽（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代謝成ATP類似物，從而抑制破骨細胞功能。含氮的雙膦酸鹽因能抑制破骨細胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干擾脂質粘著到調控蛋白上，進而引起破骨細胞的滅活。故其作用較不含氮雙膦酸鹽類藥物更強。Cancer.2003,97(3Suppl):840-7.

Bone.1999,25(1):97-106.

雙膦酸鹽作用機制第9頁/共92頁雙膦酸鹽不能被代謝，只能以原型從腎臟排泄，排泄速度與肌酐清除率有關，并存在腎臟主動排泌。

JClinPharmacol.2004Sep;44(9):951-65.口服吸收吸收率一般<1%。靜脈應用40-50%分布于血液，半衰期10-60小時；其余50-60%分布于骨，半衰期明顯延長。

藥代動力學第10頁/共92頁主要應用于破骨細胞活性增強的相關疾病預防和治療惡性腫瘤骨轉移引起的溶骨性破壞（高鈣血癥、骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫癥）預防和治療骨質疏松癥治療變形性骨炎(paget’s?。┝夹愿哜}血癥小兒成骨不全雙膦酸鹽的適應癥第11頁/共92頁禁忌對本品及輔料或其他雙膦酸鹽過敏者禁用，未糾正的低血鈣者禁用。合并用藥本品不應與含鈣溶液混合使用。同時給予氨基糖苷類藥物需謹慎。與常用抗癌藥物、利尿劑、抗生素和鎮(zhèn)痛藥物合用，沒有發(fā)現(xiàn)明顯相互作用。

禁忌與合并用藥第12頁/共92頁伊班膦酸鈉臨床前研究第13頁/共92頁

伊班膦酸鈉實驗室資料

伊班膦酸鈉可以抑制骨基質金屬蛋白酶的活性，進而抑制骨溶解過程。實驗表明伊班膦酸鈉可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。

AnticancerDrugs.2002,13(13):245-254

伊班膦酸鈉可以抑制腫瘤細胞的內分泌活動，實驗表明伊班膦酸鈉可以抑制PTHrP、VEGF的分泌及其活性。

AnnOncol,2003,14(7):1468-1476

第14頁/共92頁DrDumon：伊班膦酸鈉通過抑制細胞繁殖和誘導凋亡等機制（Mevalonatepathway、Caspase-3enzyme）能顯著抑制PC-3癌細胞生長。

EurUrol2004,45(4):521-528HiragaT等，伊班膦酸鈉誘導轉移至骨的人類MDA-MB-231乳腺癌細胞凋亡。

CancerRes.2001,61(11):4418-4424

第15頁/共92頁FournierP等伊班膦酸鈉誘導內皮細胞凋亡并抑制血管形成。

CancerRes.2002.62(22):6538-6544伊班膦酸鈉能抑制乳腺癌細胞和前列腺癌細胞對骨質的粘附和浸襲作用，即抑制了骨轉移形成的早期過程。

CancerRes.2000,60(11):2949-2954第16頁/共92頁

誘導細胞凋亡

NeaderM等動物模型：人乳腺癌MDA-MB-231細胞經股動脈注入形成股骨遠端與脛骨近端多發(fā)生性骨轉移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病損。未經處理：癌細胞植入18天后，溶骨病灶生長速度4.7-8.2mm2/4天。溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸鈉（10microgram/Kg）治療：溶骨速率減至0.03mm2/4天。當溶骨病灶<6mm2時，伊班膦酸鈉的治療會產生負增長(-0.33to-0.81mm2/4天)。如果細胞植入前3天應用伊班膦酸鈉：原模型成功率95-100%降至17%。

IntJCancer.2003Nov10;107(3):468-77.第17頁/共92頁*P<0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.

