內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

(RheumatoidArthritis,RA)舉例某女性,河北滄州人,37歲,雙手近端指間關(guān)節(jié)和雙腕腫痛2個(gè)月,伴晨僵30min,無皮疹和皮下結(jié)節(jié),在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)ESR32mm/h,C-反應(yīng)蛋白1.43mg/L是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎？考慮診斷、鑒別診斷？應(yīng)做哪些檢查？如何治療？內(nèi)容定義、病因、發(fā)病機(jī)制和病理臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療及治療進(jìn)展類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的定義全身性自身免疫病慢性炎性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣魅矶嘞到y(tǒng)受累類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重危害人類健康的“5D”典型代表殘疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death經(jīng)濟(jì)損失－Dollarlost藥物中毒－Drugtoxicity類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述

--發(fā)病情況累及所有人種發(fā)病與氣候和海拔無關(guān)無流行性發(fā)病現(xiàn)象任何年齡均可發(fā)病,30-50歲高峰,男女之比1:3發(fā)病率為22-60/10萬,患病率0.3%-1.5%(我國0.26%-0.5%)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——抗原介導(dǎo),多因素參與感染

免疫

內(nèi)分泌環(huán)境遺傳類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

感染和自身免疫反應(yīng)是發(fā)病和病情遷延的中心環(huán)節(jié)內(nèi)分泌、遺傳和環(huán)境因素使易感性增加類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——遺傳因素單卵雙生子同患機(jī)率27%雙卵雙生子同患機(jī)率13%不同種族類風(fēng)濕患者的HLA-DR4檢出率增高不同種族類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎DR4檢出率美國白人美國黑人英國人法國人挪威人墨西哥人日本人以色列猶太人科威特人我國漢族人

北京地區(qū)上海地區(qū)沈陽地區(qū)56-574065586464663741.651.446.653.628-241034183535393923.22416.5252.9-5.85.413.276.257.47.42.81.32.73.13.53.4RA患者(%)正常對照組(%)相對危險(xiǎn)度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——內(nèi)分泌因素更年期女性發(fā)病率明顯高于同齡男性及老年女性患者體內(nèi)雄激素及其代謝產(chǎn)物明顯降低雌二醇可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,而孕酮和睪酮相反妊娠后多數(shù)患者的病情明顯好轉(zhuǎn),而分娩后1-3個(gè)月常有病情加重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——感染因素(細(xì)菌)最相關(guān)的是奇異變形桿菌和結(jié)核桿菌,借助菌體蛋白與類風(fēng)濕自身蛋白的交叉免疫反應(yīng)而致病結(jié)核桿菌:65KD熱休克蛋白的一段9個(gè)氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及Ⅱ型膠原α1鏈有相同序列類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——感染因素(病毒)EB病毒:含有DRb1*0401中共同序列QKRAA細(xì)小病毒:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜表達(dá)該病毒的VP-1序列其它與RA可能有關(guān)的病毒:巨細(xì)胞病毒,肝炎病毒及多種逆轉(zhuǎn)錄病毒如慢病毒、Ⅰ型人T細(xì)胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型人類免疫缺陷病毒Q＝谷氨酰胺,K＝賴氨酸,R＝精氨酸,A＝丙氨酸

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——感染因素

蛋白質(zhì)來源氨基酸序列

DRβ1*0401DLLEQKRAAVDTYCEBVgp110QNQEQKRAAQRAAG

大腸桿菌LTDSQKRAAYDQYG

布魯菌

LKDPQKRAAYDRFG

新月柄桿菌

LSDSQKRAAYDRFG

乳酸乳球菌LSDEQKRAAYCQYG

流感嗜血桿菌LGVDQKRAAYDQYGQ＝谷氨酰胺,K＝賴氨酸,R＝精氨酸,A＝丙氨酸

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制

——分子模擬假說與RA有關(guān)的細(xì)菌或病毒的蛋白中含一段共同序列---QK/RRAA,而該序列可見于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的糖蛋白、Ⅱ型膠原蛋白及A型滑膜細(xì)胞表面的HLA-DR4/DR1抗原等當(dāng)上述細(xì)菌或病毒蛋白進(jìn)入機(jī)體后,其QK/RRAA多肽可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體,該抗體既可與外源性抗原形成免疫復(fù)合物,又可與自體抗原結(jié)合,引起病理性自身免疫反應(yīng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——模式圖正常類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜軟骨關(guān)節(jié)囊滑液炎性滑膜血管翳主要細(xì)胞類型:

