案例分析不同劑型藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的重要性和可操作性

（優(yōu)選）案例分析不同劑型藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的重要性和可操作性當(dāng)前1頁，總共105頁。內(nèi)容質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念及意義1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹3示例介紹42當(dāng)前2頁，總共105頁。概念念概念幾個(gè)問題一、風(fēng)險(xiǎn)管理的概念及意義3當(dāng)前3頁，總共105頁。什么是風(fēng)險(xiǎn)？

風(fēng)險(xiǎn)是由危害發(fā)生的可能性和該危害嚴(yán)重性的結(jié)合；是不確定性對(duì)目標(biāo)的影響?！绊懯桥c預(yù)期的偏差—積極的和（或）消極的。——風(fēng)險(xiǎn)通常被描述為潛在事件和后果，或它們的組合?！L(fēng)險(xiǎn)往往表達(dá)了事件后果（包括環(huán)境的變化）和相關(guān)的可能性概率?！L(fēng)險(xiǎn)存在于任何時(shí)間、任何地方，貫穿藥品的整個(gè)生命周期，涉及與藥品相關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)。4當(dāng)前4頁，總共105頁。對(duì)健康造成的危害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的傷害生物性：細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲……化學(xué)性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質(zhì)、有毒金屬、包材成分溶出、交叉污染帶來的……物理性：雜質(zhì)、性狀……品質(zhì)：規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標(biāo)識(shí)……5當(dāng)前5頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)要素6當(dāng)前6頁，總共105頁。7質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的幾個(gè)術(shù)語：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：是質(zhì)量危害發(fā)生的可能性及其危害程度的結(jié)合。風(fēng)險(xiǎn)分析：即運(yùn)用有用的信息和工具，對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評(píng)價(jià)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。當(dāng)前7頁，總共105頁。為什么進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理法規(guī)的要求第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。8當(dāng)前8頁，總共105頁。對(duì)企業(yè)而言：有效避免生產(chǎn)的中斷、偏差的發(fā)生、法規(guī)不符合性、對(duì)患者造成不良影響、財(cái)物損失…主動(dòng)確認(rèn)并控制研發(fā)和生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題，避免產(chǎn)品報(bào)廢或影響患者用藥安全對(duì)項(xiàng)目管理、變更控制、驗(yàn)證、資源合理分配、確定穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)的識(shí)別、做出正確的決策以及工作計(jì)劃提供有益的幫助9當(dāng)前9頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則基本原則一：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，最終目的在于保護(hù)患者的利益?；驹瓌t二：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)是動(dòng)態(tài)的、反復(fù)的、響應(yīng)變更的?；驹瓌t三：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配?；驹瓌t四：持續(xù)改進(jìn)以及強(qiáng)化能力應(yīng)當(dāng)嵌入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中。10當(dāng)前10頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理范圍11當(dāng)前11頁，總共105頁。二、風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容12當(dāng)前12頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)管理什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來?有什么影響?嚴(yán)重程度怎樣?如何應(yīng)對(duì)?13嚴(yán)重輕微嚴(yán)重程度幾率低幾率高

發(fā)生的可能性當(dāng)前13頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)管理模式風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)不接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)消減風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別事件的回顧險(xiǎn)的接受啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具

風(fēng)險(xiǎn)信息的交流ICHQ914當(dāng)前14頁，總共105頁。流程三個(gè)步驟–

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估–

風(fēng)險(xiǎn)控制–

風(fēng)險(xiǎn)回顧不同的個(gè)案?jìng)?cè)重點(diǎn)會(huì)不一樣穩(wěn)健的流程是在合適的、盡可能詳細(xì)基礎(chǔ)上整合所有的因素15當(dāng)前15頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)危害源的識(shí)別和對(duì)接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)價(jià)，包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)三部分。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：發(fā)現(xiàn)、識(shí)別、描述風(fēng)險(xiǎn)的過程。它是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)?；卮鹨粋€(gè)問題：什么可能出錯(cuò)？風(fēng)險(xiǎn)分析：充分理解風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和確定風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)的過程?；卮饍蓚€(gè)問題：出錯(cuò)的可能性有多大？嚴(yán)重性是什么？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：對(duì)比風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)的過程。以確定風(fēng)險(xiǎn)及其級(jí)數(shù)是否能夠接受和容忍。16當(dāng)前16頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以采用前瞻式或回顧式。前瞻式：將所有可能的風(fēng)險(xiǎn)以列表形式列出項(xiàng)目清單?；仡櫴剑撼霈F(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)名稱或定期進(jìn)行回顧的項(xiàng)目名稱即為風(fēng)險(xiǎn)分析項(xiàng)目，直接進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)拆分環(huán)節(jié)。正式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：針對(duì)具體對(duì)象成立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，按風(fēng)險(xiǎn)管理程序走完全過程。非正式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：SOP，各種記錄加入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)內(nèi)容，實(shí)時(shí)進(jìn)行評(píng)估。17當(dāng)前17頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的定量與定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果既可以是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的定量估計(jì)，也可以定性描述，或是定性和定量組合方式。風(fēng)險(xiǎn)定性描述時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)可用如“極高、高、中、低、極低”等這樣的詞語來描述。風(fēng)險(xiǎn)用定量表達(dá)時(shí)，一般用數(shù)字0-1（0-100%）的范圍來表示其概率；定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估僅對(duì)某個(gè)時(shí)刻的一個(gè)特定結(jié)果是有用的。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中，中間步驟有時(shí)可用定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。18當(dāng)前18頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)參數(shù)19當(dāng)前19頁，總共105頁。

