體外循環(huán)時(shí)常用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

知識更新心肺體外循環(huán)與藥物代謝動(dòng)力學(xué)安珂廣東省 廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科 510080摘 要 心臟外科手術(shù)期間，非生理狀態(tài)下的體外循環(huán)將對藥物代謝動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生一定的影響。目標(biāo)指引下的藥物治療（GDPT）是目前心血管外科的重要組成部分，有利于麻醉手術(shù)后患者的迅速恢復(fù)、提早拔管、以及縮短患者在 ICU和醫(yī)院的停留時(shí)間、降低醫(yī)療支出。雖然非體外循環(huán)下手術(shù)的實(shí)施對患者有益，但對麻醉和手術(shù)提出了較高的要求。體外循環(huán)可以通過許多方面來影響藥物的分布和消除，包括血液稀釋、低溫、器官灌注的改變、酸堿平衡狀態(tài)的改變、體外循環(huán)設(shè)備和肺中藥物的隔離、以及全身炎癥反應(yīng)的激活等均對藥物代謝動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著的影響。因此，了解體外循環(huán)期間藥物代謝動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)對體外循環(huán)下 GDPT的實(shí)施具有重要的指導(dǎo)意義。為此，本文通過歸納和總結(jié)一些相關(guān)的文獻(xiàn)資料，為業(yè)內(nèi)人士提供這方面的基本知識。1、體外循環(huán)期間影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)的因素1.1血液稀釋與血漿蛋白結(jié)合力體外循環(huán)開始時(shí)的急性血液稀釋常引起血液中藥物總濃度的降低。血漿藥物的終濃度依賴于藥物本身的血漿蛋白結(jié)合能力、分布容積、以及體外循環(huán)時(shí)組織和血漿中藥物濃度達(dá)到平衡的程度。另外，還要考慮到血漿藥物的總濃度（與蛋白結(jié)合和非結(jié)合部分之和）與游離（非結(jié)合）藥物濃度的差別。只有游離藥物才能彌散到組織中發(fā)揮藥理效應(yīng)。與血漿蛋白結(jié)合能力低的藥物相比，如果使用一種血漿蛋白結(jié)合能力較高的藥物，血液稀釋將相對增加游-1-離藥物的濃度。因此，這將使血液或預(yù)充液中藥物大量分布至組織中，從而降低血液 /預(yù)充液中藥物的總濃度。與體外循環(huán)前相比，這樣一種藥代學(xué)的特點(diǎn)最終將增加游離藥物的濃度。藥物的分布容積（Vd）是另外一個(gè)決定體外循環(huán)時(shí)藥物總濃度的因素。分布容積大的藥物將抵消因血液稀釋引起的藥物濃度的降低，因?yàn)檫@類藥物會從巨大的藥物儲庫中彌散回血漿。另外，肝素也會影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合，肝素可以引起脂蛋白脂肪酶和肝脂酶的釋放，從而將血漿甘油三酯水解為非酯性脂肪酸，這些將與藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，而應(yīng)用魚精蛋白可逆轉(zhuǎn)這一作用。另外，如果體外循環(huán)期間使用藥物，而不是體外循環(huán)前使用，血液稀釋可能降低藥物的蛋白結(jié)合程度，從而增加藥物的有效濃度，藥物表觀分布容積也會相應(yīng)增加。