T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞次要浸潤細(xì)胞:

成纖維細(xì)胞

漿細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞主要細(xì)胞類型:

中性粒細(xì)胞KeystoneE,etal.RheumDisClinNorthAm.1998,24:629-639

FoxDA.ArchInternMed.2000,160:437-444類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——大體膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后:關(guān)節(jié)和軟骨明顯破壞滑膜肥厚,關(guān)節(jié)軟骨破壞絨毛狀增生滑膜類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——關(guān)節(jié)鏡下血管化的滑膜絨毛增生內(nèi)側(cè)半月板的血管翳形成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——關(guān)節(jié)鏡下晚期出現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)半月板軟骨纖維化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——模式圖骨襯里層細(xì)胞增生單核細(xì)胞浸潤軟骨血管翳多性性滲出物纖維化單個(gè)核細(xì)胞正?；H1-2層滑膜襯里細(xì)胞,其中20%-30%為A型滑膜細(xì)胞(類巨噬細(xì)胞)

類風(fēng)濕可增厚達(dá)3-7層,以A型滑膜細(xì)胞增殖為主,主要分布在襯里層類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——光鏡下滑膜襯里層細(xì)胞(A,B型滑膜細(xì)胞)明顯增生,襯里層下有炎細(xì)胞浸潤(主要為淋巴細(xì)胞,漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)(HE染色)正?；ぴ錾ひr里層襯里層下類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——高倍鏡下高倍鏡下:滑膜襯里層細(xì)胞增生,襯里層下的炎細(xì)胞浸潤(HE染色)A型滑膜細(xì)胞B型滑膜細(xì)胞類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理——光鏡下血管翳入侵關(guān)節(jié)軟骨:關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的關(guān)節(jié)表面,顯微鏡下顯示血管翳已代替了軟骨(左)或正入侵剩下軟骨(右)(HE染色)內(nèi)容定義、病因、發(fā)病機(jī)制和病理臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療及治療進(jìn)展類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病形式及特點(diǎn)起病特點(diǎn)比率(%)形式急性(亞急性)46

慢性54部位小及中關(guān)節(jié)48

大關(guān)節(jié)29

大、中、小關(guān)節(jié)23類型單關(guān)節(jié)21

少關(guān)節(jié)44

多關(guān)節(jié)35 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)小關(guān)節(jié):近端指間,掌指,腕及跖趾關(guān)節(jié)多關(guān)節(jié):多≥5個(gè)對稱性:早期可單側(cè)受累持續(xù)性:≥6周,但因病程而異晨僵:>1小時(shí)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累統(tǒng)計(jì)多關(guān)節(jié)受累：75％手足小關(guān)節(jié):60%大關(guān)節(jié):30％大關(guān)節(jié)和小關(guān)節(jié):10％單關(guān)節(jié)受累:25%膝關(guān)節(jié):50%肩、腕、髖、踝或肘關(guān)節(jié):50%類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累的分布環(huán)杓關(guān)節(jié)10%肩鎖關(guān)節(jié)50%顳頜關(guān)節(jié)30%近端指間和掌指關(guān)節(jié)90%頸椎40%肩關(guān)節(jié)60%胸鎖關(guān)節(jié)30%髖關(guān)節(jié)50%肘關(guān)節(jié)50%膝關(guān)節(jié)80%腕關(guān)節(jié)80%跖趾關(guān)節(jié)90%踝和距骨下關(guān)節(jié)80%類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形天鵝頸樣畸形:DIPJ屈曲,PIPJ過伸手紐扣花樣畸形:PIPJ屈曲,DIPJ過伸類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形掌指關(guān)節(jié)的尺側(cè)偏移近端指間關(guān)節(jié)屈曲畸形類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)

骨質(zhì)疏松囊性變侵蝕性改變關(guān)節(jié)融合早期晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)早期:掌指關(guān)節(jié)囊性變類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)晚期:關(guān)節(jié)破壞、固定、半脫位和脫位等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)晚期(肘關(guān)節(jié)):軟組織腫脹,關(guān)節(jié)破壞,間隙變窄,骨增生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周圍特點(diǎn)Baker囊腫(腘窩囊腫):內(nèi)有粘稠液體,可破裂進(jìn)入小腿腱鞘囊腫:常在關(guān)節(jié)伸側(cè),內(nèi)有粘稠液體,注射激素有效類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周圍特點(diǎn)腱鞘炎:超聲顯示手指的伸肌腱的腱鞘炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)全身表現(xiàn):發(fā)熱、乏力、體重下降等皮下結(jié)節(jié)血管炎:皮疹、皮膚潰瘍、鞏膜炎等臟器受累:貧血,心臟,脾,肺,神經(jīng)系統(tǒng),淋巴結(jié)腫大類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(皮下)發(fā)生率:國內(nèi)5%～15%,西方可達(dá)30%～40%(最多見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn))多發(fā)于尺骨鷹嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位硬性結(jié)節(jié),多緊貼骨面,