風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性量化標(biāo)準(zhǔn)--產(chǎn)品質(zhì)量類（示例）

類別嚴(yán)重性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)緊要1對(duì)產(chǎn)品有微小影響，可能會(huì)引起該批或該批某一部分的損失或者小的返工微小2對(duì)產(chǎn)品有較小影響，可能會(huì)引起目前批的損失中等3對(duì)產(chǎn)品有中等影響，不僅會(huì)引起當(dāng)前批的損失，還會(huì)影響該班次后續(xù)批次嚴(yán)重4對(duì)產(chǎn)品有高的影響，可能會(huì)持續(xù)一段時(shí)間并嚴(yán)重影響產(chǎn)品的供應(yīng)毀滅性5對(duì)產(chǎn)品有嚴(yán)重的影響，可能會(huì)持續(xù)幾周，幾個(gè)月，會(huì)影響到整個(gè)連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批數(shù)。需要較高的成本才能消除該影響20當(dāng)前20頁，總共105頁。審計(jì)缺陷類類別嚴(yán)重性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)緊要1另有幾個(gè)建議項(xiàng)微小2無關(guān)鍵的和主要缺陷項(xiàng)，只有幾個(gè)次要缺陷項(xiàng)中等3有幾個(gè)能夠及時(shí)改正的主要缺陷項(xiàng)嚴(yán)重4有幾個(gè)嚴(yán)重的法規(guī)不符合缺陷，有可能會(huì)收到監(jiān)管部門的警告性毀滅性5可能會(huì)引起法律訴訟，例如：勒令停業(yè)21當(dāng)前21頁，總共105頁?？蛻魸M意度類類別嚴(yán)重性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)緊要1客戶投訴率＜0.001%微小2客戶投訴率0.001%-0.05%中等3客戶投訴率0.05%-0.1%嚴(yán)重4客戶投訴率0.11%-1%毀滅性5客戶投訴率＞1%22當(dāng)前22頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)的可能性類別可能性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)罕見1事件發(fā)生的概率幾乎為零不可能2事件的發(fā)生概率非常低，但可以預(yù)見可能3事件可能發(fā)生，控制措施可能被破壞很可能4事件發(fā)生的概率比較高，人們不會(huì)感到意外的事故幾乎肯定5事件發(fā)生的概率非常高，頻頻發(fā)生，控制措施不到位23當(dāng)前23頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)性（示例）類別可檢測(cè)性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)幾乎是確定1目前的方法幾乎可以確定的檢測(cè)出失效模式可檢測(cè)性高2目前的方法幾乎可以檢測(cè)出失效模式可能性大中等可檢測(cè)性3目前的方法有中等可能性可以檢測(cè)出失效模式可檢測(cè)性小4目前的方法只有極小可能檢測(cè)出失效模式幾乎不可檢測(cè)5完全沒有有效方法可以檢測(cè)出失效模式24當(dāng)前24頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)二維矩陣（嚴(yán)重性×可能）25當(dāng)前25頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣26當(dāng)前26頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度（風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)）27當(dāng)前27頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)控制包括做出的降低風(fēng)險(xiǎn)或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的是降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。風(fēng)險(xiǎn)控制重點(diǎn)反映在以下幾個(gè)問題上：—風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？—可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？—在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？—在控制已經(jīng)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)，新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài)？28當(dāng)前28頁，總共105頁。29風(fēng)險(xiǎn)VS收益