1.2低血壓和血流的變化體外循環(huán)時(shí)的低血壓與血液稀釋、泵速降低、以及全身血管阻力的降低等有關(guān)。然而，泵速流量的降低有利于手術(shù)的操作（主動(dòng)脈的阻斷）或降低代謝率（深低溫或停循環(huán)時(shí)） 。肝臟、腎臟和胰腺的局部血流在體外循環(huán)期間會發(fā)生改變，而波動(dòng)性要比非波動(dòng)性灌注對局部血流的影響小。目前較為肯定的是肝血流在較高的波動(dòng)性灌注流速下能維持較為穩(wěn)定的狀態(tài)。低血壓對藥物清除影響的臨床資料較少，但是，一項(xiàng)研究顯示持續(xù)輸注利多卡因時(shí)（肝臟清除率為70%），血漿藥物濃度與肝血流成反比。 這一點(diǎn)提示泵速可以改變藥物在肝臟的清除能力，尤其是對于那些肝臟清除率較高的藥物來講較為重要。另外，非波動(dòng)性血流、以及體外循環(huán)時(shí)的低溫和血管收縮藥物所引起的外周低灌注將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)缺氧和酸中毒，從而影響藥物的組織分布。再灌注、復(fù)溫、以及心臟功能恢復(fù)時(shí)，堿性藥物會滯留在酸性組織中，那么血漿藥物濃度會低于組織平衡前的水平。1.3低溫理論上來說，體外循環(huán)期間的低溫可以在許多方面來改變藥物的藥代學(xué)參數(shù)。低溫可以-2-抑制酶的活性（代謝）和降低組織的灌注，從而降低藥物的吸收和藥物的分布（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、減少藥物從組織釋放的再分布和肝臟的清除率、以及減少藥物的腎臟排泄和代謝。另外，與肝臟類似，低溫本身可以降低肝腎血流，除非是使用波動(dòng)性體外循環(huán)。后者對那些具有較高清除率的藥物，如芬太尼、利多卡因和普萘洛爾的清除影響較大。在藥物清除方面，腎小管酶的活性對溫度也較為敏感。低溫可以降低某些阿片類藥物對阿片受體的親和力。對于揮發(fā)性麻醉藥來講，溫度在20-39度之間，隨著溫度的降低，異氟烷MAC值也會呈直線下降。1.4肺隔離雖然保留支氣管動(dòng)脈的血供，但是體外循環(huán)時(shí)肺動(dòng)脈血流的阻斷將引起肺循環(huán)的隔離。因?yàn)榉闻K可作為堿性藥物（如利多卡因、普萘洛爾和芬太尼）的儲庫，如果體外循環(huán)時(shí)使用這些藥物，將會引起血藥濃度的波動(dòng)。當(dāng)肺循環(huán)重建后，肺隔離前使用的藥物可以重新釋放入體循環(huán)，使全身藥物的濃度超過體外循環(huán)時(shí)的水平，或再次發(fā)揮藥理作用。因此，對于芬太尼和舒芬太尼，在體外循環(huán)后再次恢復(fù)機(jī)械通氣時(shí)，其藥理學(xué)效應(yīng)會再現(xiàn)。1.5藥物在體外循環(huán)設(shè)備中的隔離體外試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)大量的芬太尼和阿芬太尼可以被隔離在體外循環(huán)設(shè)備中，而舒芬太尼也可以被氧合器所吸附。然而，使用血液濃縮器或血液回收機(jī)卻沒有發(fā)現(xiàn)舒芬太尼的丟失。同樣，使用鼓泡式氧合器時(shí)，利多卡因也沒有被顯著地吸附。另外，血液濾過和超濾會影響藥物的清除。Koster等研究了四種血液濾過器（Renoflow11,Baxter；ArylaneH4,Cobe;UltrafluxAV600,Fresenius；BCS110Plus,Iostra）以及兩種血漿置換濾過系統(tǒng)（ ASAHIPlasmaflowOP,Diamed;PF2000N,Gambro）對水蛭素在模擬體外循環(huán)下的清除能力發(fā)現(xiàn)，與血液濾過器相比，血漿置換濾過系統(tǒng)可在較短的時(shí)間 （80秒比180秒）內(nèi)有效地清除水蛭素（60%-70%比15%-42%）。