不易活動,一般不痛或觸痛類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(其他部位)可發(fā)生在內(nèi)臟血管,尤其在摩擦多部位，如胸膜(右圖)、心包表面(左下圖)、甚至心內(nèi)膜(可引起心臟癥狀及體征)胸膜和心包膜的結(jié)節(jié)多無任何表現(xiàn)胸膜類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--類風(fēng)濕結(jié)節(jié)還偶見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(右下圖)、鞏膜、心和肺類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--類風(fēng)濕結(jié)節(jié)病理中心部為纖維蛋白樣壞死外周柵欄樣排列的上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞最外層為淋巴和漿細(xì)胞及纖維肉芽組織類風(fēng)濕結(jié)節(jié)與風(fēng)濕結(jié)節(jié)

病理上的不同

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕熱中心纖維蛋白樣壞死同左周圍柵欄樣上皮細(xì)胞炎細(xì)胞及風(fēng)濕細(xì)和成纖維細(xì)胞胞柵欄外有炎細(xì)胞及纖維肉芽組織風(fēng)濕細(xì)胞胞漿豐富,嗜堿性,核大,呈圓形或卵圓形空泡狀,核中央呈毛蟲,橫切面呈鳥嘴狀(HE×400)風(fēng)濕細(xì)胞類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--血管炎重癥表現(xiàn),多與HLA-DR4有關(guān)多見于類風(fēng)濕因子(+),伴淋巴結(jié)病及骨質(zhì)破壞明顯者以中小動脈的血管外膜病變?yōu)橹黝愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--血管炎表現(xiàn)依受累血管大小及部位不同而多樣較大血管可致指(趾)壞疽,梗塞,潰瘍及內(nèi)臟損害小血管可致紫癜,網(wǎng)狀青斑,瘀斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--胸膜肺表現(xiàn)多見于類風(fēng)濕因子陽性或伴皮下結(jié)節(jié)的重癥男性患者塵肺(Caplan綜合征)、非塵肺性肺內(nèi)結(jié)節(jié)滲出性胸膜炎間質(zhì)性肺炎肺動脈高壓等

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--Caplan綜合征因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎＋塵肺使煤炭工人肺上葉周邊團(tuán)塊狀纖維化,下肺多發(fā)性結(jié)節(jié)及間質(zhì)性纖維化團(tuán)塊狀纖維化多發(fā)性結(jié)節(jié)間質(zhì)性纖維化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--間質(zhì)性肺炎病理類型可為彌漫性肺泡損傷、非特異性間質(zhì)性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎、閉塞性機(jī)化性細(xì)支氣管炎和慢性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--慢性淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎肺泡間隔被淋巴細(xì)胞浸潤較晚期:有生化中心形成,以血管為中心的肉芽腫性炎癥灶類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--間質(zhì)性肺炎引起肺纖維化大體標(biāo)本顯示：肺纖維化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--心臟受累心包炎(右下圖)最常見多見于有類風(fēng)濕結(jié)節(jié),血管炎,RF陽性及病情活動者為非特異性炎性病變極少發(fā)生心包填塞及縮窄性心包炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--心包炎發(fā)生率

檢查方法百分率(%)