伊班膦酸鈉對激素和藥物抵抗前列腺癌細胞和人類乳腺癌細胞誘導凋亡及細胞毒性作用*P<0.05第18頁/共92頁誘導前列腺癌細胞DU-145或乳腺癌細胞MCF-7凋亡*P<0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.*P<0.05第19頁/共92頁JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸鈉對半胱天冬酶3/7活性的作用*P<0.05第20頁/共92頁伊班膦酸鈉+化療藥物

伊班膦酸鈉能增強細胞毒化療藥物（如紫杉醇類）的作用。與化療合用具有相得益彰的作用。IntJCancer.1999,83(10):263-269第21頁/共92頁伊班膦酸鈉在腫瘤領域中的應用第22頁/共92頁

伊班膦酸鈉治療高鈣血癥

多中心、開放、隨機對照臨床試驗:72例惡性腫瘤高鈣血癥患者隨機分組伊班膦酸鈉組（n=37）：2或4mg伊班膦酸鈉靜滴帕米膦酸鈉組（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸鈉靜滴。

SupportCareCancer.2003,(11):539-47.第23頁/共92頁

艾本與化療結合治療多發(fā)性骨髓瘤50例多發(fā)性骨髓瘤患者，隨機分組，化療組(n=25)：長春新堿+阿霉素+地塞米松方案艾本聯(lián)合組(n=25)：化療+艾本4mg靜滴(化療前2天應用艾本),4周為一個周期，治療4個周期。KPS評分單純化療組18例患者增加20分，聯(lián)合化療組23例增加20分臨床薈萃.2007,22(24):1790-1.兩組止痛療效差異顯著P<0.05第24頁/共92頁與放療結合治療溶骨性、混合性及硬化性骨轉移(骨痛評分)p<0.00152名骨轉移患者根據疾病性質分為三組，給予放療和伊班膦酸鈉治療10個月骨痛評分：ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.第25頁/共92頁與放療結合治療溶骨性、混合性及硬化性骨轉移(鴉片消耗百分率)ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.p<0.001第26頁/共92頁ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.溶骨組骨密度增加到療前的三倍，混合組增加兩倍與放療結合治療溶骨性、混合性及硬化性骨轉移(骨密度)p<0.05第27頁/共92頁伊班膦酸治療乳腺癌骨骼并發(fā)癥466名乳腺癌患者，隨機分為2mg、6mg伊班膦酸鈉或安慰劑，每4周一次，連續(xù)2年。AnnOcol2003,14(9):1399-1405

安慰劑組6mg伊班組p-值所有新骨骼事件1.481.190.004椎體骨折0.820.710.023需要放療的骨骼事件1.090.910.012需要手術的骨骼事件0.620.560.06第一次骨骼事件發(fā)生時間33.1周50.6周0.018第28頁/共92頁AnnOcol2003,14(9):1399-1405SeminOncol2004，31:67-72伊班膦酸鈉降低乳腺癌患者骨轉移痛第29頁/共92頁伊班膦酸鈉與唑來膦酸抑制作用比較乳腺癌骨轉移患者隨機接受每日伊班膦酸鈉50mg口服(n=137)或唑來膦酸4mg、每4周一次靜脈滴注(n=138)。12周時，兩組患者骨吸收指標降低水平相當(P>0.05)。Oncologist2006;11(Suppl1):27-33兩組患者血清I型膠原蛋白C端肽(S-CTX)的改變第30頁/共92頁預防芳香化酶抑制劑引起的骨質疏松癥

結論：伊班膦酸鈉可增加骨密度，使骨轉換正常.

ClinCancerRes.2008Oct1;14(19):6336-42P<0.01P<0.01131例乳腺癌術后服用芳香化酶抑制劑阿那曲唑1mg/天的絕經后婦女，其中50例已出現(xiàn)全髖或腰椎骨量減少。隨機接受口服150mg/月伊班膦酸鈉或安慰劑治療。治療時長2年。第31頁/共92頁伊班膦酸鈉治療肺癌骨轉移痛結果：

伊班膦酸鈉糾正高鈣血癥療效顯著并持續(xù)有效(P<0.03)。整個觀察期內，5例（16%）降低了止痛藥物使用劑量，19例（59%）劑量維持不變。

16例（50%）溶骨病灶數量維持不變。AnticancerRes.2006;26(4B):3133-6.32例新診斷為非小細胞肺癌IV期的患者（腺癌14例、鱗癌14例、大細胞癌4例，其中7例合并高血鈣），伊班膦酸鈉4mg、20分鐘快速靜滴(250ml），每3～4周一次，連續(xù)4～

24月。第32頁/共92頁伊班膦酸鈉治療肺癌骨轉移

64例肺癌患者：化療組(n=26)：采用長春瑞賓或吉西他濱+順鉑方案聯(lián)合組(n=38)：化療+伊班膦酸鈉4mg靜滴（化療結束后第1天應用），每4周重復一個周期,治療4個周期。中國癌癥雜志.