而使用與不使用血液濾過器對頭孢唑啉的清除能力均沒用影響 (MINNTECH-3-Hemocor1000,Minneapolis,MN)。1.6 PH值和電解質(zhì)的變化體外循環(huán)期間組織血流的異常分布導(dǎo)致組織酸中毒，這將影響藥物的作用（尤其是兒茶酚胺類藥物）。蛋白結(jié)合力（游離藥物的水平）也可以發(fā)生改變，電解質(zhì)失平衡可能導(dǎo)致離子通道活性的改變，從而引起肌無力和心律失常的發(fā)生。1.7 肝藥酶的活力與全身炎癥反應(yīng)心臟外科手術(shù)中許多藥物的清除依賴于藥物在肝臟中的代謝，尤其是肝藥酶的活力。雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多細(xì)胞色素 P-450s，但是臨床上與P-450s其相關(guān)的最為重要的代謝酶卻相對較少：如，1A2，2A6，2C8，2C9，2D6和3A4。其中CYP3A酶與許多藥物的代謝有關(guān)，包括阿芬太尼，芬太尼和舒芬太尼，同時(shí)一些因素（如缺氧）或藥物（如異丙酚）通過影響CYP3A酶的功能來影響藥物的代謝。細(xì)胞色素2D6具有一定的多態(tài)性，因此患者對一些藥物表現(xiàn)出高代謝或低代謝的特點(diǎn)，如阻止突觸前膜對去甲腎上腺素的重?cái)z取的抗高血壓藥物胍乙啶等。低代謝的患者表現(xiàn)出對常規(guī)劑量藥物的高敏感性。另外，值得注意的是 CYP2E1具有將藥物，如對乙酰氨基酚和揮發(fā)性麻醉藥等代謝為毒性代謝產(chǎn)物的能力。與非體外循環(huán)相比，體外循環(huán)對細(xì)胞因子的釋放（尤其是缺血心肌的釋放）具有顯著的作用，引起較為嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)和器官功能障礙。全身炎癥反應(yīng)的激活可以改變藥物的代謝（藥代動(dòng)力學(xué)）。人類應(yīng)用白細(xì)胞介素 -2可以降低CYP1A2，2C，2E1和3A4的功能。體外循環(huán)期間，腸道通透性的改變和內(nèi)毒素的吸收（低溫可以加劇這一變化）激活全身炎癥反應(yīng)。內(nèi)毒素和炎癥因子抑制細(xì)胞色素 P-450酶的活性。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人類肝細(xì)胞培養(yǎng)基中加入TNF-a，IL-1?，和IL-6可以抑制CYP1A2，2C，2E1和3A的活力，其發(fā)生機(jī)制與下調(diào)CYPmRNA的基因表達(dá)，從而減少酶的水平有關(guān)。一氧化氮可能參與這一過程。由此引起藥物的代謝時(shí)間常常超過體外循環(huán)的時(shí)間。-4-2、體外循環(huán)時(shí)常用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)2.1靜脈麻醉藥2.1.1異丙酚體外循環(huán)期間對異丙酚的研究較多，總的來說，異丙酚在傳統(tǒng)維持麻醉的輸注模式（3-4-6mg/kg.h-1）下，藥物代謝動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)顯示體外循環(huán)開始時(shí)總的藥物濃度會降低，但游離藥物的比例和濃度會略為升高，這可能與血液稀釋有關(guān)。此外，體外循環(huán)設(shè)備中藥物的隔離也可以降低藥物總的血漿濃度。 然而，使用肝素涂層的管道系統(tǒng)卻沒能糾正這一現(xiàn)象。