臨床癥狀1

體檢10

超聲心動圖20-30

尸檢50類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--心臟受累非特異性心瓣膜炎:以主動脈瓣受累常見,表現(xiàn)為彌漫性瓣膜增厚和纖維化心肌炎10%極少發(fā)生冠脈炎可導(dǎo)致不完全或完全性房室傳導(dǎo)阻滯及其它心律不齊類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--貧血在國內(nèi)最多見,發(fā)生率16%-62％程度與病情活動有關(guān)多為慢性病性貧血,多不嚴(yán)重(正細(xì)胞正色素)缺鐵性貧血約占25％,與鐵代謝障礙有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--眼部病變主要包括淺層鞏膜炎(圖A)、鞏膜軟化(圖B)角膜炎及繼發(fā)性眼干燥癥AB類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--眼部病變壞死性鞏膜炎導(dǎo)致鞏膜極端變薄,導(dǎo)致下層的虹膜突出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--神經(jīng)系統(tǒng)病變多因免疫復(fù)合物和補(bǔ)體等引起的血管炎或神經(jīng)末梢變性及脫髓鞘常見神經(jīng)病損感覺型周圍神經(jīng)病混合型周圍神經(jīng)病(感覺和運(yùn)動性神經(jīng)損害,后者頑固)多發(fā)性單神經(jīng)炎(多見于腓總,脛,尺及橈神經(jīng)等)頸脊髓神經(jīng)病嵌壓性周圍神經(jīng)病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--神經(jīng)系統(tǒng)病變嵌壓性周圍神經(jīng)病:右手出現(xiàn)腕管綜合征(正中神經(jīng)在腕管中受壓,引起以手指麻痛乏力為主的證候群),魚際肌萎縮類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--腎臟損害與血管炎有關(guān)的原發(fā)性腎損害:較少發(fā)生與藥物等有關(guān)的繼發(fā)性腎損害:常見鑒別較難類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--腎臟損害類型膜性及系膜性腎小球腎炎間質(zhì)性腎炎:非甾類抗炎藥及慢作用抗風(fēng)濕藥如青霉胺和金制劑等最常引起局灶性腎小球硬化增殖性腎炎IgA腎病淀粉樣變性:發(fā)生率5%-15%,淀粉樣物沉積于腎小球基底膜、腎間質(zhì)及腎小管,表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿,腎活檢見淀粉樣蛋白沉積,及抗淀粉蛋白P抗體陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

--淋巴結(jié)病發(fā)生率30%,男性多見多伴活動性關(guān)節(jié)病變及類風(fēng)濕因子陽性和血沉增快表淺及深部淋巴結(jié)均可受累,表淺處多為對稱普遍增大病理特點(diǎn):淋巴濾泡(生發(fā)中心)散在均勻性增生易導(dǎo)致誤診的RA的臨床表現(xiàn)發(fā)熱類風(fēng)濕結(jié)節(jié)肺間質(zhì)纖維化胸膜炎皮膚血管炎神經(jīng)系統(tǒng)病變內(nèi)科外科類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化驗(yàn)檢查1、自身抗體抗核周因子,抗角蛋白抗體,CCP抗體,RA33抗體2、免疫球蛋白相關(guān)化驗(yàn)

血沉,IgG,IgA,IgM,循環(huán)免疫復(fù)合物,蛋白電泳3、常規(guī)檢查

血常規(guī),尿常規(guī),肝/腎功能4、遺傳標(biāo)記

HLA-DR4/DR1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)化驗(yàn)

類風(fēng)濕因子

50-70

血沉92C反應(yīng)蛋白78

項(xiàng)目陽性率(%)

RA的特異性抗體名稱敏感性(%)特異性(%)類風(fēng)濕因子RA33/36抗體Sa抗體角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類風(fēng)濕因子抗P68抗體50--70

25-45373348-9260-70507089

99.678-9787-9570-909870-9092

自身抗體測定在RA的價(jià)值不典型風(fēng)濕病—肯定診斷早期/老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:關(guān)節(jié)炎(血清陰性/血清陽性)評估預(yù)后及指導(dǎo)用藥

抗體譜廣+高滴度病情重用藥規(guī)范內(nèi)容定義、病因、發(fā)病機(jī)制和病理臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療及治療進(jìn)展1987年修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)1.晨僵:

至少1h(≥6周)2.多關(guān)節(jié)炎:

14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中≥3個(gè)同時(shí)腫脹或積液(≥6周)3.手關(guān)節(jié)炎:

腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(≥6周)4.對稱性關(guān)節(jié)炎:(≥6周)5.皮下結(jié)節(jié)6.X線:

手和腕關(guān)節(jié)的X線改變7、類風(fēng)濕因子:陽性(該滴度在正常人的陽性率<5%)*具備4條或4條以上,敏感性94%,特異性89%適用人群

至少有一個(gè)關(guān)節(jié)明確表現(xiàn)為滑膜炎（腫脹）

滑膜炎無法用其他疾病解釋RA分類標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)（各項(xiàng)總和≥6分可以診斷RA）關(guān)節(jié)受累血清學(xué)（至少需要1條）1個(gè)大關(guān)節(jié)0RF和ACPA均陰性02~10個(gè)大關(guān)節(jié)1RF和/或ACPA低滴度陽性21~3個(gè)小關(guān)節(jié)（伴或不伴大關(guān)節(jié)受累）2RF和/或ACPA高滴度陽性