低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)低收益高收益沒勁!!沒那么便宜!!沒頭腦!!常識(shí)!!當(dāng)前29頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低：當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)超過了可接受的水平時(shí)，應(yīng)采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的能力（可檢測(cè)性）。風(fēng)險(xiǎn)接受：即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風(fēng)險(xiǎn)也不會(huì)完全被消除。在這些情況下，可以認(rèn)為已經(jīng)采用了最佳的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)已降低到可接受水平。剩余風(fēng)險(xiǎn)：通過風(fēng)險(xiǎn)處理后仍存在的風(fēng)險(xiǎn)；剩余風(fēng)險(xiǎn)包括未識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)；剩余風(fēng)險(xiǎn)也可以成為殘留風(fēng)險(xiǎn)；30當(dāng)前30頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)管理的接受標(biāo)準(zhǔn)正確的描述了風(fēng)險(xiǎn)；識(shí)別根本原因；有具體的消減風(fēng)險(xiǎn)解決方案；已確定補(bǔ)救、糾正和預(yù)防行動(dòng)計(jì)劃；行動(dòng)計(jì)劃有效；行動(dòng)有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期；隨時(shí)監(jiān)控行動(dòng)計(jì)劃的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；按計(jì)劃進(jìn)行/完成預(yù)定行動(dòng)。31當(dāng)前31頁，總共105頁。降低風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)計(jì)劃的制定對(duì)于所有已經(jīng)確定風(fēng)險(xiǎn)消減行動(dòng)計(jì)劃的執(zhí)行，必須按照糾正與預(yù)防行動(dòng)管理方法進(jìn)行。為每個(gè)行動(dòng)設(shè)定明確的行動(dòng)方案、負(fù)責(zé)人、完成日期、由專人定期對(duì)風(fēng)險(xiǎn)消減行動(dòng)完成情況進(jìn)行跟蹤，以確保所有風(fēng)險(xiǎn)消減行動(dòng)計(jì)劃按時(shí)高品質(zhì)的完成。如果預(yù)定的風(fēng)險(xiǎn)消減行動(dòng)計(jì)劃需要延期，需要進(jìn)行正式的批準(zhǔn)，不對(duì)延期的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。以評(píng)估延期對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是否有影響，是否會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)的危害性或者發(fā)生的可能性。32當(dāng)前32頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)控制完整性和控制措施的驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制的完整性確保完成了所有風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，沒有遺漏；風(fēng)險(xiǎn)控制措施的驗(yàn)證確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制的措施已在最終設(shè)計(jì)中實(shí)施確保實(shí)施的措施確實(shí)降低了風(fēng)險(xiǎn)。33當(dāng)前33頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)控制的方式通過避開或停止產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)避免風(fēng)險(xiǎn)；為了追求機(jī)遇采取或增加風(fēng)險(xiǎn)；消除風(fēng)險(xiǎn)源；改變可能性；改變后果；與其他團(tuán)體風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)；通過知情維持風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)消極后果的風(fēng)險(xiǎn)控制可以歸為“風(fēng)險(xiǎn)緩和、風(fēng)險(xiǎn)消除、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)減小”。風(fēng)險(xiǎn)控制可能產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)或修正已存在的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)控制不總是符合產(chǎn)生預(yù)期或假定的修正效果。34當(dāng)前34頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通就是決策制訂者及其他有關(guān)方交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。參與者可以在風(fēng)險(xiǎn)管理過程的任何階段進(jìn)行交流。如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與患者以及公司、企業(yè)或管理當(dāng)局內(nèi)部等等。所含信息可涉及到質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否存在及其本質(zhì)、形式、可能性、嚴(yán)重性、可接受性、處理方法、檢測(cè)能力或其它。當(dāng)用運(yùn)用了正式程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)要對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序所得的結(jié)果進(jìn)行文件化建立內(nèi)部溝通和報(bào)告機(jī)制建立外部溝通和報(bào)告機(jī)制35當(dāng)前35頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)回顧與評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧。風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)是動(dòng)態(tài)的質(zhì)量管理過程，應(yīng)建立并實(shí)施對(duì)事件進(jìn)行定期回顧的機(jī)制。審核的頻率取決于風(fēng)險(xiǎn)水平。風(fēng)險(xiǎn)審核可包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可決定再審議。

36當(dāng)前36頁，總共105頁。三、風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹37當(dāng)前37頁，總共105頁。38常用風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）將大的復(fù)雜的過程分解成為容易處理的步驟失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）將FMEA的嚴(yán)重性、可能性、以及可檢測(cè)性連接到危險(xiǎn)程度上過失樹枝分析（FTA）故障樹的模式與邏輯的操作者的結(jié)合危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害的系統(tǒng)的、前瞻性和預(yù)防性的方法危害源可操作性分析（HAZOP）頭腦風(fēng)暴技術(shù)、HACCP的輔助工具初步危害源分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)連同其因素進(jìn)行比較、區(qū)分支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具當(dāng)前38頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)類型與應(yīng)用工具的選擇使用方法/工具普通詳細(xì)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)體系風(fēng)險(xiǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)排序與過濾☆☆☆失效模式及影響分析☆☆危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)☆☆工藝流程圖☆流程圖☆☆統(tǒng)計(jì)工具☆檢查表☆☆39當(dāng)前39頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—流程圖40當(dāng)前40頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—檢查表41當(dāng)前41頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—過程圖42當(dāng)前42頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—因果關(guān)系圖43當(dāng)前43頁，總共105頁。危害與可操作分析（HAZOP）

