受體阻滯劑在CHF治療中的作用幻燈

受體阻滯劑在CHF治療中的作用幻燈第1頁/共48頁B受體阻滯劑在CHF治療中的作用AJITBHAGWATMD,DM,FACC,FISE,FCSI,FSCAIDiplomate,AmericanBoardofCardiologyKamalnayanBajajHospitalAurangabad,INDIA第2頁/共48頁第3頁/共48頁第4頁/共48頁01020304050607080Mean+SD.AdaptedfromBristow.JAmCollCardiol.1993.功能正常(n=12)心臟病(n=54)b1b2a1*P<.05vs功能正常受體密度(fmol/mgprotein)*b1:b280%:20%b1:b265%:35%心功能正常與左心功能下降兩組腎上腺受體分布第5頁/共48頁第6頁/共48頁B受體阻滯劑治療的啟示作用第一代B受體阻滯劑(普奈洛爾):

無腎上腺受體選擇性第二代B受體阻滯劑(美托洛爾,

比索洛爾):高Beta-1選擇性，較少Beta-2作用+較低的血管收縮作用.良好的耐受性

&更好的灌注第7頁/共48頁第三代B受體阻滯劑(卡維地洛):阻斷a受體,降低后負(fù)荷,減少體位性癥狀的發(fā)生卡維地洛對(duì)a受體的阻滯并不是長期的第8頁/共48頁BritishHeartJournal,1975,37:1022-1036在充血性心力衰竭治療上B受體阻滯劑的作用F.Waagstein,A.Hjalmarson,E.Varnauskas,andI.WallentinFromtheDepartmentofMedicineI,DivisionofCardiologyandDepartmentofClinicalPhysiology,Sahlgren’sHospital,UniversityofG?teborg,Sweden第9頁/共48頁第10頁/共48頁1981

GMTNORVEGIANtimololmulticenterstudy1982/1983

SOTALOLtrialBHATTheeffectofpindolol..1999

CIBISIIMERIT-HF1985

BELFASTmetoprololtrialMIAMI1987LIT1990APSI1993

ESVEMCASHMDC1984PREMIS1986ISIS-11975Effectofchronicbeta…使用B受體阻滯劑的臨床實(shí)驗(yàn)POST-MITRIALSHFTRIALS1996US-CHFP1994CIBIS200….

BESTCOPERNICUSCAPRICORNCARMENCOMET1992Simpaticetomiacardiacasxeoxprenololoinpz.conIMA第11頁/共48頁CIBISI:CHF患者的生存率

無心梗的發(fā)病史1008060400200400600800100012001400生存率(%)生存時(shí)間(days)比索洛爾安慰劑比索洛爾:n=18deaths/151(11.9%)log-ranktestp=0.01安慰劑:n=42deaths/187(22.5%)CIBISInvestigatorsandCommittees.LechatPhetal.Circulation1994;90:1765–177347%reduction降低47%第12頁/共48頁第13頁/共48頁在美國最早的卡維地洛實(shí)驗(yàn)MOCHAPRECISEMildCarvedilolSevereCarvedilol所有的實(shí)驗(yàn)提前終止是因?yàn)樗劳雎士梢悦黠@的降低第14頁/共48頁第15頁/共48頁雙盲,安慰劑對(duì)照,隨機(jī)2,647名患者,心功能分級(jí)

(NYHAIII+IV)在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用比索洛爾

(利尿劑+ACEI)隨訪1.3年CIBISII

心功能不全比索洛爾研究1999第16頁/共48頁34%

Timeafterinclusion(days)1.00.80.600200400600800生存率比索洛爾:156deaths(n=1327)安慰劑:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001CIBISII:生存率CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9–13所有原因死亡率降低同樣降低在住院率和心血管事件的死亡率第17頁/共48頁比索洛爾組顯著降低:全因死亡率:-34%猝死:-44%

全因住院率:-20%因心衰加重的住院率:-36%CIBISIICIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9–13第18頁/共48頁SCD:ACEInhibitorsTrialNYHAACEI(SCD)Placebo(SCD)PValueCONSENSUS1IV1111>.25SOLVD2II–III8.28.8>.25SAVE3I57>.291CONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429–1435.2TheSOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991;325:293–302.3RutherfordJDetal.Circulation.1994;90:1731–1738.第19頁/共48頁下降34%患者的百分比時(shí)間03691215182120155010MERIT-HF:總死亡率MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001–2007.P=.0062(adjusted)美托洛爾(n=1990)安慰劑(n=2001)第20頁/共48頁第21頁/共48頁MERIT-HFCIBIS-II第22頁/共48頁第23頁/共48頁隨機(jī)(臨床導(dǎo)入期)COMET研究設(shè)計(jì)3029例穩(wěn)定心衰（HF）患者,紐約心臟病學(xué)會(huì)ClassII-IV,接受包括ACEI在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療1020例死亡預(yù)計(jì)4－6年篩查逐步增加到最大耐受劑量/靶劑量(起始:卡維地洛3.125mgbid,酒石酸美托洛爾5mgbid)維持階段每4個(gè)月進(jìn)行評(píng)估(n1500)美托洛爾50mgbid(n1500)卡維地洛25mgbidPoole-WilsonPAetal.EurJHeartFail2002;4:321-329.第24頁/共48頁心率(beats.min-1)美托洛爾卡維地洛時(shí)間(年)7075800123456585*****COMET:

心率變化*p<0.05,**p<0.01Errorbarsrepresent1standarderror

第25頁/共48頁時(shí)間(年)血壓(mmHg)708090100110120130012345*************************** p=0.05** p=0.01*** p=0.001COMET:

血壓變化美托洛爾卡維地洛收縮壓舒張壓四個(gè)月時(shí)的差異-1.8mmHg,(%%CI–3.2to–0.4第26頁/共48頁Time(years)死亡率(%)010203040012345Relativerisk95%CIpvalue卡維地洛vs

美托洛爾0.8280.736,0.9310.0017**卡維地洛美托洛爾17%COMET:

首要研究終點(diǎn)死亡率

第27頁/共48頁猝死循環(huán)衰竭中風(fēng)時(shí)間(年)死亡率(%)COMET:

死亡類型Hazardratio:0.8195%CI:0.677,0.97p=0.0216Hazardratio:0.82795%CI:0.673,1.016p=0.0702Hazardratio:0.33295%CI:0.177,0.624p=0.0006051015200123450510152001234501234012345美托洛爾卡維地洛第28頁/共48頁COMETTrial:引起的問題1. 美托洛爾IR50mgBID不是有效的治療手段美托洛爾IR50mgBID不如b1受體阻滯劑卡維地洛25mgBID同樣有效美托洛爾IR50mgBID不如美托洛爾XL有效.第29頁/共48頁COPERNICUS卡維地洛對(duì)于嚴(yán)重心衰存活率的影響第30頁/共48頁哥白尼實(shí)驗(yàn):

死亡率卡維地洛n=1156安慰劑n=1133下降35(p=.0014)死亡數(shù)第31頁/共48頁第32頁/共48頁第33頁/共48頁臨床獲益三個(gè)月內(nèi)改善LVEF逆轉(zhuǎn)LV重塑（質(zhì)量&形狀）：4-12月生存率獲益降低SCD降低住院率第34頁/共48頁SENIORS研究終點(diǎn)Clelandetal.,EurJHeartFail2004;6:787首要終點(diǎn)375(35.3%)332(31.1%)0.86(0.74-0.99)0.039死亡率192(18.1%)169(15.8%)0.88(0.71-1.08)0.214安慰劑(N=1061)奈必洛爾(N=1067)風(fēng)險(xiǎn)比HRP第35頁/共48頁存活率P=.01TotalEvents=652061218243036420.40.60.81.0布新洛爾安慰劑P=.27TotalEvents=208061218243036420.40.60.81.0布新洛爾安慰劑非黑人(n=2081)黑人(n=627)17%18%BEST:

不同種族全因死亡率

TheBeta-BlockerEvaluationofSurvivalTrialInvestigators.NEnglJMed.2001;344:1659–1667.隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間第36頁/共48頁CIBISIII比索洛爾心功能不全研究第37頁/共48頁CIBISIII:設(shè)想？對(duì)于慢性心衰患者（CHF），采用β1選擇性β受體阻滯劑比索洛爾進(jìn)行初始治療（后加用ACEI）與先采用ACEI依那普利（后加用比索洛爾）是同樣有效和安全的。第38頁/共48頁CIBISIII研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)研究期末的全因死亡率和全因住院率的聯(lián)合終點(diǎn)次要終點(diǎn)(選擇性的)研究期末＋單藥階段期末首要終點(diǎn)的獨(dú)立因素單藥治療期末的聯(lián)合首要終點(diǎn)第39頁/共48頁初始依那普利(b.i.d.)比索洛爾o.d.依那普利b.i.d1.252.53.755.07.52.55.010.0mg10.0mg研究設(shè)計(jì)初始比索洛爾比索洛爾o.d.依那普利b.i.d.1.252.53.755.07.52.55.010.0mg10.0mg比索洛爾o.d.依那普利b.i.d

周Studyend1-2.5年16-94weeks0246810262830323436****************……….…….*****初始加量階段維持期第二期加量階段第二期維持階段第40頁/共48頁整體研究階段的全因住院率(ITT)50607080901000612182777638728985386B/EvsE/BHR0.95(95%CI0.76-1.19)P=0.66(difference)%未住院百分比505505mesi風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)初始比索洛爾初始依那普利DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320第41頁/共48頁首要終點(diǎn)DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320方案治療分析(PP)5060708090100061218B/EvsE/BHR0.97(95%CI0.78-1.21)non-inferiorityP=0.0465034983563532652598073初始比索洛爾初始依那普利意向治療分析(ITT)5060708090100061218B/EvsE/BHR0.94(95%CI0.77-1.16)non-inferiorityP=0.0195055053893882912778776如果95％可信區(qū)間（CI）的上限低于風(fēng)險(xiǎn)比(HR)1.17(P<0.025),那么認(rèn)為初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療ITT定群分析中,初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療PP定群分析中，初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療%withoutendpoint%withoutendpoint風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)月月第42頁/共48頁全因死亡率(ITT)7580859095100061218368125470379117475B/EvsE/BHR0.88(95%CI0.63-1.22)P=0.44(difference)%survival月505505初始比索洛爾初始依那普利風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)

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