2008,18(11):847-9.兩組患者療前療后血肌酐水平差異不顯著（P>0.05

），患者耐藥性良好。（P<0.01）第33頁/共92頁伊班膦酸鈉降低結腸癌患者骨骼事件

安慰劑伊班膦酸p-值

骨骼事件發(fā)生率

78%39%p=0.019骨骼事件/年3.142.36p=0.018第一次骨骼事件發(fā)生時間

93天>279天p=0.009發(fā)生骨損害時間

81天214天p=0.018EurJCancerCare(Engl).2007;16(6):539-42.73例結腸癌患者，隨機接受6mg伊班膦酸或安慰劑靜脈治療,3-4周一次。結果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病幾率，減少骨骼事件發(fā)生，推遲第一次骨骼事件發(fā)生時間。第34頁/共92頁艾本與放療治療惡性腫瘤骨轉移

《中國腫瘤臨床》2004;31(7):398-401.P<0.05P>0.0580例惡性腫瘤局限性骨轉移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直腸癌），隨機分為兩組，治療組40例:艾本靜脈滴注+局部放療；對照組40例:只采用局部放療,觀察期一年。第35頁/共92頁《中國腫瘤臨床》2004;31(7):398-401.艾本與放療治療惡性腫瘤骨轉移

P<0.05P<0.001第36頁/共92頁艾本聯(lián)合化療治療骨轉移化療組(n=40)：單純化療艾本聯(lián)合組(n=40)：化療+艾本4mg

靜滴，每3-4周重復1個周期，治療2個周期。第三軍醫(yī)大學學報.2006,28(l8):1903-5.兩組各指標差異顯著(P<0.05)80例惡性腫瘤骨轉移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大腸癌）隨機分組：第37頁/共92頁伊班膦酸較帕米磷酸和唑來膦酸有更好的安全性資料，不損害腎功能，采用負荷劑量，即6mg/d，連續(xù)3天，6mg/d連續(xù)使用3天每，4周1次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至對鴉片抵抗的骨痛依然有效。TherClinRiskManag,2008,4(2):453–458memo,2009,2(3):161–165TheOncologist.2006,11(suppl_1)27-33.負荷劑量的伊班膦酸鈉的安全性第38頁/共92頁負荷劑量治療乳腺癌骨轉移痛

JClinOncol28,2010(suppl;abstre19507)

VAS疼痛評分

結果：7天內患者疼痛分值顯著降低(P<0.01)，14天觀察期內止痛持續(xù)有效，止痛藥物使用減少，未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。

13例乳腺癌骨轉移痛患者，采用伊班膦酸鈉負荷劑量:6mg/天，靜滴15min，連續(xù)3天強化治療。第39頁/共92頁負荷劑量治療肺癌骨轉移痛

腫瘤.2008,28(4):350-352.

結果：4例治療后嗎啡用量減少;高鈣血癥患者血鈣降為正常，療后疼痛緩解率為86.2%，完全緩解率為27.6%?；颊呶闯霈F(xiàn)腎臟毒性反應。（P<0.001）30例伴有骨轉移的晚期非小細胞肺癌患者，接受6mg伊班膦酸鈉靜滴、連續(xù)3天，后續(xù)治療6mg/3-4周。第40頁/共92頁IntJClinOncol.2011Jan18.[Epubaheadofprint]靜脈唑來膦酸vs口服伊班膦酸作用NSCLC骨轉移患者s-CTX和B-ALP靜脈唑來膦酸和口服伊班膦酸降低骨吸收同樣有效(P>0.05)55例（評價53例）發(fā)生至少1處骨轉移的NSCLC患者，隨機接受靜唑來膦酸(n=26)4

mg/4

周,或口服伊班膦酸（n=27)50

mg/天第41頁/共92頁

負荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉移痛

[abstract897].EurJCancer1:S270,2003(suppl5)SeminOncol2004，31:67-72結果：治療第2天，疼痛有效緩解率為83%，其中25％的患者疼痛完全緩解。第3天骨痛評分由6.8降低到2.5(P＜0.001）。患者體能狀態(tài)改善，85%的患者止痛藥的使用劑量減少了1/2。一項開放、前瞻性研究中，共入組了53例泌尿系統(tǒng)癌癥患者，接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療6mg