HAZOP假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)事件是由于偏離原設(shè)計(jì)或操作意圖而引起，辨別正常使用中的潛在偏差。這是一種使用所謂的“引導(dǎo)性詞匯”，進(jìn)行系統(tǒng)性“腦力激蕩”（集思廣益）的危害識(shí)別技巧，“引導(dǎo)性詞匯”（如“沒有”、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）應(yīng)用到相關(guān)參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用或設(shè)計(jì)意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產(chǎn)品以及應(yīng)用方面的設(shè)計(jì)專業(yè)人士。潛在使用領(lǐng)域：生產(chǎn)工藝、設(shè)備和設(shè)施、評(píng)估工藝過程的安全和危害，可作為HACCP的起始部分，操作者失誤等44當(dāng)前44頁，總共105頁。HAZOP應(yīng)用流程通過在具體的點(diǎn)上應(yīng)用“偏差”，來集中團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論。偏差通過對(duì)工藝參數(shù)使用“引導(dǎo)性詞匯”而生成通過討論每個(gè)偏差產(chǎn)生的原因來檢查工藝，包括工藝的所有部分。對(duì)后果進(jìn)行識(shí)別，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和防護(hù)措施，提出建議。45當(dāng)前45頁，總共105頁。HAZOP引導(dǎo)性詞匯引導(dǎo)性詞匯解釋備注不是、不、沒有總體功能缺失功能沒有起作用，沒有發(fā)生任何事情更多、更少數(shù)量上的增加或減少適用用定量及定性，如流量、溫度、同時(shí)也適用于子功能，如加熱或反應(yīng)也、部分性能上的增加或減少所有預(yù)想的功能和行為都能實(shí)現(xiàn)，另外，一些其他情形可能發(fā)生，僅僅有一些功能得到實(shí)現(xiàn)，另外一些沒有相反、而不是與期望功能相反主要適用于功能，例如：反向流動(dòng)或可逆的化學(xué)反應(yīng)，它也可應(yīng)用到物料，如毒藥而不是解毒藥，或D而不是L型光學(xué)異構(gòu)體另外的、不同的全部變換原有功能未被執(zhí)行，發(fā)生了一些完全不同的情形46當(dāng)前46頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾（RRF）風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾是一個(gè)用于比較風(fēng)險(xiǎn)并將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的工具。復(fù)雜體系中的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)通常需要對(duì)每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)中復(fù)雜多樣的定量及定性因素作出評(píng)估。這個(gè)工具將每一個(gè)基本的風(fēng)險(xiǎn)問題盡可能多的分解開，以包含風(fēng)險(xiǎn)中蘊(yùn)含的各種因素。這些因素被合并成一個(gè)單獨(dú)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分值以用于劃分風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。過濾即通過對(duì)各因素進(jìn)行權(quán)重或?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)分值作刪減的形式進(jìn)行，從而使風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)適用于管理或政策性目的。可以采用風(fēng)險(xiǎn)矩陣和RRF列表的形式進(jìn)行。47當(dāng)前47頁，總共105頁。初步危害源分析（PHA）