3

4~10個(gè)小關(guān)節(jié)（伴或不伴大關(guān)節(jié)受累）3>10個(gè)關(guān)節(jié)（至少一個(gè)小關(guān)節(jié)受累）5

急性時(shí)相反應(yīng)物（至少需要1條）癥狀持續(xù)時(shí)間CRP和ESR正常0<6周0

CRP或ESR異常1

≥6周1

AnnRheumDis2010;69:1580-15882010年ACR/EULAR關(guān)于RA分類標(biāo)準(zhǔn)

風(fēng)濕病慢性細(xì)菌感染

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡麻風(fēng)干燥綜合征結(jié)核硬皮病梅毒多肌炎Lyme病皮肌炎

類風(fēng)濕因子陽性的疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷臨床表現(xiàn)為主關(guān)節(jié)炎特點(diǎn):腕,近端指間,掌指關(guān)節(jié),肘,顳頜全身表現(xiàn):晨僵,皮下結(jié)節(jié)不典型及特殊類型:早期、單關(guān)節(jié)、不對稱輔助檢查為輔自身抗體陽性免疫球蛋白升高遺傳標(biāo)記:DR4/DR1影像學(xué)正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷

--與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病年齡20-40歲老年易患因素DR4/DR1創(chuàng)傷,肥胖晨僵＞1h短暫受累關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié),對稱性負(fù)重關(guān)節(jié)(膝,髖)

近端指間,掌指,跖趾遠(yuǎn)端指間體征軟組織腫脹,皮下結(jié)節(jié)軟組織腫脹輕無皮下結(jié)節(jié)全身癥狀有無X-ray關(guān)節(jié)面破壞,間隙變窄骨贅,軟骨下硬化化驗(yàn)類風(fēng)濕因子(+)類風(fēng)濕因子(-)

免疫復(fù)合物和γ-球蛋白增高正常類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷

--與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尺側(cè)偏移半脫位梭形腫脹紐孔花樣及天鵝頸樣畸型骨性關(guān)節(jié)炎方形手蛇形手Herberden結(jié)節(jié)Bouchard結(jié)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷

--與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別骨關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別診斷總結(jié)鑒別項(xiàng)目RAOAASReAJRAPsAEntA發(fā)病年齡(歲)性別(男:女)起病方式關(guān)節(jié)受累小關(guān)節(jié)對稱性晨僵時(shí)間骶髂關(guān)節(jié)炎

X線對稱性眼受累心臟受累皮膚/指甲病變感染與發(fā)病類風(fēng)濕因子HLA-B27青中年1:3慢100%對稱長——可有30%可見有關(guān)+—中老年1:1~1.5慢不定不定短————————<403:1慢≌25%非對稱有100%對稱30%10%—有關(guān)—+++<409:1急≌90%非對稱—<70%不對稱30%10%常見有關(guān)—++<161:1~1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少見不常見可能±+青中年1:1不定≌95%非對稱可有<20%不對稱偶爾少見100%無關(guān)—+青中年1:1慢≈70%非對稱—<20%對稱偶爾少見不常見有關(guān)—+內(nèi)容定義、病因、發(fā)病機(jī)制和病理臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療及治療進(jìn)展類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的舊金字塔方案二十世紀(jì)80年代中期被臨床推崇,最具權(quán)威的治療戰(zhàn)略治療RA藥分1線藥(非甾類抗炎藥),二線藥(病情緩解藥),3線藥(激素類),1、2、3線藥順序使用,若以上藥物均無效時(shí),可選環(huán)磷酰胺,環(huán)孢素A等療效尚待評估藥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的舊金字塔方案1989年,受到挑戰(zhàn),因臨床與動物實(shí)驗(yàn)證明,RA病變早期即最初的18個(gè)月或2年是關(guān)節(jié)病理生理發(fā)生突變的關(guān)鍵時(shí)期,故是治療的關(guān)鍵時(shí)段不利于早期控制疾病,也不能阻止或延緩關(guān)節(jié)侵蝕,從而延誤病情類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病程發(fā)展示意圖嚴(yán)重性

(隨機(jī)單位)0病程(年)51015202530炎癥殘疾放射線KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.

1.