/4周，連續(xù)觀察20周第42頁/共92頁負荷劑量治療阿片類抵抗骨痛

JClinOncology,2004,22(17).3587-92.結果：7天內患者疼痛分值顯著降低

(P<0.001)，至少6周觀察期內止痛持續(xù)有效，生存質量明顯提高（P<0.05），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。

18例惡性腫瘤晚期骨轉移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎上腺癌、脂肪肉瘤)，應用嗎啡類藥物400mg/天止痛效果不佳，采用伊班膦酸鈉靜脈4mg/天連續(xù)4天強化治療。

第43頁/共92頁

一名原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進女性患者，血鈣高達6mmol/L，急性腎衰竭，透析和降鈣素等常規(guī)治療降低血鈣作用短暫?；谝涟囔⑺岢錾哪I臟安全性，給予大劑量6mg治療，連續(xù)5天，使血鈣在一定時間內維持較低水平，甲狀旁腺摘除手術順利進行，患者腎功能恢復正常，康復出院。大劑量伊班膦酸治療腎衰竭高鈣血癥

Internist(Berl).2006Mar;47(3):293-6.

第44頁/共92頁伊班膦酸鈉在骨質疏松治療領域中的應用第45頁/共92頁骨質疏松癥的定義

骨質疏松癥(osteoporosis)是以骨組織顯微結構受損，骨礦成分和骨基質等比例的不斷減少，骨質變薄，骨小梁數量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。WorldHealthOrganization(WHO),1994第46頁/共92頁50歲以上髖部骨折發(fā)生情況萬骨質疏松白皮書2008年髖部骨折流行病學196349103503006009001200200620202050髖部骨折發(fā)病率每10萬人第47頁/共92頁骨質疏松癥的診斷標準與健康年輕人骨峰值比較正常BMDT值≥-1SD骨量低下

-2.5SD<BMDT值<-1SD骨質疏松癥BMDT值≤-2.5SD嚴重骨質疏松癥骨質疏松癥+骨折BMDT值=（實測的個體BMD-健康年輕人BMD峰值的均值）/健康年輕人骨量峰值的標準差SDWHO規(guī)定的診斷標準如下：第48頁/共92頁

絕經后女性和50歲以上男性伴有以下情況時,應當接受藥物治療已發(fā)生(臨床或形態(tài)學)髖骨或椎骨骨折者；股骨頸或腰椎T值≤-2.5，除外繼發(fā)原因；低骨量(股骨頸或腰椎T值在-1.0～-2.5之間)，使用WHO評估骨折絕對風險工具判定的10年髖部骨折可能性≥3%或10年所有骨質疏松相關骨折可能性≥20%者；對10年骨折的可能性高于或低于這些水平的患者,臨床醫(yī)師判定和/或患者的選擇可以進行治療。NOF2010指南需要進行藥物治療者/professionals/clinical-guidelines第49頁/共92頁WHO使用臨床危險因素與股骨頸BMD發(fā)展出可預測10年內髖部及其他重要骨質疏松性骨折（包括脊椎骨折、髖部骨折、前臂和肱骨）發(fā)生的風險測量工具FRAX?。數據模型基于來自全球包括北美、歐洲、亞洲、澳洲、等多個獨立的大樣本、前瞻性的人群研究原始資料和大樣本的薈萃分析，最大程度上減少偏倚的影響，保證數據的有效性。WHO骨折風險評估工具——FRAX?

model

中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2008,1(1):3-8http://www.shef.ac.uk/FRAX第50頁/共92頁http://www.shef.ac.uk/FRAX?第51頁/共92頁防治骨質疏松藥物

基礎藥物

抑制骨吸收藥

促進骨形成藥

鈣、維生素D

雙膦酸鹽

氟制劑

SERMS PTH

降鈣素

雌激素

第52頁/共92頁每日口服或間斷口服治療絕經后骨質疏松癥

BoneMinerRes.2004，19(8):1241-1249.

