醫(yī)藥及其中間體

關于醫(yī)藥及其中間體第一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第六章藥物及其中間體

考核要求：掌握藥物分類、作用機理——受體學說。掌握抗生素類藥物及其中間體合成原理、合成方法、生產工藝過程，解熱鎮(zhèn)痛類物質化學治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產工藝過程。教學基本內容：藥物的性質、分類、作用機理——受體學說?？股仡愃幬锛捌渲虚g體合成原理、合成方法、生產工藝過程。解熱鎮(zhèn)痛類物質、化學治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產工藝過程。

第二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日主要內容有第一節(jié)、概述第二節(jié)、抗生素類藥物及其中間體第三節(jié)、解熱止痛藥物及其中間體第四節(jié)、化學治療藥物及其中間體第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第六節(jié)、抗腫瘤藥物及其中間體第三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述

一、藥物的定義

藥物是用以預防、治療和診斷人類或動物疾病的物質的總稱，是有機化學工業(yè)中一類重要的精細化工產品。通常將用以預防、治療和診斷動物疾病的藥物稱為獸藥。而我們通常意義上的藥物都是針對人類疾病而言的。醫(yī)藥是人類同疾病作斗爭的過程中，不斷積累起來的一些對疾病具有預防、治療和診斷作用的物質。第四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述二、藥物的發(fā)展簡史

在古代，草藥即被用來治療疾病，我國有“神農嘗百草”的傳說。著于公元1到2世紀的《神農本草經》收載365種藥物，經過歷代不斷實踐總結至1587年明代李時珍的《本草綱目》集歷代藥物之大成，收載2000多種植物、動物和礦物藥，方劑萬余種。現(xiàn)已被譯為英、法、德、俄、日等文字出版，成為世界藥學名著。第五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述19世紀開始，人們已經能逐漸應用化學方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化學、生理學、藥理學的進展，人類逐漸了解到一些藥物化學結構與活性的關系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結構，提出了藥效團(Pharmacophore)的概念。第六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日所謂藥效團指的就是符合某一受體對配體分子識別所提出的主要三維空間性質要求的分子結構要素。具有某一特定藥效團的分子，也就具有了與某一特定受體結合的主要性質，就會顯現(xiàn)出某種生理活性。藥效團是基于藥效特征元素為基礎建立的模型。藥效特征元素主要分為七種，包括：氫鍵供體、氫鍵受體、正負電荷中心、芳環(huán)中心、疏水基團、親水基團以及幾何構象體積沖撞。一個有效的藥效團模型，一般包含3-5個有效的藥效團元素。如果模型中含有的藥效團元素數(shù)目過多，就可能導致在藥效團模型應用過程中無法產生結果的后果。第七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)、概述并在此理論指導下，通過簡化改造天然產物的化學結構。發(fā)展了作用相似，結構簡單的合成藥物。例如，對古柯堿的結構改造，1890年發(fā)現(xiàn)苯佐卡因(對氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，進一步結構改造導致普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，由奎寧導致合成解熱鎮(zhèn)痛藥氨替比林(Antipyrine)等。19世紀末，有機化學合成方法的進步，使染料工業(yè)和化學工業(yè)興起，這一時期合成藥物成為主要方向。

第八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述

Ehrlich于1891年用一種稱為亞甲藍(MethyleneBlue)的染料治療瘧疾，構效關系的研究導致后來撲瘧奎(Plasmoqune,1926年)、阿的平(Atabrine,1932年)等合成抗瘧藥的發(fā)現(xiàn)。1907年發(fā)現(xiàn)錐蟲紅(Trypanred)具有殺錐蟲的作用，1910年合成了胂凡納明(Salvarsan,又名606)用于治療梅毒等疾病，開創(chuàng)了化學治療的新概念。第九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述

Ehrlich進一步發(fā)展了1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，認為哺乳動物細胞中存在受體，藥物與其受體結合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受體學說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機理，促進了新藥的發(fā)展。這一時期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對其構效關系和作用機理的研究導致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學說。第十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述

青霉素是在1929年英國細菌學家Fleming發(fā)現(xiàn)的，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學、酶學、微生物學等學科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，新的抗生素、半合成青霉素、頭孢菌素的發(fā)展常興不衰。20世紀30年代以來，藥物化學取得了長足的進展，在30-40年代發(fā)現(xiàn)磺胺類和抗生素類之后，50-60年代之間抗精神失常藥和甾體激素類藥物；60-70年代間β受體阻滯劑類心血管藥物和H2受體阻滯劑類抗?jié)儾∷幬铮?0-80年代間鈣通道拮抗劑和前列腺素類藥物，免疫調節(jié)劑及各種酶抑制劑等取得了突破性進展。

第十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述近年來，各種內源性微量生理活性物質，例如，各種生長因子、細胞因子、活性肽、神經遞質和激素作為先導化合物以及用基因工程和其它生物技術以及計算機輔助藥物分子設計等發(fā)展新藥都取得了很大進展。目前已有約6000種化學實體用于疾病的防治，多種疾病均已得到控制，但尚有心腦血管疾病、惡性腫瘤、免疫缺損、精神和遺傳性疾病、老年病等尚沒有或缺少有效藥物，因此醫(yī)藥與制藥工業(yè)仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機遇。

第十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述發(fā)酵法可以制造抗菌素，諸如青霉素、鏈霉素、四環(huán)素以及甾核的改良。通過化學合成法可以制造精神治療藥物、抗組胺藥物等。從動物內臟中提取藥物，是第三個來源，此法可提供各種各樣的激素。肝臟萃取物常用來治療貧血癥。第十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述用生化方法可以得到有價值的疫苗和血清，如天花和白喉免疫苗。

植物提取物，從中可獲得甾類化合物及生物堿等，如奎寧、阿托品和紫衫醇。此外還有礦物及海洋提取法。據(jù)統(tǒng)計目前常用的原料藥有1500-2000個左右，占全部銷售總額的60%。第十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述三、藥物的來源藥物共有五大來源，即1、微生物發(fā)酵法2、化學合成法3、動物臟器提取法4、生化及植物提取法5、礦物及海洋提取法從產品的價值來看，發(fā)酵可能是最重要的。而從噸位來看，則化學合成法占統(tǒng)治地位。第十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述四、藥物的分類1、按生產角度分為：原料藥的生產和制劑的加工兩大類。2、按原料藥的來源分為：天然藥物和化學藥物。3、按生產方式分為：天然提取藥物；生物合成藥物；化學合成藥物。4、按其用途功能藥理分為：抗生素、心血管藥、抗精神病藥物、鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物（抗癌藥物）激素、維生素、消化系統(tǒng)藥、循環(huán)系統(tǒng)藥等。第十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日1963年美國化學家瓦尼（M.C.Wani）和沃爾（MonreE.Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（PacificYew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學的化學教授姆克法爾（AndreT.McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學結構——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）第十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述五、藥物作用的機制（機理）1、什么是藥物的作用是指藥物對機體的作用，包括藥物對寄生蟲及病原微生物（如細菌、病毒等）的作用，也就是使機體原有的生理生化功能發(fā)生改變。2、藥物的作用機制是藥效學研究的主要內容，是指引起機體反應的內在過程的規(guī)律。就可為臨床用藥提供可靠的理論依據(jù)，也為開發(fā)新藥提供方向和線索。第十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述3、最簡單的藥物作用理論—“受體學說”1987年,英國生理學家LangLey根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物質”的假說。后經大量實驗演證,已發(fā)展為今天的受體學說。目前最簡單的藥物作用理論是“受體學說”，由“六O六”的發(fā)現(xiàn)者埃利希在用含砷化合物治療梅毒時首先提出的。“受體”是細胞膜上或細胞漿中的一些特殊分子（蛋白質），或稱為“作用點”。它們能選擇性地識別和結合特異的化學信息，即和藥物中的互補功能性基團結合，從而引起一系列生化反應。按照“受體學說”，藥物本身必須帶有互補功能性基團，它們可以是氮原子、芳香環(huán)、羥基等。第二十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日受體：（receptor）是存在于細胞膜或細胞內的一種能選擇性地與相應配體結合，傳遞信息并產生特定生理效應的大分子物質（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受點（receptor-site）受體上與配體立體特異性結合的部位。配體（ligand）內源性配體：神經遞質、激素、自體活性物質。外源性配體：藥物D+R=====DR→??????→E第二十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日【受體學說】（一）占領學說（二）備用受體學說（三）速率學說（四）變構學說（五）能動受體學說第二十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日【藥物與受體結合作用的特點】