PHA是一種通過利用已有的關(guān)于危害源或失敗的經(jīng)驗(yàn)或知識(shí)，來識(shí)別將來的危害源、危險(xiǎn)局面和會(huì)導(dǎo)致危害的事件的分析方法。它常用于評(píng)估產(chǎn)品、過程、廠房設(shè)施等前期設(shè)計(jì)階段所存在的潛在缺陷。這種方法包括：1.確定風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性。2.定量評(píng)估對(duì)健康可能導(dǎo)致和損害或毀壞程度。3.確定可能的補(bǔ)救辦法。48當(dāng)前48頁，總共105頁。PHA分析流程完成危害列表?！谐鲆阎臐撛谖：ξ墨I(xiàn)以前的項(xiàng)目偏差偏差—鑒別潛在的原因—鑒別影響和水平—鑒別潛在的控制49當(dāng)前49頁，總共105頁。失效模式與影響分析（FMEA）FMEA為工藝過程和他們對(duì)結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能影響提供了一種對(duì)潛在失效模式的的評(píng)估。這有賴于對(duì)產(chǎn)品和過程的理解。FMEA系統(tǒng)地將復(fù)雜的工藝分析分解成一些可以處理的步驟。這個(gè)工具可用于在總結(jié)失效的重要模式、導(dǎo)致這些失效的原因和這些失效的可能影響。50當(dāng)前50頁，總共105頁。FMEA應(yīng)用分析流程1、確定所要分析的產(chǎn)品、過程應(yīng)達(dá)到的功能、品質(zhì)特性；2、召集相關(guān)人員、分析可能發(fā)生的失效模式；3、分析失效發(fā)生的可能的影響，評(píng)估影響的嚴(yán)重度（S）；4、分析失效發(fā)生的原因，評(píng)定其發(fā)生概率（P）；5、根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測(cè)方法，評(píng)估失效發(fā)生時(shí)的難檢度（D）；6、對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)定；7、根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防的潛在失效模式；8、制定預(yù)防、改進(jìn)措施，設(shè)立控制目標(biāo)，明確措施執(zhí)行的責(zé)任人；9、跟蹤驗(yàn)證所采取的措施的有效性；10、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、成果交流。51當(dāng)前51頁，總共105頁。52當(dāng)前52頁，總共105頁。53表格模板（FMEA樣表）風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)制訂改進(jìn)措施當(dāng)前53頁，總共105頁。FMEA分析表格產(chǎn)品/過程功能/品質(zhì)特性要求潛在的失效模式可能影響效應(yīng)嚴(yán)重性S失效模式的可能原因發(fā)生的可能性O(shè)現(xiàn)有控制手段/檢測(cè)手段可發(fā)現(xiàn)性P風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議措施采取措施后的等級(jí)嚴(yán)重性發(fā)生可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)制訂改進(jìn)措施54當(dāng)前54頁，總共105頁。失效模式、影響及關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）

FMEA也可被進(jìn)一步用于綜合分析各種后果的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及其可檢測(cè)性，成為失效模式、影響及關(guān)鍵點(diǎn)分析方法（FMECA）。為了進(jìn)行這樣的分析，應(yīng)先建立產(chǎn)品或工藝的規(guī)范。FMECA可用以確定哪些地方需要采取更多的預(yù)防性措施以使風(fēng)險(xiǎn)最小化

55當(dāng)前55頁，總共105頁。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）

危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HazardAnalysisandCriticalControlPoint，HACCP）是ICHQ9中推薦的一個(gè)系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和安全性的主動(dòng)預(yù)防性方法HACCP是一個(gè)系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法。它是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的方法，它應(yīng)用技術(shù)和科學(xué)的原理分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或與由于設(shè)計(jì)、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用不同階段所產(chǎn)生的危害的后果。HACCP也可用于確定和管理物理、化學(xué)和生物危害（包括微生物污染）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

若對(duì)產(chǎn)品和工藝過程的理解十分全面，HACCP能很好地支持關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定。56當(dāng)前56頁，總共105頁。HACCP實(shí)施流程1、確定要研究的對(duì)象；2、繪制流程圖；3、列出所有潛在的危害進(jìn)行危害分析；4、確定工藝中每個(gè)步驟的預(yù)防措施；5、確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP`S）；6、為各CCP確定關(guān)鍵限度；7、建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）；8、建立所要采用的整改措施；9、建立證實(shí)HACCP有效實(shí)施的系統(tǒng)；10、建立記錄保存系統(tǒng)。57當(dāng)前57頁，總共105頁。事故分析樹（FTA）