FDA于2003年5月批準了伊班膦酸鈉2.5mg每日口服用于預防與治療絕經后骨質疏松癥！2.5mgvs.

placboP<0.00120mgvs.

placbo

P<0.002絕經后婦女2946名，腰椎BMDT值≤—2.0(此前至少有一處椎體骨折)。隨機接受：安慰劑、2.5mg伊班每日一次、20mg伊班隔日一次，每3個月服用12次，療程3年。第53頁/共92頁每月口服一次治療絕經后骨質疏松癥

BoneMinerRes.2005，20(8):1315-1322.FDA于2005年3月批準了伊班膦酸鈉150mg每月一片，治療絕經后骨質疏松癥！150mgwasfoundtobebetter(p<0.001)1609例絕經后骨質疏松癥婦女，隨機接受：2.5mg每日口服；50mg/50mg連續(xù)兩天口服，每月一次；100mg每月一次或150mg每月一次口服。第54頁/共92頁每三個月靜脈注射一次治療絕經后骨質疏松癥

FDA于2006年1月批準了伊班膦酸鈉3mg/3個月靜注一次（15-30s），治療絕經后骨質疏松！

ArthritisRheum.2006,54(6):1838-46P<0.05DIVA試驗:1395名絕經后骨質疏松癥（55-80歲，腰椎BMDT值＜-2.5），所有患者接受鈣劑500mg/天和維生素D

400IU/天基礎治療。第55頁/共92頁降低非椎體骨折的療效分析CurrentMedicalResearch&Opinion2010,26(3),599–604.DIVA試驗結果非椎體骨折post-hoc分析：高劑量組：靜脈治療組（2mg/2月、3mg/3月，年累積劑量均為12mg）低劑量組：每日口服組（2.5mg/日、年累積劑量均為5.5mg）2年后非椎體骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率4.8第56頁/共92頁艾本治療絕經后骨質疏松癥的隨機、開放、多中心對照試驗負責單位：北京協(xié)和醫(yī)院主要研究者：邢小平參加單位：中國人民解放軍總醫(yī)院上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院研究起止日期：2005年1月——2006年8月試驗組：艾本靜滴2mg/3月對照組：福善美口服70mg/周艾本臨床試驗第57頁/共92頁主要指標骨密度結果與基線比較：*P<0.001；艾本組與福善美組比較#P<0.05JBoneMinerMetab.2010,28(3):299-305.

第58頁/共92頁骨代謝生化指標與基線比較：*P<0.001；艾本組與福善美組比較#P<0.05，##P<0.001堿性磷酸酶Ⅰ型膠原羧基末端肽JBoneMinerMetab.2010,28(3):299-305.

第59頁/共92頁身高改變：治療前、治療6月和12月身高無明顯改變胸腰椎新發(fā)骨折：X光側位片未發(fā)現(xiàn)新的胸腰椎骨折椎體外新發(fā)骨折：未出現(xiàn)非暴力脆性骨折發(fā)生SFDA于2009年1月批準艾本2mg每3個月靜滴一次，治療絕經后骨質疏松癥！身高改變、椎體及椎體外新發(fā)骨折第60頁/共92頁伊班膦酸鈉降低骨折風險四項臨床試驗薈萃分析：N=8710例

CurrMedResOpin2008,Vol.24:237–245第61頁/共92頁

降低椎體骨折發(fā)生率比較%椎體骨折發(fā)生率

本研究統(tǒng)計了6項為期三年的隨機雙盲試驗，涉及14087名婦女患者，研究目的是比較幾種含氮口服雙膦酸鹽治療絕經期骨質疏松癥，減少椎體骨折的幾率。CurrMedResOpin.2008;24(9):2669-77.

44-47%41-49%62%第62頁/共92頁Bone2007;41(5):s8-15.非椎體骨折發(fā)生率

降低非椎體骨折發(fā)生率比較口服雙膦酸鹽療效比較第63頁/共92頁口服雙膦酸鹽依從性與療效的關系MayoClinProc.2006;81:1013–22.