1）高度特異性（specificity）

2）高度敏感性（sensitivity）這需要包括第二信使在內的信號轉導系統(tǒng)的參與。

3）受體占領的飽和性（saturality）

4）可逆性（reversibility）復合物解離出藥物原形。

5）變異性（multiple-variation）分布、效應、亞型

第二十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日6）親和力與內在活性（1）親和力（affinity，親合力）是指藥物與受體結合的能力。是效價強度的決定因素。（2）內在活性（intrinsicactivity；效應力，efficacy）是藥物本身內在固有的，激動受體產生效應的能力。是藥物最大效應或作用性質的決定因素。第二十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日【受體調節(jié)】1．受體脫敏（receptordesensitization）指長期使用激動藥，或受體周圍的某種生物活性物質濃度高，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。如脫敏只涉及受體密度的下降，稱之為受體的下調（down-regulation）。臨床意義：出現(xiàn)耐受。

2．受體增敏（receptorhypersensitization）指長期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質濃度低，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。如增敏只涉及受體密度的增高，稱之為受體的上調（up-regulation）。臨床意義：停藥反跳。第二十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日非特異性藥物作用機制非特異性藥物的作用與化學結構無關，而與藥物理化性質有關。如：

1．滲透壓作用硫酸鎂的導瀉作用，甘露醇的脫水作用

2．脂溶作用全麻藥對CNS的麻醉作用

3．影響pH抗酸藥治療潰瘍（弱堿性化合物，中和胃酸）

4．絡合作用絡合劑解除金屬、類金屬的中毒

5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致細菌蛋白變性、沉淀而殺菌藥物作用的非受體機制第二十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述4、影響藥效的因素包括藥物本身的化學結構：基本骨架、立體構形、活性基團、側鏈長短等都可影響藥理效應。此外藥物在機體中的溶解度、吸收性、代謝能力、介質的酸堿性等。一般是通過試驗發(fā)現(xiàn)其藥效，只有這樣才能確定其作用的大小，藥效的高低。第二十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述藥物的化學結構，包括基本骨架、立體構形、活性基團、側鏈長短等都可影響藥理效應?；瘜W結構相似的藥物，能與同一受體或酶結合，引起相似的作用（稱擬似藥）或相反的作用（稱拮抗藥）。例如與乙酰膽堿(1)結構相似的氨甲酰膽堿(2)有擬膽堿作用，而溴化丙胺太林（普魯本辛）(3)則為抗膽堿藥。第二十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述而化學結構完全相同的化學異構體，因含有不對稱碳原子，立體構形匹配等因素導致其兩個對映體中只有一個能與受體結合，故多數(shù)藥物左旋體有藥理作用，而右旋體則無作用。例如左旋腎上腺素有藥理作用，而右旋體的藥理活性很低。當然，藥物在人體內被吸收的臟器部位，藥物在體內的被氧化、羥基化、還原、脫氫、或在O、N、S等原子上烷基化等作用過程，藥物的新陳代謝作用等，都與藥物的作用效果緊密相聯(lián)系，也是我們研究藥物作用機制中不可缺少的。第二十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日手性藥物光學異構體的藥理作用大致有以下五種類型：(1)無治療活性的光學異構體。氨氯地平的右旋體沒有治療高血壓和心絞痛的活性。氯苯吡胺(撲爾敏)右旋體的抗組胺作用比左旋體強100倍?？咕幯醴承堑腟－(-)－異構體是抗菌活性體，而R－(+)－異構體則無活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。(2)生物活性強度不同的光學異構體。胃安（硫酸氨戊山胺）的抗膽堿作用左旋體比右旋體生物活性強四倍。(3)生物活性強度相等的光學異構體。普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用，其對映體均可作為避孕藥，作用相同。抗凝血藥華法林(Warfarin)以外消旋體供藥，研究發(fā)現(xiàn)其S－(-)異構體的抗凝血作用比R－(+)體強2～6倍，但S－(-)異構體在體內消除率亦比R－(+)體大2～5倍，所以，實際抗凝血效力相似。(4)生物活性類型不同的光學異構體。丙氧吩右旋體有鎮(zhèn)痛作用，左旋體有鎮(zhèn)咳作用。(5)生物活性相反的光學異構體。巴比妥類中一些光學異構體間具有相反的藥理作用。沙利度胺的兩個對映體中只有(R)—對映體具有緩解妊娠反應作用，而(S)—對映體是一種強力致畸劑，在妊娠第1~2個月內服用會導致胎兒畸形閉。第三十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

藥物的性質要求

1、理想藥物的性質:

根據(jù)藥物作用機制的不同以及藥物作用效果的不同，不同藥物能夠治療的疾病范圍有限。而且，藥物還可以產生不利于機體的作用即不良反應，包括副作用、毒性反應、過敏反應、繼發(fā)反應等。因此，大夫必須對藥物的性質有充分的了解，同時藥物研究的目標是要發(fā)現(xiàn)“理想藥物”?！袄硐胨幬铩钡男再|可歸納為如下幾點：第三十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（1）、應該沒有毒性，而且沒有副反應毒性反應主要是指用藥劑量過大或時間過長，所發(fā)生的機體損害性反應，有時也可因醫(yī)療差錯或意外事故而發(fā)生。所有的藥物或多或少都有些毒性或副作用，這就要求某些限制性規(guī)定，但各國規(guī)定不盡相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一種既便宜又有效的廣譜抗菌素。但在臨床實踐中表明，每五萬人中會有一例引起危險的再生障礙性貧血。但目前，在美國和英國氯霉素仍是治療傷寒熱唯一有效的備用藥品。第三十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日毒性試驗：急性中毒試驗、慢性中毒試驗、亞慢性中毒試驗。急性中毒試驗：常用LD50表示該化合物的毒性高低。第三十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日極大（毒性）LD50:<1mg/Kg；<50mg大毒LD50：1-50mg/Kg；5-10g中等毒性LD50:50-500mg/Kg；20-30g小毒性LD50:500-5000mg/Kg；200-300g極小毒性LD50:5000-15000mg/Kg；500g基本無害LD50:﹥15000mg/Kg第三十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（2）使用（食用、服用）方便，藥效長任何一種藥物的服用劑量應該容易被患者接受，不應該要求病人在長時間內頻繁地服藥。病人忘記服藥是一個重要的醫(yī)療問題。大多數(shù)人能夠記住每天服用一片，然而很少人能記住每隔三小時服用四片。因此，長效藥物易受到病人的歡迎。第三十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（3）藥物儲存穩(wěn)定性好藥物必須是穩(wěn)定的，即使在極端惡劣的氣候條件下也應該能夠長期儲存而不變質的。（4）服用或使用后藥效穩(wěn)定藥物的效果不應受到體液、滲出物、血清蛋白或組織酶的嚴重影響；反而有所增加。例如，紅霉素、胰島素等藥物通過口服治療時在人體吸收之前就已經被口中和胃酶等的破壞作用，因此，就必須改變成注射劑型等，這就涉及到有關的劑型技術。第三十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