體外循環(huán)期間，異丙酚的清除率降低，非結(jié)合的藥物濃度增加。由于前者的原因，體外循環(huán)過程中，血漿藥物濃度會出現(xiàn)逐漸升高的趨勢。體外循環(huán)終止時(shí)使用魚精蛋白可以逆轉(zhuǎn)由于肝素引起的血漿游離異丙酚濃度的增加。術(shù)后停止輸注異丙酚后，異丙酚的清除半衰期（ 356分鐘）會延長，一般大約是227-403分鐘。Barvais等研究發(fā)現(xiàn)，采用計(jì)算機(jī)輔助輸注系統(tǒng)（CACI）輸注異丙酚時(shí)，體外循環(huán)前藥物濃度會比預(yù)期的高出約 21.2%，體外循環(huán)期間和結(jié)束也會高出9.6%。對于喜歡使用 CACI的醫(yī)生，可以采用 Marsh模式，異丙酚的誘導(dǎo)目標(biāo)靶濃度為1ug/ml，維持用3.6ug/ml，以1ug/kg.min-1輸注阿芬太尼，就可以達(dá)到滿意的麻醉效果。2.1.2依托咪酯 采用單次負(fù)荷劑量后持續(xù)靜脈輸注的方法，在體外循環(huán)開始時(shí)血漿的藥物濃度會降低（血液稀釋），然后升高（代謝降低），再降低直到體外循環(huán)結(jié)束（增加代謝），體外循環(huán)后又進(jìn)一步地升高。2.1.3硫噴妥鈉 術(shù)中持續(xù)輸注導(dǎo)致血漿總的藥物濃度陡降 50%，同時(shí)游離藥物濃度大約升高50%。血漿結(jié)合藥物水平降低到體外循環(huán)前的 75%，而非結(jié)合部分在體外循環(huán)結(jié)束時(shí)回到體外循環(huán)前的藥物水平。所以，體外循環(huán)期間，藥物總濃度水平從體外循環(huán)開始的最低點(diǎn)開始升高，但是體外循環(huán)結(jié)束與開始相比是減少的（而游離部分仍會偏高） 。這一現(xiàn)象與游離藥物從血漿再分布至組織，以及與藥物在肝臟的清除和代謝有關(guān)。此外，有研究顯示硫噴妥鈉會-5-大量吸附在體外循環(huán)管道中，而沒有被肺隔離，它的清除與波動(dòng)或非波動(dòng)血流無關(guān)。同樣，另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與硫噴妥鈉相比，雖然甲己炔巴比妥具有較低的血漿蛋白結(jié)合力（ 73%比84%）和較高的提取率，但是甲己炔巴比妥與硫噴妥鈉具有同樣的代謝特點(diǎn)。與非體外循環(huán)的血管外科手術(shù)相比，甲己炔巴比妥在體外循環(huán)期間不但具有較高的機(jī)體清除率，同時(shí)還有較大的分布容積，所以，總的藥物平均滯留時(shí)間和半衰期與血管外科不同。2.1.4氯胺酮當(dāng)單次注射（2mg/kg）麻醉誘導(dǎo)后連續(xù)輸注（ 50ug/kg.min-1），藥物的血漿濃度在開始體外循環(huán)后 10分鐘大約會下降 30%，而在體外循環(huán)結(jié)束后又恢復(fù)到體外循環(huán)前的水平。停止輸注后（大約體外循環(huán)后 3小時(shí)），藥物的清除半衰期與傳統(tǒng)手術(shù)中使用氯胺酮的代謝特點(diǎn)一致。2.2揮發(fā)性吸入麻醉藥影響吸入麻醉藥經(jīng)體外循環(huán)機(jī)氧合器吸收的三個(gè)主要因素： 1）血/氣分配系數(shù)：體外循環(huán)系統(tǒng)的降溫可以引起血 /氣分配系數(shù)增加，而血液稀釋卻使血/氣分配系數(shù)降低，兩者起到相反的作用。2）低溫可以導(dǎo)致?lián)]發(fā)性麻醉藥在組織中的溶解度增加。 3）氧合器的攝取。