DMARDs

2.免疫抑制劑

3.激素

4.免疫凈化

5.生物制劑<1980s>1980sNSAIDs無效時(shí)用

多不用不規(guī)范濫用,忽視

DMARDs

無早期,聯(lián)合(MTX、SSZ、HCQ)早期選用,個(gè)體化小劑量,掌握適應(yīng)證嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,強(qiáng)調(diào)并用DMARDsEtanercept,Infliximab等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療策略的轉(zhuǎn)變

—P.Brooks類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則功能活動與患者的教育早期治療聯(lián)合治療個(gè)體化治療:根據(jù)病情及病勢發(fā)展具體問題具體對待對患者的宣教病情特點(diǎn):慢性破壞性關(guān)節(jié)炎功能鍛煉:強(qiáng)調(diào)關(guān)節(jié)功能鍛煉門診隨診:血尿常規(guī)及肝腎功能復(fù)查藥物使用:一線及二線藥的特點(diǎn)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物

--非甾體抗炎藥(NSAIDS)常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬,樂松傾向性COX2抑制劑:莫比可,尼美舒利,美洛昔康選擇性COX2抑制劑:西樂葆(塞來昔布)慢作用抗風(fēng)濕藥(二線藥)的特點(diǎn)起效緩慢作用持久可阻止滑膜病變進(jìn)展A型滑膜細(xì)胞更新半衰期3～6個(gè)月,與改變病情藥起效時(shí)間一致,因此推測是抑制產(chǎn)生新的A型滑膜細(xì)胞,并隨原有A型滑膜細(xì)胞壽命終結(jié)而逐漸發(fā)揮療效治療RA的慢作用抗風(fēng)濕藥

藥物 起效(月)劑量給藥途徑

不良反應(yīng)柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃腸不耐受,偶骨髓抑制口服來氟米特1-3

10-20mg,Qd腹瀉,瘙癢,轉(zhuǎn)氨酶升高,脫發(fā),皮疹口服

羥氯喹2-40.2gBid頭暈,頭痛,皮疹,視網(wǎng)膜毒性,心肌損害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃腸道癥狀,口腔炎,皮疹,脫發(fā),骨髓抑制,肝毒性,肺間質(zhì)變口服肌注靜注艾拉莫德1-3

25mgBid胃腸道反應(yīng)，肝損害口服米諾環(huán)素1-3

100mg2/日口服胃腸道反應(yīng)，肝損害環(huán)孢素A2-4

2.5-4mg/(kg.d)口服高血壓，腎損害，牙齦增生

治療RA的慢作用抗風(fēng)濕藥金諾芬4-63mgQd-Bid腹瀉常見口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板減少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,發(fā)熱,胃腸道癥狀,肝功異常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味覺障礙,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服藥物起效(月)劑量給藥途徑

不良反應(yīng)雷公藤1-310-20

mgTid皮疹,胃腸道,性腺毒性,肝損害,骨髓抑制口服治療RA的生物制劑(慢作用和

快作用兼顧)

類克

數(shù)天-4周

靜滴3-10mg1/4-8周雅美羅數(shù)天-4周靜滴8mg/kg

1/4w托法替布數(shù)天-4周口服5mg每日2次

藥物

起效(月)給藥途徑

劑量恩利,益賽普,強(qiáng)克,安百諾數(shù)天-12周皮下25mg,2/周類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則功能活動與患者的教育早期治療聯(lián)合治療個(gè)體化治療:根據(jù)病情及病勢發(fā)展具體問題具體對待慢作用抗風(fēng)濕藥應(yīng)用時(shí)機(jī)晚期發(fā)病窗口期致殘或死亡早期4-12個(gè)月出現(xiàn)MRI/X線證據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則功能活動與患者的教育早期治療聯(lián)合治療個(gè)體化治療:根據(jù)病情及病勢發(fā)展具體問題具體對待類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療柳氮磺胺吡啶＋甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶＋羥氯喹＋甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶＋羥氯喹甲氨喋呤＋柳氮磺胺吡啶＋金制劑柳氮磺胺吡啶＋羥氯喹＋艾得辛甲氨蝶呤+來氟米特甲氨蝶呤+艾得辛金制劑不能與青霉胺聯(lián)合使用MTX、SSZ及HCQ聯(lián)合的比較研究作者O’Dell(2002)Kremer(2000)Mottoen(1999)O’Dell(1996)隨機(jī)雙盲1.MTX+SSZ+HCQ2.MTX+SSZ3.MTX+HCQ隨機(jī)雙盲1.MTX+SSZ+HCQ2.MTX3.SSZ+HCQ多中心隨機(jī)1.SSZ+MTX2.SSZ(MTXorHCQorpred)雙盲,多中心1.LEF+MTX2.PLC+MTXMTX7.5-17.5mg/WHCQ0.2BidSSZ0.5-1.0BidMTX7.5-17.5mg/wSSZ0.5gBidHCQ0.2gBidSSZ1.0g/dHCQ0.3g/dpred5mg/dLEF(100mg×2,20mg-10mgQd)MTX16.7mg/w三聯(lián)>二聯(lián)三聯(lián)>二聯(lián)>單用二聯(lián)>單用二聯(lián)>單用研究設(shè)計(jì)藥物用法療效評價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療的最新研究作者研究設(shè)計(jì)用藥方式療效評價(jià)資料來源Puolakka等Boers等Marchesoi等CarmichaelGerards等隨機(jī)多中心隨機(jī)多中心隨機(jī)單盲隨機(jī)隨機(jī)多中心雙盲SSZ/MTX/HCQ(兩聯(lián))＋PredvsSSZ/MTX/HCQ(單用)+強(qiáng)的松SSZ＋MTX＋PredvsSSZMTX+CsAvsMTXMTX+HCQvs