世界醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢

椐世界衛(wèi)生健康和制藥工業(yè)市場信息機構——IMSHealth公司提供的信息，2002年世界醫(yī)藥工業(yè)銷售額首次突破4000億美元，達4006億美元，比2001年（3642億美元）增長了8%，其中藥品銷售額達2700億美元。在世界各大醫(yī)藥市場，北美一直保持著良好的增長勢頭，其銷售額占世界51%，其次為歐洲25%，再次為日本12%。第三十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日世界醫(yī)藥業(yè)將保持快速增長，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1997年發(fā)布的“世界衛(wèi)生狀況”報告，在10年內世界性新藥物研究將集中在以下10類藥物：腦功能改善藥、抗風濕性關節(jié)炎藥、抗艾滋病藥、抗肝炎及其他病毒性藥、降血脂藥、抗血栓藥、抗腫瘤藥、血小板激活因子拮抗劑、非甙類強心劑、抗抑郁抗精神分裂藥等。針對這些藥物去開發(fā)其中的中間體，也是今后開發(fā)醫(yī)藥中間體的方向和拓展新的市場機遇之一。第三十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日另外，1992年美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布了手性藥物指導原則，要求所有在美國上市的消旋體類新藥均要說明藥物中所含的對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。這一規(guī)定促使對映體純手性藥物研究迅速發(fā)展。近年來，有許多手性藥物經過“手性轉換”以單一對映體形式代替了過去的消旋體形式出售，如Omeprazole(奧美拉唑)，F(xiàn)luoxetine(氟西汀)、Ofloxacin(氧氟沙星)，cisapride(西沙必利)等。2000年世界藥品市場有1/3為手性藥物，全球銷售額已達到1460億美元。因此，手性藥物研究成為當前新藥研究的發(fā)展方向和熱點，21世紀將是發(fā)展手性藥物的大好時機。第三十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

（1）與其它行業(yè)相比，醫(yī)藥行業(yè)受世界經濟的影響較小

近年來世界GDP的增長在1~2%左右，而醫(yī)藥市場一直保持著8%以上的增長速率，由于藥品需求彈性較小，因此受宏觀經濟的影響較小。預計今后五年中，醫(yī)藥工業(yè)仍將以年均7-8%的速率增長，其中發(fā)展最快的地區(qū)是北美、中東、澳大利亞以及包括中國在內的東亞和南亞。世界醫(yī)藥工業(yè)的特征第四十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（2）產品更新?lián)Q代速度較快由于長期使用一種藥品會產生抗性，從而要求藥品不斷更新?lián)Q代。另外，隨著科學技術水平的提高，新的疾病不斷被診斷和發(fā)現(xiàn)，也要求治療的藥品發(fā)展跟上其步伐，如1981年首次報道艾滋病，90年代到現(xiàn)在，艾治病藥物的開發(fā)和研究工作方興未艾。

第四十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（3）行業(yè)研發(fā)費用大，利潤率高

2001年全球排位前15家醫(yī)藥公司中，占據(jù)第一位的默克公司，其2001年銷售額達403億美元，利潤在銷售額中的比例為15.26%，1999~2001三年平均16.72%。第二位的輝瑞公司，銷售額為296億美元，利潤在銷售額中的比例為24.14%，1999~2001三年平均18.35%。如此巨大的銷售額，每年能保持15%以上的營業(yè)利潤率，研發(fā)費用保持10%以上，可以說，醫(yī)藥是一個高投入高回報的產業(yè)。

第四十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)費用占行業(yè)總銷售額的10~20%，比其他行業(yè)都高，開發(fā)一個新藥品種所需費用已從20世紀90年代的2億美元左右，上升到5億美元。從開始研發(fā)一個藥品到臨床研究結束，一般需要10~15年。因此，醫(yī)藥行業(yè)的準入門檻非常高。

雖然新藥開發(fā)費用高，但一旦開發(fā)成功一種有特效的藥物，即所謂的“巨型炸彈”藥物，會改變企業(yè)的發(fā)展前景。如阿斯特拉公司開發(fā)了治療胃潰瘍藥的藥物奧美拉唑，使其從一家小型公司發(fā)展成為國際醫(yī)藥大公司。再如輝瑞公司治療心血管疾病的藥物阿伐他汀連續(xù)幾年銷售額超過50億美元，2002年銷售額位居世界藥品首位，達86億美元，比2001年增長了20%。這樣的藥品在短短一到二年內就可把所有研發(fā)成本收回，加上新藥的專利保護期長達15~20年，如此巨大的利潤回報吸引了世界各大公司，使其對新藥的研發(fā)投入不斷增加。（4）新藥的研發(fā)費用大，對醫(yī)藥企業(yè)影響巨大

第四十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

與其它行業(yè)相比，醫(yī)藥行業(yè)的集中度相對較低。但進入20世紀80年代以后，隨著新藥研發(fā)費用的提高，藥品銷售的全球化趨勢不斷發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)的兼并也是一浪高過一浪，如20世紀80年代后期的兩個重大兼并，即史克公司和比切姆公司合并和布邁公司和施貴寶公司的兼并，20世紀90年代，兼并風潮愈演愈烈，其中比較大的有：法瑪西亞和普強公司的合并，汽巴嘉基公司和山德士公司合并成諾華公司，輝瑞收購華納-蘭伯特組成新輝瑞，并購金額850億美元。葛蘭素-威康與史克合并成葛蘭素史克公司，法國羅納普朗克與赫斯特合并為安萬特，阿斯特拉與捷利康合并為阿斯利康公司。同時，這些大公司還不斷兼并小醫(yī)藥公司，以壯大業(yè)務范圍。目前世界前10位制藥企業(yè)的醫(yī)藥銷售額已達全球總銷售額的50%。（5）行業(yè)集中度不斷提高第四十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（6）醫(yī)藥行業(yè)受各國醫(yī)藥政策影響很大在美國、加拿大，國家對藥品限制的相關政策少，企業(yè)可以自由定價，廣告促銷，美國和加拿大一直是世界最大的醫(yī)藥市場，而且保持較高的增長率。而歐洲特別是西歐和北歐一些發(fā)達國家是福利國家，其醫(yī)藥費用是由國家支付的，因此，國家對醫(yī)療保健和保險方面的支出嚴格控制，市場增長率下降。日本則強制每兩年藥品價格比原來有所下降，也抑制了醫(yī)藥銷售的增長。我國實現(xiàn)的公費醫(yī)療和醫(yī)療保險制度，對進口藥和昂貴藥品也有限制，從某種程度上抑制了醫(yī)藥市場的增長和國外藥品進入國內市場的步伐。第四十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

綜合以上特征，世界醫(yī)藥業(yè)將保持快速增長，沒有周期性，受宏觀經濟影響較小，為高投入高回報的產業(yè)，產業(yè)集中度較高，準入門檻高。我國醫(yī)藥企業(yè)規(guī)模小，最大企業(yè)年銷售額只有60億人民幣，不到8億美元，與國外企業(yè)相比，缺乏競爭力。但我國醫(yī)藥原料藥的產量居世界第二位，僅次于美國，而且原料藥的產量年增長率達10%以上，世界原料藥的生產正逐步向中國和印度轉移，因此，下面簡單介紹世界原料藥的發(fā)展情況。第四十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