體外研究發(fā)現(xiàn)，如果增加氣體流量，就可以提高藥物的吸收（或消除） ，而增加泵的轉(zhuǎn)速卻對藥物沒有影響，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還沒有作進(jìn)一步的研究。 Nussmeier等對1%的異氟烷的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，如果在 23℃體外循環(huán)下使用 BentleyB10鼓泡式氧合器，異氟烷動(dòng)脈血分壓與進(jìn)氣口的分壓之比在 32分鐘和48分鐘分別是0.51和0.57，而排出較為迅速，在 16分鐘是0.24，到32分鐘時(shí)是0.13。這一點(diǎn)與常溫體外循環(huán)患者相仿。作者推測異氟烷分壓升高的滯后與低溫時(shí)藥物組織溶解度增高和體外循環(huán)時(shí)組織血流減慢導(dǎo)致的藥物組織攝取時(shí)間延長有關(guān)。在這項(xiàng)研究中，體外循環(huán)系統(tǒng)的降溫可以引起血 /氣分配系數(shù)增加，而血液稀釋卻使血/氣分配系數(shù)降低，兩者起到相反的作用。 Nussimeier等發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)開始時(shí)，吸入揮發(fā)性麻醉藥后，動(dòng)脈血藥物分壓與血 /氣分配系數(shù)呈負(fù)相關(guān)。異氟烷要比恩氟烷和氟烷吸收迅-6-速。然而，三種麻醉藥的排出卻沒有差異。另外，使用膜式氧合器時(shí)，吸入麻醉藥會吸附在氧合器的膜上，這樣有可能會減慢藥物的吸收與排泄。2.3苯二氮卓類藥物苯二氮卓類藥物常用于術(shù)前用藥和避免術(shù)中患者的知曉。 因此，非常有必要了解體外循環(huán)對這類藥物血漿濃度的影響。2.3.1勞拉西泮 Boscoe和Aalonen等研究發(fā)現(xiàn)，勞拉西泮的血漿濃度在體外循環(huán)開始時(shí)降低，而直到結(jié)束才升高。勞拉西泮的有效藥物濃度是 10-30ng/ml。在這項(xiàng)研究中，Boscoe等通過觀察圍術(shù)期血漿勞拉西泮的藥物濃度變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)前晚上使用勞拉西泮，術(shù)中麻醉誘導(dǎo)或體外循環(huán)開始前使用相同劑量的勞拉西泮，體外循環(huán)開始時(shí)，血漿藥物濃度約降低 27%，而體外循環(huán)結(jié)束后才成高，但是只有在體外循環(huán)前補(bǔ)充追加藥物的那組患者，體外循環(huán)期間血漿勞拉西泮的藥物濃度才達(dá)到維持遺忘作用的濃度。肝素對勞拉西泮的蛋白結(jié)合沒有影響，同時(shí)，這種藥物也不會被 SciMed膜式氧合器所隔離。2.3.2咪唑安定 相比之下，SciMed膜式氧合器對咪唑安定具有潛在的藥物隔離作用。當(dāng)靜脈誘導(dǎo)使用咪唑安定 0.15mg/kg時(shí)，體外循環(huán)開始時(shí)的血漿藥物濃度降低，而在結(jié)束后升高，藥物的清除半衰期延長。Dawson等發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)期間咪唑安定總的藥物濃度是降低的， 但是非結(jié)合部分的藥物濃度保持穩(wěn)定，其所占比例升高約 50%，從5.6%升高到11.2%。由于心臟外科手術(shù)后咪唑安定的清除半衰期延長， 所以，持續(xù)輸注咪唑安定超過 12小時(shí)將導(dǎo)致患者蘇醒延遲。兒童患者體外循環(huán)后咪唑安定的清除也同樣受到影響。2.4阿片類藥物隨著體外循環(huán)的開始，血漿芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的藥物濃度分別下降約 53%、43%和55%（見圖1）。