MTXCsA＋MTXvsMTX兩聯(lián)>單用三聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用A&R,2004，50：55Lancet,1997,350:809Reumatol,2003,42:1545JRheumatol,2002,29:2077AnnRheumDis,2003,62:291

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療方案甲氨蝶呤和(或)來氟米特為中心柳氮磺吡啶羥氯喹金制劑青霉胺美諾環(huán)素益賽普(Etanercept)類克(Infliximab)美羅華(rituximab)反應(yīng)停環(huán)孢素A阿巴西普(abatacept)金制劑不與青霉胺聯(lián)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療MTX占有很重要的地位,用于所有聯(lián)合方案療效肯定,服用方便,價(jià)格便宜,是首選藥是RA聯(lián)合治療方案中的“錨”治療藥RA聯(lián)合方案中必有MTX,如MTX+SASP,MTX+SASP+HCQ,MTX+LEF,MTX+CSA,MTX+生物制劑等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療北美最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+HCQ歐洲最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+SASP歐美最普遍的三聯(lián)用藥:MTX+HCQ+SASP我們最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+來氟米特,MTX+艾得辛MTX+生物制劑(恩利或類克或阿達(dá)木單抗)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則功能活動與患者的教育早期治療聯(lián)合治療個(gè)體化治療:根據(jù)病情及病勢發(fā)展具體問題具體對待個(gè)體化方案

-－RA治療的關(guān)鍵患者的一般情況癥狀及化驗(yàn)嚴(yán)重性：多關(guān)節(jié),血管炎？CCP肝腎功能和血尿常規(guī)？是否合并感染或腫瘤或心衰？平時(shí)是否容易感冒？有無懷孕生育的愿望？用藥史：過敏經(jīng)濟(jì)狀況RA個(gè)體化治療

—用DMARD前了解患者情況器官、系統(tǒng)和禁忌癥ABATNFαHCQLEFMTXMINRITSSZ感染和肺炎急性嚴(yán)重感染,正用抗生素××—××—×—上感(病毒),有發(fā)熱(>38.3℃)××————×—未治愈的皮膚潰瘍感染××————×—隱匿結(jié)核治療前,或活動結(jié)核未完成標(biāo)準(zhǔn)治療+××—××—×—威脅生命的活動性真菌感染××—××—×—活動性帶狀皰疹感染××—××—×—間質(zhì)性肺炎(RA或未知原因所致)或明顯肺纖維化————×———血液或腫瘤疾病白細(xì)胞<3,000/mm3———××———血小板<50,000/mm3———××——×骨髓增生異常綜合征———××———淋巴組織增生疾病療程≤5年—×—××———心血管系統(tǒng)中重度心衰(NYHAⅢ或Ⅳ級)和左室射血分?jǐn)?shù)<50%—×——————ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥RA個(gè)體化治療

—用DMARD前了解患者情況器官、系統(tǒng)和禁忌癥ABATNFαHCQLEFMTXMINRITSSZ肝臟轉(zhuǎn)氨酶高于正常2倍———××——×急性B型或C型肝炎××—×××××接受治療的慢性B型肝炎?Child-PughA級#———××———Child-PughB級或C級××—×××**××**未接受治療的慢性B型肝炎Child-PughA級———×××—×Child-PughB級或C級×××**×××××接受治療的慢性C型肝炎Child-PughA級———××———Child-PughB級或C級××—×××**××未接受治療的慢性C型肝炎Child-PughA級———×××——Child-PughB級或C級×××**×××××ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥**Child-PughC級患者禁忌;?抗病毒治療方案由肝病專家評定;#肝臟Child-Pugh分級評分系統(tǒng)根據(jù)白蛋白、腹水、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和肝性腦病制訂RA個(gè)體化治療