原料藥是指藥品的活性成分，是藥品中起治療作用的成分。據(jù)有關專家估計2001年世界原料藥的市場規(guī)模達140~150億美元，1996~2001年間，其年均增長在7%左右（也有專家預測，其市場規(guī)模在180億美元）。世界原料藥市場在80~90億美元（不含醫(yī)藥公司自產原料藥部分），占原料藥總規(guī)模的60%。也就是說，國際市場上60%的原料藥不是醫(yī)藥公司自己生產的，而是購買原料藥，加工成制劑后上市。

西歐（主要有瑞士、英國、意大利、西班牙、比利時、瑞典和芬蘭）是全球最大的原料藥生產基地，其原料藥的總產值達60億美元左右，占世界總量的40~50%，也是世界最大的原料藥出口地區(qū)。世界原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢

第四十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

北美（美國、加拿大和墨西哥）原料藥的總產值為20~30億美元，占世界總量的20%。但該地區(qū)年消耗各種原料藥50億美元，因此50%以上依賴進口，是世界最大的原料藥進口地區(qū)。日本原料藥的總產值在15億美元，約大部分為本國生產，是自給自足狀態(tài)。中國原料藥的總產值在15億美元，是迅速崛起的世界原料藥和中間體生產中心。原料藥產量的40~50%出口。印度和中國相似，其原料藥產量和出口量與中國相當，也是世界原料藥的出口地區(qū)。第四十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日世界原料藥的發(fā)展趨勢大致如下：（1）世界原料藥交易市場仍將擴大從全球藥品銷售額2700億美元和原料藥銷售額僅150億美元中不難看出，原料藥的利潤與成藥的利潤是無法相比的，世界各大制藥公司正逐步將原料藥讓合作者生產，而集中精力從事更重要的研究開發(fā)和產品銷售工作，因此，世界原料的市場將不斷擴大。第四十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

（2）原料藥生產向新、特、小發(fā)展

目前全球生產與銷售的原料藥品種多達2000余種，其中交易量超過5000噸的大品種主要有：青霉素、撲熱息痛、阿司匹林、維生素C、維生素E、布洛芬和萘普生等十來個品種，絕大部分原料藥年交易量不超過100噸，交易額不超過100萬美元。其中非專利藥原料藥的交易額在20億美元，而專利藥原料藥的交易額在60億美元。也就是說，原料藥生產向專利藥、新藥和小品種發(fā)展，預計今后這種趨勢仍將擴大。第五十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

（3）合同化生產趨勢加強，合同合作方式多樣化

在世界原料藥交易市場上，大部分原料藥源于合同生產（Outsourcing）。即制藥公司委托某些原料藥生產廠，按照嚴格的質量標準和議定書，為其生產原料藥或中間體，產品專供委托方制藥公司，合同生產廠商不得自行上市。世界跨國制藥公司主要分布在美國和西歐，這些地區(qū)環(huán)保政策非常嚴格，為了減少本地區(qū)環(huán)保治理費用，集中精力和財力進行產品研發(fā)和市場開拓，跨國公司逐步將其原料藥生產向海外轉移，推動了原料藥合同化生產。

第五十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日目前專利期內的原料藥生產主要集中在西歐許多發(fā)達國家，這些原料藥附加值高，產量小、合同額大。而中國和印度主要生產過專利期的原料藥，這些原料藥附加值低，產量大、合同額小。影響中國和印度獲得專利藥合同生產的主要因素有：知識產權保護意識沒有西歐發(fā)達國家強、生產工藝水平比西歐落后、工藝過程開發(fā)能力不如西歐。但迫于環(huán)境壓力，跨國公司通常將非專利藥從發(fā)展中國家購買，專利藥前4~5步在發(fā)展中國家生產，而關鍵步驟在本企業(yè)生產，使合同生產呈現(xiàn)多樣化第五十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日

（4）原料藥的生產中心將逐步向中國和印度轉移

北美是世界藥品的主要市場，在新藥高利潤和市場競爭的驅使下，跨國公司將把重心放在研發(fā)和營銷上，加上當?shù)丨h(huán)境保護政策嚴格，北美將進一步退出原料藥生產，擴大原料藥的進口。西歐是世界上最大的原料藥生產地區(qū)，但西歐受環(huán)保壓力，很可能停止生產某些污染嚴重的原料藥，將生產基地向發(fā)展中國家轉移，如通過合作或合資的方式，西歐某些公司正在印度設立企業(yè)，生產歐美所需原料藥。日本由于環(huán)境安全問題和人力成本上升等問題，原料藥也將從自給狀態(tài)轉變?yōu)檫M口。第五十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日中國和印度則是原料生產的后起之秀，目前世界上非專利期原料藥主要在這兩個地區(qū)生產。這是由于兩國與發(fā)達國家相比，勞動力成本低，環(huán)保投入少，而與其它發(fā)展中國家相比，化學工業(yè)又比較發(fā)達。但專利藥在兩國還很少生產，預計隨著中國和印度知識產權保護意識的加強、原料藥生產水平的提高，專利藥的生產也會加強，世界原料藥的中心將向這兩國轉移。

第五十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（5）市場競爭日趨激烈

近年來，新藥開發(fā)的難度越來越大，“巨型炸彈”型新藥也越來越少，銷售額排位靠前的諸多專利藥即將到期，世界各藥廠蓄勢待發(fā)，預計這些專利藥的原料藥生產將出現(xiàn)白熱化競爭的局面。由于原料藥生產投資小而利潤高于化學工業(yè)，其生產過程與化工過程基本相同，發(fā)展中國家（特別是中國和印度）有不少化工公司加入原料藥生產行列，今后原料藥的競爭將日趨激烈。第五十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日2001年我國化學醫(yī)藥工業(yè)總產值1248億元，共生產24大類，1400多種原料藥，常年生產的品種有700-800種。2001年24大類原料藥的總生產能力48萬噸，總產量30.7萬噸，同比增長12%，供應出口12.4萬噸。是僅次于美國的世界第二大原料藥生產國。在24大類原料藥中，抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和維生素類藥產量最大，分別占總產量的23.5%、19.7%和23.2%。它們也是出口量最大的原料藥類別。維生素類藥品產量占世界產量的30％，磺胺類及解熱鎮(zhèn)痛類藥品產量位于世界前列。近年來，我國抗感染藥中的青霉素鹽、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素以及頭孢類；解熱鎮(zhèn)痛藥中的阿斯匹林、撲熱息痛和安乃近等；維生素類藥中的VC和VE都發(fā)展很快，成為世界的主要出口國之一。2

我國醫(yī)藥工業(yè)及原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢

第五十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日已成為世界第二大原料藥生產國，解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素和β-內酰胺類抗生素中的許多產品產量和出口量世界第一。目前我國原料藥生產優(yōu)勢集中在四類藥上：抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素和皮質激素類藥。

（1）抗生素

目前我國抗生素的生產水平處于國際先進水平，原料藥占據(jù)了國際抗生素原料30%的市場份額。

（2）解熱鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥是我國傳統(tǒng)的優(yōu)勢原料藥品種，其中撲熱息痛、阿司匹林和安乃近的產量居世界前位，撲熱息痛的產量占世界總產量的近50%。