這與血液稀釋和藥物在體外循環(huán)設(shè)備中的隔離有關(guān)。藥物的隔離與藥物的脂溶性呈正相關(guān)（舒芬太尼>芬太尼>阿芬太尼）。如果體外循環(huán)期間持續(xù)靜脈輸注 （舒芬-7-太尼），那么，血漿藥物濃度會緩慢地升高。這與血流緩慢引起的肝臟藥物清除能力降低和低溫有關(guān)（芬太尼和舒芬太尼，而阿芬太尼沒有發(fā)現(xiàn)） 。而如果麻醉誘導(dǎo)采用單次注射負(fù)荷劑量的阿片類藥物（如芬太尼），那么體外循環(huán)期間血漿藥物濃度就不會進(jìn)一步的下降，也不會超出藥物預(yù)期的正常衰減曲線外。肺通氣開始后，隔離的麻醉藥物會重新釋放回體循環(huán)，那么，血漿藥物濃度會升高（芬太尼）。手術(shù)和體外循環(huán)后，這些藥物的半衰期會延長。因此，麻醉醫(yī)生應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，體外循環(huán)期間，這些麻醉藥物最終的血漿濃度高低與是否使用持續(xù)靜脈輸注或初始給予負(fù)荷劑量有關(guān)。同時(shí)采用這兩種給藥方法，建立體外循環(huán)時(shí)雖然血漿藥物濃度會降低，但當(dāng)體外循環(huán)后再次機(jī)械通氣時(shí)，血漿藥物濃度會達(dá)到一個(gè)較高的平臺水平。如果只采用靜脈持續(xù)輸注的方法，血漿阿片類藥物的濃度會持續(xù)升高， 但是肺隔離的作用不明顯，藥物濃度不會因再次肺通氣而明顯升高。如果采用負(fù)荷劑量法給予藥物，那么，由于血液稀釋后蛋白結(jié)合降低以及肺內(nèi)隔離藥物的排出，血漿游離藥物的比例和濃度會增加。體外循環(huán)后再次追加阿片類藥物會延長藥物的作用時(shí)間。圖12.5肌肉松弛藥一般來講，低溫和體外循環(huán)可以降低肌松藥物的用量。因此，肌松藥采用負(fù)荷劑量后持續(xù)靜脈輸注的給藥模式，雖然體外循環(huán)開始時(shí)血漿藥物濃度會暫時(shí)降低（甲筒箭毒、泮庫溴-8-銨），但此后藥物濃度會因清除減慢而升高（雙烯丙毒馬錢堿、筒箭毒堿） 。這樣維持需要量會較少。然而，體外循環(huán)開始和復(fù)溫時(shí)，需要追加泮庫溴銨。相比之下，體外循環(huán)對肌松劑甲筒箭毒的藥代動(dòng)力學(xué)特性影響較小，除了體外循環(huán)開始時(shí)，對藥物維持需要量不會有太大的影響。羅庫溴銨對心臟外科手術(shù)患者的循環(huán)影響輕微。體外循環(huán)的低溫可以延長藥物的作用時(shí)間，增加對肌松藥的敏感性。鼻咽溫度恢復(fù)到37℃后，藥物的作用時(shí)間才可以得到控制。然而羅庫溴銨的敏感性不會恢復(fù)到降溫前的水平，可能與持續(xù)的外周低溫有關(guān)。Flynn等研究發(fā)現(xiàn)，低溫體外循環(huán)下維持肌肉松弛的阿曲庫銨需要量會減少43%。這可能與低溫時(shí)，具有溫度依賴的藥物Hoffman式降解能力的破壞有關(guān)。與之相比，Ham等認(rèn)為，低溫（32℃）對筒箭毒堿的藥代動(dòng)力學(xué)特性影響輕微。Buzello等比較了維庫溴銨和泮庫溴銨在體外循環(huán)前后的差異，發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)前，使用負(fù)荷劑量和維持輸注模式的泮庫溴銨的作用時(shí)間會比維庫溴銨長。然而，體外循環(huán)時(shí)，維庫溴銨的作用時(shí)間會比泮庫溴銨延長，分別是5倍和1.8倍，所以，他們總的作用時(shí)間差異沒有顯著性。對于大多數(shù)患者而言，復(fù)溫會阻止因低溫所造成的肌肉松弛劑作用時(shí)間的延長，當(dāng)鼻咽溫超過30℃時(shí)，藥物作用時(shí)間會進(jìn)一步地縮短。