處方符合率骨折發(fā)生率第64頁/共92頁BPs的依從性和持續(xù)性與骨折風險間的關系

1990年—2006年各類有關BPs治療骨質疏松癥的臨床報道中，對符合依從性和持續(xù)性的研究進行分析，共有35537名婦女進入分析系統(tǒng)。服藥與處方符合率（MPR）達80%以上并持續(xù)應用BPs藥物達24個月的患者骨折的發(fā)生率明顯低于服藥與處方符合率小于80%的患者（8.5%vs10.7%，p<0.001）。BMCMusculoskeletDisord2007.8(1):97第65頁/共92頁依從性差與BPs療效丟失的關系在對8822名新應用BPs的患者進行的研究中發(fā)現(xiàn)：MPR≥80%的BPs患者骨折的風險性比MPR<80%的患者降低了45%，而MPR<20%的人群骨折的風險性比MPR≥90%的人群高80%。結論為：BPs藥物的依從性與臨床療效間關系密切。要想獲得最佳的臨床療效，必須重視BPs藥物的依從性。OsteoporosInt2007.Sep.14第66頁/共92頁靜脈伊班膦酸鈉的依從性

依從性ClinTher2008;30(4):605-21p＜0.001結論：伊班膦酸鈉具有最佳用藥間隔，依從性最好。543例由于每日或每周口服阿侖膦酸或利塞膦酸產生胃腸道反應而終止治療的患者，自愿選擇每月一次口服伊班膦酸鈉或每三月一次靜脈伊班膦酸鈉治療，療程一年。第67頁/共92頁治療男性骨質疏松癥JEndocrinolInvest.2003;26(8):728-32.

治療后各部位骨密度（BMD）增加情況：部位BMD增加p-值腰椎6.7±1.5%p<0.001大轉子3.2±0.8%p<0.001股骨頸1.4±1.1%p>0.0514名原發(fā)性骨質疏松癥男性患者，平均年齡57±12歲（范圍：40-73歲），所有患者應用鈣和維生素D，同時接受伊班膦酸鈉2mg/3個月靜脈治療，為期2年以上。第68頁/共92頁預防男性骨質丟失

Bone.2010,46(4):970-6.

伊班組BMD增加差異顯著p<0.01132例男性骨量低下者（年齡≥30歲，原發(fā)性、特發(fā)性、性機能減退導致），在口服1000mg/日鈣和VitD400IU/日的基礎上，隨機接受口服伊班膦酸鈉150mg或安慰劑治療，療程12個月。第69頁/共92頁治療皮質激素引起的骨質疏松癥OsteoporosInt..2003;14(10):801-7.

兩組各部位骨密度變化差異顯著（p<0.001

）115例皮質激素引起骨質疏松癥(CIO)的患者（L2-4T值<-2.5,男性53例、女性62例），均每日補充鈣劑500mg，分別接受靜脈滴注伊班膦酸鈉2mg/3個月或口服阿法骨化醇1μg/天，治療3年。第70頁/共92頁p<0.05p<0.001治療皮質激素引起的骨質疏松癥治療3年患者疼痛緩解及發(fā)生新椎體骨折情況結論：伊班膦酸鈉可明顯增加患者骨密度，降低椎骨骨折發(fā)生率。

OsteoporosInt.2003;14(10):801-7.第71頁/共92頁治療透析患者骨量丟失

JNephrol.2008,21(4):510-6.

治療前治療后p-值羥基磷灰石鈣88.94±31.6893.51±35.36p=0.032腰椎BMDT值-3.08±1.11-2.78±1.27p<0.0116例腎功能衰竭接受血液透析的患者，均存在骨量減少，血清PTH水平升高。接受2mg伊班膦酸鈉靜脈治療，每4周一次，連續(xù)治療48周。結果：48周時，患者(n=11)骨密度明顯增加，血清PTH水平恢復正常。第72頁/共92頁治療腎移植后骨量丟失結果：1年后，治療組骨量丟失減少，脊柱變形發(fā)生率降低，身高降低不明顯。此外，治療組急性期排斥反應也明顯降低(11vs.22;p=0.009)。JAmSocNephrol.2001;12(7):1530.