我國原料藥的現(xiàn)狀

第五十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（3）維生素

維生素以VC和VE為主要代表，VC產量近5萬噸，是世界最大的生產和出口國。VE產量也快速增長，達12000噸以上。在其它維生素中，我國除極少品種不能生產外，大部分產量和出口量居世界前列。

（4）皮質激素類

近年由于技術重大突破，成本下降，質量達到世界先進水平。以天藥股份為龍頭的企業(yè)，在工藝技術、生產規(guī)模、產品質量、成本以及市場占有率上居世界領先水平。第五十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日今后我國原料藥除繼續(xù)擴大抗生素、解熱鎮(zhèn)痛、維生素和皮質激素類原料藥的生產優(yōu)勢外，還將向新、特、專類藥物發(fā)展：

（1）在抗生素藥物中，除加強噸位大的品種青霉素G鉀鹽、氨芐青霉素和羥氨芐青霉素外，將重點發(fā)展頭孢菌素類主要是第二代、第三代和第四代頭孢菌素產品。喹諾酮類藥物重點發(fā)展第三代和第四代產品。

（2）維生素類除加強維生素C和維生素E的生產外，還將重點發(fā)展部分產量很小不能滿足需求或國內無法生產的藥物品種，如β-胡蘿卜素等。

我國原料藥的發(fā)展趨勢

第五十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（3）其它藥物中也重點發(fā)展新藥和新領域，如心血管類藥物中，重點發(fā)展降血壓藥物中血管緊張Ⅱ受體拮抗劑（如纈沙坦）、血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑（如卡托普利）和降血脂的他汀類藥物等；消化系統(tǒng)類重點發(fā)展質子泵抑制劑（PPIs），如奧美拉唑和蘭索拉唑等產品；中樞神經系統(tǒng)重點發(fā)展抗癲癇、偏頭痛、多發(fā)性硬化、焦慮癥、抗老年癡呆類藥，如氟西汀等；呼吸系統(tǒng)藥物重點發(fā)展氣喘和過敏性鼻炎藥物；激素及內分泌類主要發(fā)展雌激素藥，糖尿病藥物格列酮類和骨質疏松藥物；抗病毒藥物發(fā)展抗泡疹病毒藥物，如阿昔洛韋和泛昔洛韋等。第六十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日七、制藥工業(yè)的特點1、生產批量小、產值高、利潤大，但研究費用也多。2、合成過程復雜，生產操作繁瑣，產品純度高。3、多采用間歇式操作，以保證質量。4、技術密集要求高、銷售費用也大，成本高。5、競爭激烈。第六十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體一、微生物及致病微生物自然界中的微生物有成千上萬種，種類大約10萬多種。但并不是所有微生物都會引起人類產生疾病的。其中引起人體疾病的微生物稱為致病微生物，包括有細菌、霉菌、病毒、原蟲等微生物。例如細菌、霉菌和病毒（瘋牛病病毒、艾滋病病毒、流感病毒及SARS病毒等能侵入體內，大量生長繁殖而引起細胞裂解的病毒）。直到1965年發(fā)現(xiàn)磺胺藥物之前，細菌性疾病一直是致人類死亡的主要原因。至今抗菌藥物仍是消費量最高的一類藥物。第六十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日食品中常見的致病性微生物（1）大腸菌群：是用來反映食品是否受到糞便污染的指標。人、畜糞便對外界環(huán)境的污染是大腸菌群在自然界存在的主要原因。大腸菌群數(shù)的高低，表明了糞便污染的程度，也間接反映了對人體健康危害性的大小。（2）霉菌、酵母：霉菌和酵母是真菌中的一大類，廣泛分布于自然界。有些霉菌和酵母對人類是有益的，如釀酒、制醬、生產豆豉、腐乳等。但在某些情況下，霉菌和酵母也可造成食品腐敗變質，有的還能產生真菌毒素。因此，霉菌和酵母也作為評價食品衛(wèi)生質量的指示菌。（3）沙門氏菌：是我國食物中毒的主要病原菌之一。廣泛分布于自然界，通常寄居在人或動物腸道內。沙門氏菌種類很多，有的能讓動物得病，有的可以讓人得病，還有些能讓人和動物都得病。它主要污染動物性食品，包括禽畜類、蛋類、奶類及其制品。第六十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日4）金黃色葡萄球菌：它在自然界中無處不在，食品受其污染的機會很多。它能產生一種腸毒素，毒素越多致病力越強。只有30%至50%的金黃色葡萄球菌可產生腸毒素，而且腸毒素的產生與溫度、水活性、菌含量密切相關，因此不是含有金黃色葡萄球菌就一定會引起食物中毒。但腸毒素加熱不易破壞，煮沸30分鐘仍保存部分活性，如果食物中已經存在大量金黃色葡萄球菌并產生大量腸毒素，即使充分蒸煮依然可能造成食物中毒。（5）副溶血性弧菌：副溶血性弧菌是一種海洋細菌，主要來自海產品，存活能力強，在抹布和砧板上能生存1個月以上，海水中可存活47天。隨著經濟的高速發(fā)展，海產品已進入尋常百姓家，由副溶血性弧菌引起食物中毒在沿海地區(qū)已超過沙門菌占到第一位。中毒食品主要是海產品，中毒原因主要是烹調時未燒熟煮透或熟制品被交叉污染。第六十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日超級病菌是一種耐藥性細菌，這種超級病菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，抗生素藥物對它不起作用，病人會因為感染而引起可怕的炎癥，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。這種病菌的可怕之處并不在于它對人的殺傷力，而是它對普通殺菌藥物——抗生素的抵抗能力，對這種病菌，人們幾乎無藥可用。2010年，英國媒體爆出：南亞發(fā)現(xiàn)新型超級病菌NDM-1，抗藥性極強可全球蔓延。2010年10月26日，中國疾病預防控制中心通報三起感染超級耐藥致病細菌病例。2015年3月，美出臺對抗“超級細菌”計劃，擬五年內感染率減半。2016年5月26日?，美國疾病控制和預防中心證實，美國發(fā)現(xiàn)首例“超級細菌”病例。2017年1月，美國女患者感染的“超級細菌”對26種抗生素都毫無反應，最終不治身亡。第六十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日演變歷史1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌。1960年，產生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時出現(xiàn)。1990年，耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”被發(fā)現(xiàn)。2000年至今，出現(xiàn)綠膿桿菌，對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%；肺炎克雷伯氏菌，對西力欣、復達欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達52%-100%。第六十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日是由于環(huán)境衛(wèi)生死角多年長成的濫用抗生素是超級病菌產生的第二原因由病菌引發(fā)的疾病曾經不再是人類的致命威脅，每一種傳染病用抗生素治療都能取得很好的療效，但這是抗生素被濫用之前的事情了。每年全世界有50%的抗生素被濫用，而我國這一比例甚至接近80%。正是由于藥物的濫用，使病菌迅速適應了抗生素的環(huán)境，各種超級病菌相繼誕生。過去一個病人用幾十單位的青霉素就能活命，而相同病情，現(xiàn)在幾百萬單位的青霉素也沒有效果。基因突變是超級細菌產生的根本原因基因突變是產生此類細菌的根本原因。但在自然狀況下，變異菌在不同微生物的生存斗爭中未必處于優(yōu)勢地位，較易被淘汰?？股氐臑E用則是這類細菌今日如此盛行的導火線，由于人類濫用抗生素，使得原平衡中的優(yōu)勢種被淘汰，而這種“抗抗生素”的細菌則順利成長的成為了優(yōu)勢種，取得了生存斗爭的優(yōu)勢地位，從而得以大量繁衍、傳播。綜上，基因突變是產生此類細菌的主要原因，抗生素的濫用對微生物進行了定向選擇，導致了超級細菌的盛行。