2.6抗生素當(dāng)血液稀釋和體外循環(huán)開始時(shí)，抗生素的藥物濃度會下降，低于最低抑菌濃度。一般來說，血液稀釋可以降低頭孢菌素、一些氨基糖甙類藥物和萬古霉素的藥物濃度。此外，對于頭孢菌素和氨基糖甙類抗生素，體外循環(huán)會增加藥物的分布容積、降低藥物的清除能力。2.6.1頭孢菌素 研究體外循環(huán)時(shí)單次注射頭孢唑啉、頭孢噻酚或頭孢羥唑后的藥代動(dòng)力學(xué)顯示，體外循環(huán)開始時(shí)，血漿藥物濃度突然降低，此后，略為升高（頭孢唑啉、頭孢噻酚） ，然后又持續(xù)降低。頭孢唑啉的分布容積增加 85%，而頭孢噻酚未見。這一點(diǎn)可以說明頭孢噻酚的蛋白結(jié)合力升高。體外循環(huán)期間頭孢羥唑的半衰期明顯延長。-9-2.6.2氨基糖甙類 體外循環(huán)前使用新霉素后，血漿藥物濃度先降低，后短暫升高，然后持續(xù)降低。腎臟的清除能力降低，而體外循環(huán)后給予該藥物，藥物的清除半衰期會縮短，機(jī)體總的清除力比手術(shù)期間增強(qiáng)。慶大霉素和妥布霉素在體外循環(huán)期間的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)還沒有研究，但是新生兒使用體外膜肺時(shí)，慶大霉素的分布容積會提高，藥物的清除力降低，并且半衰期延長。我們認(rèn)為體外膜肺期間，使用氨基甙類抗生素應(yīng)當(dāng)比常規(guī)減少 25%的劑量，并且延長給藥間隔。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體外膜肺期間，妥布霉素的分布容積和清除半衰期會增加。2.6.3萬古霉素 同樣，體外循環(huán)前單次注射藥物會使血藥濃度在開始體外循環(huán)時(shí)突然降低，然后維持一個(gè)較為穩(wěn)定的低水平，期間隨著主動(dòng)脈的開放、再灌注和復(fù)溫，濃度會略為升高，這可能與組織的再分布有關(guān)。兒童使用體外膜肺時(shí)，萬古霉素和慶大霉素會吸附在管道系統(tǒng)中而損耗。2.7心血管藥物2.7.1硝酸甘油 用于預(yù)防和治療圍術(shù)期心肌缺血的藥物。 然而，常規(guī)用藥劑量的 67%（Bentley鼓泡式氧合器）和 20%（Maxima膜式氧合器）損耗在體外循環(huán)設(shè)備中，導(dǎo)致患者實(shí)際給藥量的減少。另外，體外循環(huán)期間，導(dǎo)致硝酸甘油藥物濃度降低的因素是藥物的清除率升高。2.7.2利多卡因 是心血管手術(shù)中常用的藥物，主要的問題是它的游離藥物濃度（有效濃度）和總的藥物濃度存在顯著的差異。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者行心臟外科手術(shù)時(shí)，首先給予1.5mg/kg的利多卡因，然后在主動(dòng)脈開放前以 2mg/min的速度連續(xù)輸注，在主動(dòng)脈開放后 20到120分鐘，大約50%的患者血漿總的藥物濃度低于治療水平，而游離藥物濃度水平卻保持在正常的治療范圍內(nèi)。手術(shù)后隨著a1-酸性糖蛋白含量的逐漸升高，與利多卡因的結(jié)合增加，導(dǎo)致游離藥物濃度顯著下降，降低了藥物的毒性和抗心律失常的療效。因此，在另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，游離利多卡因的濃度在手術(shù)開始時(shí)比基礎(chǔ)值時(shí)升高約 168%，而在手術(shù)后 72小時(shí)，約為基礎(chǔ)值的 65%，這一現(xiàn)象與 a1-酸性糖蛋白含量的升高有關(guān)。 