FTA方法是找出產(chǎn)品或工藝的功能性失效（故障）的一種方法。這種方法一次評(píng)價(jià)一個(gè)系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯(cuò)誤，但是它也能通過識(shí)別因果鏈將多個(gè)導(dǎo)致失敗的原因結(jié)合起來。這種結(jié)果以失效模式樹的形式表達(dá)出來。在判斷圖的每個(gè)層次上，失效模式的組合都可以用邏輯運(yùn)算符（AND、OR等）描述。FTA是邏輯性非常強(qiáng)的工具，應(yīng)用的基礎(chǔ)是分析人員對(duì)于產(chǎn)品、工藝或服務(wù)的真實(shí)完整的理解。事故分析樹是一種從結(jié)果到原因邏輯分析事故發(fā)生的有向過程，遵循邏輯學(xué)的演繹分析原則，是仿照樹型結(jié)果，將多種風(fēng)險(xiǎn)畫成樹狀，進(jìn)行多種可能性分析。58當(dāng)前58頁，總共105頁。FTA編輯程序、分析程序1、熟悉系統(tǒng)。包括工作程序、各種重要參數(shù)、作業(yè)情況、必要時(shí)畫出工藝流程圖和布置圖。2、調(diào)查事故。要求在過去事故實(shí)例、有關(guān)事故統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上，盡量廣泛地調(diào)查所能預(yù)想到的事故，即包括已發(fā)生的和可能發(fā)生的事故。3、確定頂上事件。所為頂上事件，就是我們要分析的對(duì)象事件。分析系統(tǒng)所發(fā)生事故的損失和頻率大小，從中找出后果嚴(yán)重，且較容易發(fā)生的事故，作為分析的頂上事件。4、確定目標(biāo)。根據(jù)以往事故記錄和同類系統(tǒng)事故資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，求出事故發(fā)生的概率，然后根據(jù)這一事故的嚴(yán)重程度，確定我們要控制的事故發(fā)生概率的目標(biāo)值。5、調(diào)查原因事件。調(diào)查與事故有關(guān)的所有原因事件和各種因素，包括設(shè)備故障、機(jī)械故障、操作者失誤、管理和指揮失誤、環(huán)境因素等59當(dāng)前59頁，總共105頁。FTA編輯程序、分析程序6、畫出事故樹。根據(jù)上述資料，從頂上事件進(jìn)行演繹分析，一級(jí)一級(jí)地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照邏輯關(guān)系，畫出事故樹。7、定性分析。根據(jù)事故樹結(jié)構(gòu)進(jìn)行化簡(jiǎn)，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結(jié)構(gòu)重要度排序。8、計(jì)算頂上事件概率。首先根據(jù)所調(diào)查的情況和資料，確定所有原因事件的發(fā)生概率，并標(biāo)在事故樹上。根據(jù)這些基本數(shù)據(jù)，求出頂上事件的發(fā)生概率。9、進(jìn)行比較。要根據(jù)可維修系統(tǒng)和不可維修系統(tǒng)分別考慮。10、定量和定性分析。60當(dāng)前60頁，總共105頁。事故分析樹（FTA）61當(dāng)前61頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—趨勢(shì)分析圖表62當(dāng)前62頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—趨勢(shì)分析63當(dāng)前63頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具—趨勢(shì)分析64當(dāng)前64頁，總共105頁。四、應(yīng)用示例65當(dāng)前65頁，總共105頁。-66-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍涵蓋藥品生命周期的全過程質(zhì)量管理體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺陷產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制持續(xù)改進(jìn)/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和設(shè)施物料管理生產(chǎn)及其計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標(biāo)簽當(dāng)前66頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的文件化要求質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主計(jì)劃（RMP）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程（SMP）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方案質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理記錄質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告67當(dāng)前67頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主計(jì)劃（RMP）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主計(jì)劃：為風(fēng)險(xiǎn)管理框架指定方法、管理措施、資源用于管理風(fēng)險(xiǎn)。計(jì)劃適用于特定的產(chǎn)品、流程和項(xiàng)目，部分或整個(gè)企業(yè)。管理措施包括:程序、方法、職責(zé)分配、序列和及時(shí)的行動(dòng)。資源，至少包括：人力、技能、經(jīng)驗(yàn)和能力；保障每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理步驟所需的資源；風(fēng)險(xiǎn)流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知識(shí)管理系統(tǒng)；培訓(xùn)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃為風(fēng)險(xiǎn)管理提供了路線圖，加強(qiáng)了目標(biāo)性，并幫助預(yù)防重要因素的缺失。68當(dāng)前68頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程（SMP）格式：目的、適用范圍、制定依據(jù)、責(zé)任人、正文、附件等；正文：管理目標(biāo)、原則、框架、管理流程（啟動(dòng)條件和時(shí)機(jī)的選擇、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)溝通、風(fēng)險(xiǎn)回顧與評(píng)審）、內(nèi)外部溝通和報(bào)告機(jī)制等；69當(dāng)前69頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架風(fēng)險(xiǎn)管理框架：組織對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)控、檢查和持續(xù)改進(jìn)等進(jìn)行的一系列基礎(chǔ)的組織安排?；A(chǔ)包括管理風(fēng)險(xiǎn)的政策、目標(biāo)、任務(wù)和承諾。組織安排包括計(jì)劃、關(guān)系、職責(zé)、資源、流程和活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)管理的框架被植入到組織的整個(gè)戰(zhàn)略和運(yùn)營的戰(zhàn)略和實(shí)踐中。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)過程，當(dāng)將其整合到質(zhì)量體系中時(shí)可以支持基于科學(xué)和實(shí)踐的決策。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)有的運(yùn)作或文件體系恰當(dāng)整合。70當(dāng)前70頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度的設(shè)計(jì)明確下列內(nèi)容：相關(guān)法律政策的要求；風(fēng)險(xiǎn)管理的流程及文件化要求；明確產(chǎn)品在生命周期中可能遇到的所有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；企業(yè)及全體參與人員應(yīng)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的態(tài)度、目標(biāo)及應(yīng)對(duì)原則；把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理融入企業(yè)的日常管理工作中。