所以，一方面，我們在尋找解決途徑的同時，必須注意對抗生素等物質的使用。第六十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日“超級細菌”開始橫行我們必將為無知付出代價|超級細菌|抗生素|抗生素濫用_新浪科技_新浪網(wǎng)/d/f/2018-01-16/doc-ifyqqciz7749954.shtml“超級細菌”吃掉肺女大學生搶救21天！一開始像感冒_鳳凰資訊/a/20180204/55748411_0.shtml“超級細菌”吃掉肺女大學生搶救21天！一開始像感冒_鳳凰資訊/a/20180204/55748411_0.shtml第六十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日再說雙硫侖反應：酒精+抗生素真是殺人毒藥嗎？我們先看一個真實的病例：張先生，40歲，來診前連續(xù)三天應用過頭孢哌酮鈉，與家人就餐時飲白酒半杯即出現(xiàn)不適（不到平時酒量的四分之一），即出現(xiàn)皮膚充血潮紅，胸悶痛，呼吸急促等癥狀。既往沒有心臟病史，也從未發(fā)生過心絞痛。急診心電圖顯示胸前導聯(lián)廣泛的ST段壓低，T波倒置，醫(yī)生給予補液等處理后張先生的癥狀在2小時內好轉。第六十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日一杯酒撂倒英雄漢：雙硫侖反應在1948年，人們發(fā)現(xiàn)有一種藥物叫雙硫侖（常用于橡膠的硫化催化劑），可阻止酒精在體內代謝。服用雙硫侖的人即使喝少量的酒，也會出現(xiàn)嚴重不適，使好酒者對酒產生厭惡而達到戒酒的目的，是治療酗酒癥的藥物之一。雙硫侖樣反應，又稱戒酒硫樣反應，是由于服用藥物（頭孢類）后飲用含有酒精的飲品（或接觸酒精）導致的體內“乙醛蓄積”的中毒反應。酒精進入體內后，首先在肝細胞內經過“乙醇脫氫酶”的作用氧化為“乙醛”，乙醛在肝細胞線粒體內經過“乙醛脫氫酶”的作用氧化為“乙酸和乙醛酶A”，乙酸進一步代謝為二氧化碳和水排出體外。由于某些化學結構中含有“甲硫四氮唑側鏈”，抑制了肝細胞線粒體內乙醛脫氫酶的活性，使乙醛產生后不能進一步氧化代謝，從而導致體內乙醛聚集，出現(xiàn)雙硫侖樣反應。第七十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日是什么決定了我的酒量？一個人的酒量，取決于機體對乙醇與乙醛的代謝速度。我們常見的酒精過量的癥狀，是乙醇（酒精）與乙醛過量的共同結果。如果是乙醇代謝快，乙醛代謝慢的人，一杯下肚，面紅耳赤，心跳加快，三杯下肚，頭暈眼花，甚至劇烈嘔吐，就是體內乙醛積聚的緣故。而酒精代謝慢，乙醛代謝快的人，剛好跟上述這種人相反，喝酒時候反應不大，但宿醉后清醒的比較慢（乙醇對中樞神經的抑制作用消退較慢）。第七十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日不是所有抗生素都有甲硫四氮唑側鏈（抑制乙醛脫氫酶），因此不是所有抗生素都可導致雙硫侖反應。頭孢菌素類藥物中的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑林（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號）、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢克洛等，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應的報告最多、最敏感。如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會發(fā)生雙硫侖樣反應。但是，頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢克肟，因不含甲硫四氮唑基團，在應用期間飲酒，不會引起雙硫侖樣反應。含有咪唑基團的藥物（包括甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮）、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍均可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀等均可引起雙硫侖樣反應。第七十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體面對如此眾多的微生物，我們又是如何分門別類的。通常采用顯微觀察法，利用顯微鏡對微生物細胞的結構、組織形態(tài)、生長及繁殖狀態(tài)、顏色、大小等方面來觀察微生物而進行分類的。其方法有1、直接涂片法：壓滴法、懸滴法。2、染色觀察法：單染色法、復染色法。由于不同性質的細菌，其染色后得性質狀況也不同。在醫(yī)學上主要采用革蘭氏染色法。第七十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體把成千上萬種的細菌，被革蘭氏分為兩類：1）革蘭氏陽性細菌G+，即能被革蘭氏試劑(結晶紫及碘)染為藍色；2）革蘭氏陰性細菌G-，即對革蘭氏試劑沒有反應或呈紅至粉紅色。其中革蘭氏陰性細菌比革蘭氏陽性細菌多一層含脂多糖的膜壁，能阻止殺菌劑進入細胞膜，因而難以殺死。3、革蘭氏染色法具體操作如下：先用甲基紫或龍膽紫染液處理試樣液后，經媒染劑（碘溶液）作用，再用酒精脫色。再用番紅或石碳酸復紅復染。如果不被脫色呈紫色的細菌叫做革蘭氏陽性菌G+。如果被酒精脫色復染成紅色叫做革蘭氏陰性菌G-。第七十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體二、抗生素及抗菌素1、什么是抗生素（定義）抗生素是生物（微生物、動物、植物）在其生命的活動過程中產生的或用化學、生物、生化方法所衍生的，在低濃度下能選擇性地抑制或殺滅他種生物機能的化學物質。或者說是微生物、動物、植物在其生命的活動過程中產生的一類天然有機化合物，具有能在低微濃度下選擇性地抑制或殺滅他種微生物或腫瘤細胞的能力的化學物質?？咕刂饕轻槍Ω鞣N細菌、霉菌引起的疾病。第七十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體2、抗生素的種類：在自然界中有4300多種，制備的有30000多種。目前應用在醫(yī)療上有120多種，加上半合成的共有350多種。3、抗生素的分類（1）按抗生素的生物來源不同分為放線菌、真菌、細菌、植物、動物產生的抗生素。第七十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（2）按抗生素的作用對象不同分為抗革染氏陽性菌的抗生素：青霉素、紅霉素等。抗革染氏陰性菌的抗生素：多菌粘素等?？菇Y核桿菌的抗生素：鏈霉素、新雷霉素、卡那霉素等?？拱┘毎目股兀悍啪€菌素D、絲裂霉素C等抗病毒的、噬菌體的抗生素：青霉素、四環(huán)素等。抗原蟲的抗生素：青霉素、紅霉素、嘌呤霉素、巴龍霉素等。第七十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（3）按抗生素的作用機制（藥理）不同分為抑制細胞壁合成的抗生素影響細胞膜功能的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制蛋白質合成的抗生素抑制生物能（電子轉移、氧化、磷酸化）作用的抗生素第七十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體β-內酰胺類：青霉素、先鋒霉素（頭孢霉素）等氨基糖苷類：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等大環(huán)內酯類：紅霉素、竹桃霉素、制霉菌素等。四環(huán)素類：金霉素、土霉素、四環(huán)素等多肽類：多粘菌素類、短桿菌肽、萬古霉素（5）按抗生素的生物合成的途徑不同分為氨基酸肽類；糖類衍生物；乙酸、丙酸為單位的衍生物。（4）按抗生素的化學結構不同分為第七十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體抗生素主要來源是發(fā)酵法（生物合成），少數(shù)利用化學合成或半合成制得。