—用DMARD前了解患者情況器官、系統(tǒng)和禁忌癥ABATNFαHCQLEFMTXMINRITSSZ腎臟肌酐清除率<30ml/min————×———神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性硬化癥或其他脫髓鞘病—×——————孕期和哺乳期計(jì)劃懷孕或正懷孕———×××——哺乳期———×××——ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶“-”示特定臨床情況下,可能存在一定爭議;X=禁忌癥SaagKG,etal.ArthritisRheum,2008,59(6):762–784RA個(gè)體化治療舉例

2007年6月,患者張某某,女性,66歲,確診RA合并尿毒癥,一直行血透治療因關(guān)節(jié)腫痛加重就診,某副主任醫(yī)師用MTX7.5mg/w+磷酸氯喹0.25g/d,患者數(shù)天后出現(xiàn)發(fā)熱、嚴(yán)重口腔潰瘍,化驗(yàn):血象三系降低,診斷為再障,經(jīng)2周搶救,患者死亡個(gè)體化方案舉例

--無病情活動的晚期外科治療滑膜切除術(shù)關(guān)節(jié)置換術(shù)其他軟組織手術(shù)關(guān)節(jié)融合術(shù)抗骨質(zhì)疏松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的糖皮質(zhì)激素

應(yīng)用誤區(qū)濫用不用激素在RA治療中作用的再認(rèn)識可靠、有效和迅速的藥物:緩解疼痛和晨僵優(yōu)于NSAIDs三大原則早期使用:病程<2年小劑量使用:2.5-10mg/d掌握適應(yīng)癥推薦專家一致性推薦等級1在早期RA(或疑似RA)的患者，應(yīng)用口服GC治療，條件為：

應(yīng)用低或中等劑量

活動性疾病的患者NASIDs和/或局部治療無效后

聯(lián)合DMARD做化療

在特定階段應(yīng)用，如等待DMARD完全起效時(shí)起橋梁作用，但當(dāng)臨床病情允許時(shí)，應(yīng)逐漸減量或停用85.9A2當(dāng)口服GC用來控制確診RA時(shí)（或疑似RA），必須

在用藥開始前聽從風(fēng)濕病專家意見83.2D3當(dāng)口服GC用來控制確診RA時(shí)（或疑似RA），在長期治療中劑量不能超過每日0.1mg/kg，如果劑量不能使癥狀得到充分控制，應(yīng)考慮DMARD藥物74.1A激素在RA治療中地位JointBoneSpine,2010,推薦專家一致性推薦等級4.當(dāng)達(dá)到RA病情完全緩解時(shí)，停止GC是主要的治療目標(biāo)90.3D5.當(dāng)口服GC治療RA多關(guān)節(jié)炎時(shí)，劑量不超過每日0.5mg/kg，一或兩周后快速減量；如果治療無效或再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，必須改變DMARD用藥方案89.4C6.在單關(guān)節(jié)炎RA患者或少關(guān)節(jié)炎患者中，可應(yīng)用關(guān)節(jié)內(nèi)GC治療98.0AJointBoneSpine,2010,激素在RA治療中地位頑固性RA的治療生物制劑免疫凈化干細(xì)胞移植國內(nèi)已上市的抗TNF生物制劑人IgG1-Fc部分特異性結(jié)合部位Etanercept(恩利)Infliximab

(類克)嵌合性單克隆

TNF抗體p75人TNF受體-IgG1-Fc

融合蛋白Adalimumab(阿達(dá)木單抗)人源化TNFα單抗國內(nèi)仿制：益塞普,強(qiáng)克,安百諾抗TNF阻滯劑的特點(diǎn)生物結(jié)構(gòu)TNF-IgG1融合蛋白嵌合性單抗

人單抗結(jié)合靶TNF-α,淋巴毒素TNF-αTNF-α結(jié)合力高,快速離解高,慢性離解高,慢性離解體外細(xì)胞溶解

無

有有對Th1細(xì)胞作用無抑制作用長時(shí)間抑制長時(shí)間抑制劑量0.4mg/kg(