71當(dāng)前71頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理信息系統(tǒng)設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理信息系統(tǒng)應(yīng)以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理組織為核心，全面確定產(chǎn)品生命周期內(nèi)各階段可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)信息，并加以分析識(shí)別，確定有效信息，經(jīng)過系統(tǒng)處理后傳到相應(yīng)的管理部門，并對(duì)部門的執(zhí)行信息情況加以反饋，形成完整的信息鏈，貫穿質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的始終，為風(fēng)險(xiǎn)管理提供有效的咨詢。風(fēng)險(xiǎn)溝通貫穿風(fēng)險(xiǎn)管理的始終。72當(dāng)前72頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架的檢查和評(píng)估目的：評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架的有效性和持續(xù)改進(jìn)性。定期檢查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的執(zhí)行情況以及與目標(biāo)的偏差；結(jié)合企業(yè)的內(nèi)外部環(huán)境，對(duì)管理框架、政策和計(jì)劃合理性進(jìn)行定期檢查和回顧；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理中的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展進(jìn)行報(bào)告，以及它們是如何與風(fēng)險(xiǎn)管理政策保持一致的；檢查風(fēng)險(xiǎn)管理框架的有效性。73當(dāng)前73頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架的持續(xù)改進(jìn)以評(píng)估為基礎(chǔ)，保留原框架有效的環(huán)節(jié)，對(duì)出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)作出如何改進(jìn)框架、政策和計(jì)劃的決定，這些決定將提升和改進(jìn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)文化。74當(dāng)前74頁，總共105頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告作為風(fēng)險(xiǎn)管理過程最終結(jié)果的評(píng)審總結(jié)，報(bào)告應(yīng)提供客觀證據(jù)以證明下列內(nèi)容已得到完整實(shí)施：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的；已有適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。全部剩余風(fēng)險(xiǎn)處于風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則的可接受范圍內(nèi)，且受益超過風(fēng)險(xiǎn)。75當(dāng)前75頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)管理啟動(dòng)的時(shí)機(jī)選擇下列情形（但不限于）應(yīng)有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序：在對(duì)新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中；定期回顧時(shí)；內(nèi)外部環(huán)境變化時(shí)；驗(yàn)證管理方面，啟動(dòng)變更程序時(shí)；確定確認(rèn)、驗(yàn)證活動(dòng)的廣度和深度時(shí)；重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、糾正與預(yù)防措施（CAPA）制定時(shí)；產(chǎn)品上市后出現(xiàn)質(zhì)量事故、嚴(yán)重不良反應(yīng)、重大質(zhì)量投訴時(shí)，投訴對(duì)質(zhì)量和藥政法規(guī)造成潛在的影響，包括對(duì)不同市場(chǎng)的影響；76當(dāng)前76頁，總共105頁。主要物料供應(yīng)商審計(jì)、物料及產(chǎn)品儲(chǔ)存過程發(fā)現(xiàn)異常時(shí)；產(chǎn)品運(yùn)輸過程發(fā)現(xiàn)異常時(shí)；產(chǎn)品穩(wěn)定性考慮結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)；法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下；評(píng)估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計(jì)的范圍時(shí)；評(píng)估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)發(fā)、標(biāo)簽或批審核的效果或變化時(shí)；其他方面的應(yīng)用。特別說明：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理廣泛應(yīng)用于GMP管理的各個(gè)領(lǐng)域。77當(dāng)前77頁，總共105頁。風(fēng)險(xiǎn)管理的啟動(dòng)步驟定義風(fēng)險(xiǎn)問題，包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)潛在的有關(guān)假設(shè)；收集潛在的危害，傷害或人體健康影響方面的信息和資料，這些是和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)的；定義決策者將如何使用這些信息、評(píng)估和結(jié)論；確定必要的支持資源（組織）；確定風(fēng)險(xiǎn)管理的時(shí)限和交付日期。78當(dāng)前78頁，總共105頁。質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估79當(dāng)前79頁，總共105頁。80當(dāng)前80頁，總共105頁。81當(dāng)前81頁，總共105頁。實(shí)驗(yàn)室管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估82當(dāng)前82頁，總共105頁。工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估83當(dāng)前83頁，總共105頁。設(shè)備設(shè)計(jì)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估84當(dāng)前84頁，總共105頁。-85-xx注射液無菌保證風(fēng)險(xiǎn)管理滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌工藝121℃，F(xiàn)0值12(8-16)風(fēng)險(xiǎn)因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污染缺陷后果：滅菌不徹底措施：優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗(yàn)證，嚴(yán)格的日常管理和維護(hù)水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染驗(yàn)證熱穿透標(biāo)準(zhǔn)8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤16溫度探頭每3個(gè)月校驗(yàn)一次，每年再驗(yàn)證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測(cè)滅菌冷卻水每3個(gè)月熱交換器檢漏當(dāng)前85頁，總共105頁。-86-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值≤1分鐘時(shí)，無菌保證水平≤10-6不會(huì)發(fā)生二次污染風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受當(dāng)前86頁，總共105頁。-87-原料和內(nèi)包材的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施采購標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴(yán)格篩選和檢驗(yàn)每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉儲(chǔ)條件輸液瓶定點(diǎn)采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染對(duì)有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對(duì)性的措施風(fēng)險(xiǎn)水平：通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明當(dāng)前87頁，總共105頁。-88-滅菌前微生物控制