發(fā)酵法工藝過程包括發(fā)酵及提取兩大部分。4、抗生素的生產方法及其工藝過程第八十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）發(fā)酵發(fā)酵是指某些物質通過微生物所產生的酶的作用轉化為其它物質的過程?？股卮蠖嗍俏⑸锏拇渭壌x產物，是產生菌在一定條件下，利用各種養(yǎng)料通過自身產生酶的作用下合成的。（2）抗生素的生產工藝過程菌種的挑選→孢子的制備→種子的制備→發(fā)酵→發(fā)酵液的預處理→提取及精制→成品檢驗→成品包裝。第八十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體a菌種(的挑選)：從自然界的土壤等來源中獲得能產生抗生素的微生物，經分離、純化、選育后稱為菌種。b孢子的制備：一般將保藏的處于休眠狀態(tài)的孢子，通過嚴格的無菌手續(xù)將其接種到滅過菌的固體斜面培養(yǎng)基上，經培養(yǎng)（25℃、5-7天后）得到經過進一步擴大培養(yǎng)的孢子。c種子的制備：是使孢子發(fā)芽，繁殖獲得足夠的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐中去進行發(fā)酵生產。第八十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體d發(fā)酵：在一定的條件下（合適的溫度、培養(yǎng)基、菌種等），把種子接到發(fā)酵用的培養(yǎng)基上使其產生足夠的抗生素。e提取及精制：發(fā)酵結束后，根據(jù)發(fā)酵液中各物質的性質（物理或化學的），利用物理或化學方法將抗生素，分離、提取、精制成為合乎藥典規(guī)定的產品。f成品檢驗：對產品按藥典的規(guī)定要求逐項分析檢測。如效價、毒性、無菌、水分、酸堿度、混濁度、結晶度、色澤、（晶體顆粒）大小等測定。g成品分裝：分裝為制劑廠進行生產的小包裝或制劑加工的大包裝（原料藥）。第八十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體5、對抗生素類藥物的性質要求必須具有“理想藥物”的性質特征。同時還有其自身的性能要求。（1）具有抗菌作用選擇性與廣譜性。（2）具有抗菌與抑菌作用。（3）細菌不應產生抗藥性（耐藥性）。（4）抗生素的吸收、分布、殺菌、排泄作用迅速，同時必須保持長效（溶解、滲透、親合作用等要迅速有效）。第八十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體三、抗生素類藥物及其中間體抗生素類藥物：

青霉素類、先鋒霉素（頭孢霉素）類、四環(huán)素類、紅霉素等。藥物用中間體是指那些專門用來生產藥品的關鍵原料。如：6-APA（6-氨基青霉烷酸）生產青霉素的、7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）生產先鋒霉素（頭孢霉素）的第八十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體四、青霉素及其醫(yī)藥中間體1、青霉素(Penicillins)

：青霉素是一類含有β-內酰胺結構的化合物。原始的青霉素系由霉菌（penicillinumnotatum）（點青霉菌）等的分泌物中分離而得。第八十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體天然青霉素有七種（青霉素G、N、K、X、（2）F、雙氫、戊烯（-3)等，結構通式如下：其中，若未特別指明，R2一般為H

第八十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）青霉素的功能青霉素類藥物主要是對革蘭氏陽性菌有抑制作用，少數(shù)個別品種可抑制革蘭氏陰性菌。其作用機理是干擾構成細胞壁的一種重要組分的合成，而這種組分在哺乳動物細胞中不存在。因而無毒副作用，但部分患者對其有嚴重的過敏癥。使用時務須“皮試”。第八十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）青霉素的生產方法：目前生產的青霉素方法有化學合成法、半合成法、微生物發(fā)酵法。青霉素主要由點青霉菌經分離、引變等處理，培養(yǎng)出合乎生產需要的變種51-20菌株，采用發(fā)酵法來生產；也有采用半合成法生產。（3）青霉素的化學性質：能起到抑菌作用的是β-內酰胺結構，這類結構的化合物不穩(wěn)定，遇酸、堿、受熱等都易分解而失去生物活性。同時部分患者有過敏癥反應。第八十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體A、在堿溶液中，青霉素中的β-內酰胺鍵水解破裂。B、在酸溶液中，在PH=2的情況下重排形成青霉素二酸。在PH=4的情況下斷裂形成青霉烯酸。C、在受熱100℃稀酸中，環(huán)斷裂分解形成青霉醛及青霉胺。D、在甲醇、銅離子、鋅離子、錫離子等中其β-內酰胺環(huán)斷裂。F、在異青霉素酰胺酶作用下其酰胺鍵斷裂分解。第九十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體如青霉素在胃里可能被胃酸破壞。因此，青霉素G只能供注射用，不能口服。其反應如下：第九十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）青霉素的種類與性能青霉素是治療革蘭氏陽性菌感染的首選藥物（芐基青霉素的Na或K鹽），但對革蘭氏陰性細菌，除少數(shù)外，很少有抑制作用。目前用于臨床治療的常用青霉素有5種。如下表：結構通式如下：其中，若未特別指明，R2一般為H。第九十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日表5-1

常見的青霉素類藥物第九十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于臨床應用上青霉素出現(xiàn)耐（抗）藥性，近年來使用在R1、2上引入空間位阻較大的或不共平面性的基團，使之在青霉素酶的作用環(huán)裂的傾向得到降低或抑制，保持了其藥效。如苯咪唑青霉素、硫苯青霉素、咪唑青霉素、氧哌嗪青霉素、羧噻吩青霉素等。對革蘭氏陰性菌、綠濃桿菌的活性較強，屬于廣譜抗菌藥物。第九十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體2、青霉素類醫(yī)藥中間體（1）6-氨基青霉烷酸（6-APA)由于青霉素的天然產物存在不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄等三大問題。從而出現(xiàn)半合成青霉素。6-氨基青霉烷酸（6-APA)亦稱無側鏈青霉素，它是合成其他半合成青霉素的關鍵中間體，其合成制備方法有以下三種：第九十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日A、由青霉素G鉀鹽在青霉素酰胺酶作用下裂解而成6-氨基青霉烷酸（6-APA)；B、青霉素發(fā)酵液中提取而得(6-APA)；C、化學合成法?，F(xiàn)在工業(yè)上主要采用酶裂解法生產(6-APA)。第九十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）苯乙酸：理化性質：C6H5CH2COOH；分子式C8H8O2；分子量136.15；熔點77-78.5℃；沸點265℃，溶于水、乙醇、乙醚、氯仿、四氯化碳；LD50大鼠口服2250mg/Kg,動物試驗有致畸作用，是青霉素G、青霉素X、羥胺芐青霉素的中間體（前體物質）其合成路線是由氯芐先氰化然后水解制得本品。C6H5CH2Cl→NaCN/氰化→C6H5CH2CN→H2S04、H2O/酸性水解法→

C6H5CH2COOH。C6H5CH2CN→NaOH、H2O/堿性水解法→C6H5CH2COONa→HCl/酸化→C6H5CH2COOH第九十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體