部位伊班膦酸鈉組對照組p-值腰椎-0.9±6.1%-6.5±5.4%p＜0.0001股骨頸+0.5±5.2%-7.7±6.5%p＜0.0001股骨干中段+2.7±12.2%-4.0±10.9%

p=0.024

1年后兩組各部位BMD情況：80例接受腎移植的患者，治療組(n=40)于術前接受1mg伊班膦酸鈉，術后3、6、9個月接受2mg伊班膦酸鈉靜脈治療。第73頁/共92頁澳洲進行骨折流行病研究的分組情況JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014雙膦酸鹽可能帶來生存獲益第74頁/共92頁藥物治療與非藥物治療的死亡率SMR：統(tǒng)計死亡率JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014骨質疏松癥藥物治療似乎降低婦女的死亡率并且男性的風險也有可能降低。雙膦酸鹽治療死亡風險似乎更低。第75頁/共92頁女性骨折風險比率的觀察黑體：顯著在出現(xiàn)骨折的女性中使用雙膦酸鹽治療死亡風險較低，男性死亡率較低，相對隱身進行校正后死亡率基本相似。JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014第76頁/共92頁Kaplan-Meiersurvivalcurves雙膦酸鹽、雌激素、鈣+VitD對生存率的影響JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014生存的益處很早就出現(xiàn)，并持續(xù)至少5年第77頁/共92頁雙膦酸鹽的安全性及伊班膦酸鈉的優(yōu)勢

第78頁/共92頁SideEffectsIncludingFeverandpain

發(fā)熱和疼痛GIreaction胃腸道反應Ocularcomplication眼并發(fā)癥Renal

failure腎衰竭Glomerulonephritis腎小球性腎炎Hypocalcemia低鈣血癥Hypophosphatemia低磷血癥Osteonecrosis骨壞死雙膦酸鹽的不良反應Atrialfibrillation房顫Atypicalfracturesofthefemoralshaft

股骨干非典型骨折第79頁/共92頁AnnOncol.2006Jun;17(6):897-907.帕米膦酸二鈉與唑來膦酸導致的急慢性腎損害第80頁/共92頁警告

鑒于帕米膦酸二鈉和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機構于2004年底，對上述兩藥的說明書進行了修改，內容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應進行腎功能的監(jiān)測，一旦出項腎功能受損，應減量或停藥。雙膦酸鹽藥物腎臟安全性第81頁/共92頁雙膦酸鹽藥物可能與腎損害有關2007年ADRAC

澳大利亞藥物不良反應公報2007年第5期報告：快速靜脈輸注雙膦酸鹽藥物存在腎功能損害的危險。澳大利亞藥物不良反應咨詢委員會已經收到帕米膦酸鹽和口服利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽導致腎損害或腎衰竭的少數報告，但是唑來膦酸鹽腎損害的報告數量明顯偏多（總共268例報告中有31例）。盡管唑來膦酸鹽導致腎功能惡化通常變現(xiàn)為急性發(fā)作，但多數情況下并不與藥物輸注速度相關。與唑來膦酸鹽有關31例報告中腎衰竭（16例）或腎損害（15例）。其中20例報告中唑來是唯一可疑藥物。有3例報告了間質性肝炎。2/3患者報告稱，不良反應發(fā)生時間介于應用唑來后1-3個月。腎功能情況不詳或未說明。第82頁/共92頁英國警示唑來膦酸的腎損害風險源自theModernHumanitiesResearchAssociation(MHRA).英國藥品和保健產品管理局（MHRA）在2010年第4期《藥物安全更新》中發(fā)布了有關唑來膦酸的安全性信息，進一步強調其腎損害風險。在英國，5mg唑來膦酸（Aclasta）靜脈滴注用于治療骨質疏松癥或骨佩吉特病，4mg唑來膦酸（Zometa）靜脈滴注用于減緩惡性骨腫瘤相關的骨損害或腫瘤引起的高血鈣癥。唑來膦酸引起腎損害和腎衰竭已有報道，尤其是在以前曾有腎功能障礙或其他風險因素的患者中。唑來膦酸的產品信息中已經包含了有關腎損害和腎衰竭的警告及相關注意事項。MHRA再次強調說明書中的警告，是因為繼續(xù)收到使用該藥導致的腎損害或腎衰竭報告。第83頁/共92頁伊班膦酸鈉治療骨質疏松的腎臟安全性ClinExpRheumatol.2008Nov-Dec;26(6):1125-33.治療前患者比率分別為:正常(>90mL/min，4.9%),輕度腎功能不全(60-<90mL/min,44.5%)，中度(30-<60