－原料和內(nèi)包材的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

缺陷模式微生物質(zhì)量失控后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善－污染不均勻常規(guī)取樣檢驗(yàn)不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷當(dāng)前88頁，總共105頁。-89-滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式：滅菌前微生物失控后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底原因：設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)包裝容器清洗不當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖生產(chǎn)安排不恰當(dāng)當(dāng)前89頁，總共105頁。-90-管理措施－監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗(yàn)方法SOP保證樣品的代表性進(jìn)行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況當(dāng)前90頁，總共105頁。-91-管理措施（設(shè)備清潔）設(shè)備的狀態(tài)管理（計(jì)算機(jī)管理，人工管理）經(jīng)驗(yàn)證的CIP和SIP程序控制關(guān)鍵清潔參數(shù)和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計(jì)劃模式下CIP、SIP的周期與有效期當(dāng)前91頁，總共105頁。-92-管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)控備料和配液為C級(jí)灌裝為C級(jí)背景下的局部A級(jí)壓蓋為C級(jí)A級(jí)下連續(xù)微粒監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)每周監(jiān)測(cè)HVAC系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)控制的恒風(fēng)量送風(fēng)每年2次DOP測(cè)試計(jì)算機(jī)自動(dòng)配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機(jī)會(huì)當(dāng)前92頁，總共105頁。-93-管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）控制各步驟的時(shí)限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。規(guī)定洗瓶水過濾器最長(zhǎng)使用時(shí)間當(dāng)前93頁，總共105頁。-94-生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控缺陷模式－質(zhì)量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測(cè)結(jié)果不科學(xué)后果造成生產(chǎn)過程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市當(dāng)前94頁，總共105頁。-95-生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控原因檢測(cè)方法不科學(xué)取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性管理措施在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測(cè)和污染菌的耐熱試驗(yàn)所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過科學(xué)的驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估檢驗(yàn)方法均經(jīng)過驗(yàn)證，取樣方案可確保樣品的代表性風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受當(dāng)前95頁，總共105頁。-96-管理和操作人員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式：各種人為差錯(cuò)（有章不循）后果：各種偏差原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，責(zé)任心，工作強(qiáng)度管理措施嚴(yán)格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計(jì)劃。多年來符合GMP的無菌藥品生產(chǎn)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊(duì)伍非常穩(wěn)定對(duì)關(guān)鍵作業(yè)實(shí)行雙重復(fù)核機(jī)制。足夠的人員？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以接受當(dāng)前96頁，總共105頁。-97-無菌過濾前微生物超標(biāo)原因調(diào)查生產(chǎn)環(huán)境（原料準(zhǔn)備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)）設(shè)備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設(shè)備的消毒，消毒液配制過程和效期）人員和防護(hù)（手套）生產(chǎn)過程（原料準(zhǔn)備、配制的細(xì)節(jié)）樣品代表性（取樣容器及準(zhǔn)備、取樣過程）檢驗(yàn)過程（培養(yǎng)基準(zhǔn)備、檢驗(yàn)、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對(duì)照、檢驗(yàn)環(huán)境）原料（配制用水和原料含菌量）配制過程驗(yàn)證、取樣瓶密封完整性驗(yàn)證當(dāng)前97頁，總共105頁。-98-無菌過濾前微生物超標(biāo)污染原因分析來源于原料的概率較高產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過濾膜完整性過濾膜微生物截留量估算產(chǎn)品無菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查糾偏措施當(dāng)前98頁，總共105頁。-99-生產(chǎn)及其計(jì)劃變更xx注射液連續(xù)灌裝時(shí)間從24小時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)微生物風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)生變化的工藝步驟潛在風(fēng)險(xiǎn)的來源擬采取的風(fēng)險(xiǎn)控制方法風(fēng)險(xiǎn)受控程度灌裝機(jī)淋洗時(shí)限可能造成灌裝機(jī)內(nèi)出現(xiàn)微生物繁殖，增加滅菌前微生物含量①.藥液在灌裝前經(jīng)2個(gè)0.22μm過濾器過濾，自身帶菌量很低②.發(fā)生連續(xù)停機(jī)超出2小時(shí)的情況下，仍對(duì)灌裝機(jī)進(jìn)行淋洗高灌裝設(shè)備周邊環(huán)境的消