（3）5-甲基-3-苯基異噁唑及其衍生物5-甲基-3-苯基-4-異噁唑

它們是生產苯唑青霉素及其衍生物氯唑青霉素、雙氯青霉素的中間體。

第九十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日5-甲基-3-苯基異噁唑其合成方法由苯甲氯肟與乙酰乙酸乙酯環(huán)合后水解而得。第九十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體3、青霉素的半合成法由6-APA+側鏈（?；瘎；?反應→而成常用方法有（1）酰氯化法：將側鏈制成酰氯R1COCl如以芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路線如下圖所示。第一百頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路線圖第一百零一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）酸酐?；ǎ簩孺溨瞥伤狒鸕1COOCOR16-APA+R1COOCOR1→酸酐酰化/反應→第一百零二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體五、先鋒霉素類抗生素及其醫(yī)藥中間體1、先鋒霉素類抗生素是一類（與青霉素的結構有相似之處）分子內含有β-內酰胺結構的化合物，并具有與青霉素相似的作用和作用原理。主要用于治療耐藥金葡萄菌和一些革蘭氏陰性桿菌所引起的各種感染，如肺部、尿路和呼吸道感染，敗血癥，腦膜炎等。結構通式如下：第一百零三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體先鋒霉素在其發(fā)展的過程中，按發(fā)明的年代的先后及抗菌性能的不同，在臨床上常將其分為一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基礎擴大其抗菌譜系增強對耐藥菌株的作用功能。第一百零四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）先鋒霉素類抗生素的功能主要用于治療耐藥葡萄球菌及一些革蘭氏陰性菌引起的各種感染。如肺部、尿道、呼吸道感染、敗血癥及腦膜炎等，對綠濃桿菌無效。殺菌力強大，針對青霉素過敏者，使用較為安全。（2）生產方法所有的先鋒霉素類抗生素，都是采用半合成法合成制備的。因為頭孢霉菌的發(fā)酵中均無法產生頭孢菌素類抗生素。因而稱為先鋒霉素。第一百零五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由生產先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）與?；瘎┓磻捎缮a先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）與?；瘎┓磻稍邗；瘯r有采用化學?；拔⑸秕；āＲ虼似浜铣上蠕h霉素生產關鍵是主要中間體7-ACA及7-ADCA的合成。第一百零六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于側鏈R及X的不同，而有許多品種，按其發(fā)明的年代的先后及抗菌性能的不同，在臨床上常將其分為一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基礎擴大其抗菌譜系增強對耐藥菌株的作用功能。其通式如下：（3）先鋒霉素的種類與性能第一百零七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日臨床常用的先鋒霉素如下表：第一百零八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）先鋒霉素的化學穩(wěn)定性先鋒霉素的穩(wěn)定性高，耐酸、耐β-內酰胺酶分解，殺菌力強，但個別品種有一定的毒性。第一百零九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日是生產先鋒霉素I（頭孢噻吩）、先鋒霉素Ⅲ（頭孢甘氨）、氰基先鋒霉素、吡啶先鋒霉素等的中間體。（1）7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）

2、先鋒霉素類醫(yī)藥中間體主要有7-ACA、7-ADCA及其它側鏈基團。第一百一十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日7-ACA合成路線有三條A、亞硝酰氯法：由頭孢霉菌發(fā)酵生產頭孢菌素C；再用頭孢菌素C在甲酸中用亞硝酰氯處理，通過亞氨基內酰的生成，再水解而得7-ACA。其合成的路線如下：第一百一十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一百一十二頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第一百一十三頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日B、硅酯法：由頭孢菌素C的鈉鹽用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化磷氯化，生成氯化亞胺衍生物，加正丁醇醚化，最后在甲醇水溶液中水解制得7-ACA。第一百一十四頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日（2）7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）是合成其它先鋒霉素的重要中間體。其合成方法有：A、酶解法:由頭孢菌素C通過酶解法制得7-ACA還原制得7-ADCA。B、青霉素（G鉀鹽）擴環(huán)法：由青霉素G鉀鹽為原料將其轉化為相應的亞砜酯，然后擴環(huán)重排為7-苯乙酰氨基頭孢烷酸，最后采用化學或酶水解的方法制得7-ADCA由于頭孢菌素C的轉化率比青霉素G低，目前仍以青霉素擴環(huán)法生產為主。其生產的路線如下：點青霉菌51-20→發(fā)酵→生產青霉素G→用堿中和產生青霉素G鉀鹽→氧化→酯化→擴環(huán)→水解脫酯→脫苯乙酰氧基→7-ADCA。第一百一十五頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日C、酶解法:由頭孢菌素C通過酶解法制得7-ACA。

第一百一十六頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體先鋒霉素I(頭孢噻吩、噻孢霉素)的合成路線。第一百一十七頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體又如先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ是采用微生物酶?；?，采用固定化酶技術，將無色桿菌細胞吸附在羧甲基纖維素（DEAE）載體上。其合成途徑為：7-ADCA（0.1%）+C6H5CHNH2-COOCH3(苯甘氨酸甲酯0.5%）→無色桿菌細胞/羧甲基纖維素（DEAE）載體上、5h后→85%的7-ADCA轉化成為先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ（頭孢力新）第一百一十八頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體六、β-內酰胺酶的抑制劑β-內酰胺酶是細菌產生的保護性酶，它會使某些β-內酰胺類抗生素產生水解而破壞（失活）。這就是細菌產生耐藥性的主要機制。它對β-內酰胺酶有很強的抑制作用，本身又是具有抗菌活性。第一百一十九頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體1、舒巴坦：又稱青霉烷砜Sulbactam為不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑，是人工合成第一個此類抑制劑。其合成途徑是以6-APA原料→用亞硝酸鈉重氮化→用溴氣溴代→高錳酸鉀氧化→氫氣催化氫化→而得2、克拉維酸：又稱棒酸是從鏈霉菌得到的非經典的β-內酰胺抗生素，是第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑。第一百二十頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日四環(huán)素類抗生素(四環(huán)素母核tetracyclineantibiotics)是由放線菌產生的一類廣譜抗生素，包括金霉（chlotetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四環(huán)素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、強力霉素、二甲胺基四環(huán)素等，其結構均含并四苯基本骨架。其不良反應有：①消化道反應。②肝損害。③腎損害。④影響牙齒及骨骼的發(fā)育，故8歲以下小兒禁用。⑤有局部刺激，故不可肌注，靜滴宜充分稀釋。⑥有過敏反應。⑦使用時間稍長，易致腸道菌群失調。⑧含鈣及二價以上金屬離子之藥物、食物，均可形成絡合物而阻礙其利用。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素為抑菌性廣譜抗生素，除革蘭氏陽性、陰性細菌外，對立克次氏體、衣原體、支原體、螺旋體均有作用。成人可口服，靜滴時，用葡萄糖液稀釋后滴注。注意：口服時鹽酸鹽比堿吸收好，但刺激性較大；宜空腹服用，以免與食物發(fā)生作用；過期后嚴禁再用；肝、腎功能不全者慎用，孕、乳婦及8歲以下小兒禁用。第一百二十一頁，共二百七十五頁，編輯于2023年，星期日臨床應用用于立克次體病、衣原體病、支原體病、螺旋體病的臨床治療。一般臨床首選多西環(huán)素。1.立克次體感染：對斑疹傷寒、鼠型斑疹傷寒、再燃型斑疹傷寒、立克次體病和恙蟲病等，四環(huán)素可作首選。對柯克斯立克次體引起的非典型肺炎也具有好的療效。2.衣原體感染：四環(huán)素對鸚鵡熱衣原體引起的鸚鵡熱，對肺炎衣原體引起的肺炎，對沙眼衣原體引起的非特異性尿道炎子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼等，口服或局部應用均有療效。多西環(huán)素為首選。3.支原體感染：對肺炎支原體引起的非典型肺炎及非特異性尿道炎，有良好療效。4.螺旋體感染：治療博氏疏螺旋體所致慢性游走性紅斑和回歸熱螺旋體引起的回歸熱為最有效的藥物。5.細菌性感染：治療肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、霍亂弧菌引起的霍亂和布魯菌引起的布魯菌病均為首選藥物。第