Holley 等認(rèn)為利多卡因的-10-藥代學(xué)特點(diǎn)在手術(shù)結(jié)束后早期沒有明顯的變化，而術(shù)后 3天，利多卡因的清除率和分布容積會分別降低42%和40%，這與血漿中a1-酸性糖蛋白濃度的升高相關(guān)。在 28-29℃體外循環(huán)時(shí)，以每公斤體重 1.5、2.5和3.5mg注射利多卡因的藥代學(xué)特點(diǎn)可以看出，藥物的清除半衰期和分布容積會明顯增加，而清除率沒有明顯變化。因此，最佳的利多卡因注射劑量是 2.5mg/kg，可以避免血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng) （平均動(dòng)脈壓降低 20%），同時(shí)保持血漿藥物濃度水平穩(wěn)定在1.5ug/ml達(dá)14分鐘。估計(jì)注射后 14-26分鐘，可以保持血漿游離藥物濃度達(dá) 0.45ug/ml。2.7.3氨力農(nóng)和米力農(nóng) 在體外循環(huán)結(jié)束時(shí)，常利于脫離體外循環(huán)時(shí)的正性肌力 -血管擴(kuò)張劑。與健康人相比，心臟病患者氨力農(nóng)的藥物分布容積和清除率較小，而這種差異沒有顯著的臨床意義。此外，體外循環(huán)對其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沒有顯著的影響，可能與其較低的蛋白結(jié)合力（21%）和肝臟清除率有關(guān)。同樣，體外循環(huán)時(shí)依次遞增米力農(nóng)的劑量（ 25、50、75mg/kg），在體外循環(huán)結(jié)束時(shí)再追加 50ug/kg，米力農(nóng)的藥代學(xué)特點(diǎn)也沒有受到顯著的影響。 Das等認(rèn)為心臟外科患者米力農(nóng)的藥代學(xué)特點(diǎn)與慢性心力衰竭的患者不同。研究米力農(nóng)的藥代學(xué)特點(diǎn)最好采用三室模型。2.7.4普萘洛爾 McAllister等注意到當(dāng)開始體外循環(huán)時(shí)，血漿普萘洛爾的藥物濃度會降低。 他們將血液稀釋的因素排除后，發(fā)現(xiàn)低溫時(shí)普萘洛爾的濃度高于術(shù)前水平，復(fù)溫后又降至基礎(chǔ)水平。研究發(fā)現(xiàn)，低溫破壞了普萘洛爾的代謝和清除。體外循環(huán)前肝素化將增加普萘洛爾游離部分的比例，從 6.6%升高到13.5%，這與游離脂肪酸水平的增加有關(guān)。相反，魚精蛋白中和肝素后，血漿普萘洛爾的游離部分會降低，從 13.4%降至8.7%，與游離脂肪酸的含量降低至肝素化前的水平有關(guān)。而這項(xiàng)研究引發(fā)了許多的爭議，現(xiàn)在認(rèn)為體外實(shí)驗(yàn)并不能真實(shí)地反映體內(nèi)的變化，體內(nèi)游離脂肪酸會迅速清除，導(dǎo)致其僅僅升高 15%到20%，而不是增加6倍。然而，目前還不能肯定體外循環(huán)時(shí)游離脂肪酸是否會迅速地清除。 Davies等通過研究心臟手術(shù)后普萘洛爾的蛋白結(jié)合情況發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾的游離部分在初期會增加 200%，術(shù)后72小時(shí)-11-恢復(fù)到基礎(chǔ)值的 57%，這與體內(nèi) a1-酸性糖蛋白含量的升高有關(guān)。因此，體外循環(huán)時(shí)普萘洛爾的藥代學(xué)特點(diǎn)可以總結(jié)為，體外循環(huán)開始時(shí)濃度降低，至體外循