第二毒理學(xué)的基本概念演示文稿

第二毒理學(xué)的基本概念演示文稿當(dāng)前1頁，總共116頁。優(yōu)選第二毒理學(xué)的基本概念當(dāng)前2頁，總共116頁。2023/3/233目的要求掌握毒理學(xué)重要概念、劑量-反應(yīng)關(guān)系掌握常用毒性指標(biāo)及意義熟悉安全限值指標(biāo)及意義了解劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換當(dāng)前3頁，總共116頁。2023/3/234第一節(jié)毒性和毒效應(yīng)一、外源化學(xué)物和毒性幾個(gè)基本概念：毒理學(xué)，外源化學(xué)物，毒性，中毒，毒物毒物的分類二、損害作用與非損害作用當(dāng)前4頁，總共116頁。2023/3/235一、外源化學(xué)物和毒性外源化學(xué)物(xenobiotics)：是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體外呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物(endogenouschemicals)：是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒物

(toxicant，toxicsubstance，poison)：在較低的劑量下可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。當(dāng)前5頁，總共116頁。COOH試判斷下列物質(zhì)哪些是外源性化學(xué)物？當(dāng)前6頁，總共116頁。2023/3/237毒物按用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；

生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。當(dāng)前7頁，總共116頁。當(dāng)前8頁，總共116頁。當(dāng)前9頁，總共116頁。2023/3/2310毒性毒性(toxicity)：物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。毒性取決于物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。毒效應(yīng)：化學(xué)物對生物體健康引起的有害作用。改變條件，就可能影響毒效應(yīng)。通過毒理學(xué)試驗(yàn)觀察毒物的毒效應(yīng)，以達(dá)到了解和認(rèn)識(shí)毒物毒性的目的。當(dāng)前10頁，總共116頁。外源化學(xué)物進(jìn)入生物體內(nèi)，首先經(jīng)歷毒物動(dòng)力學(xué)過程，一部分被機(jī)體排除體外，另一部分及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮損害作用，引起毒效應(yīng)，但機(jī)體本身還有抗損害作用。中毒(poisoning)：是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。分為急性中毒和慢性中毒。

吸收分布終毒物外源化學(xué)物暴露－→－－→靶器官－－→效應(yīng)代謝排泄

毒物動(dòng)力學(xué)毒效動(dòng)力學(xué)(分子,細(xì)胞,器官)毒性當(dāng)前11頁，總共116頁。任何物質(zhì)達(dá)到一定劑量都可能對機(jī)體產(chǎn)生有害作用。毒效應(yīng)與劑量有關(guān)。LD50半致死劑量：引起一組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的化學(xué)物劑量。

瑞士Paracelsus(1493-1541)"Thedosemakesthepoison."NaCl，LD50非常高，很高的劑量接觸很長時(shí)間(數(shù)年以上)才可能引起高血壓病。KCl，只有一場的接觸方式，如靜脈短時(shí)間內(nèi)注射高濃度溶液，才可引起心臟驟停。毒性當(dāng)前12頁，總共116頁。

表1-1某些化學(xué)物的半數(shù)致死量(LD50)化學(xué)物物種LD50(mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠

4,000硫酸亞鐵大鼠

1,500硫酸嗎啡大鼠

900苯巴比托鈉鹽大鼠

150DDT大鼠

100木印防已苦毒素大鼠

5硫酸士的寧大鼠

2煙堿大鼠

1d-筒劍毒堿大鼠

0.5河豚毒素大鼠

0.1二惡英豚鼠

0.001肉毒桿菌毒素大鼠

0.000,01毒性當(dāng)前13頁，總共116頁。表2-1物質(zhì)毒性級別的劃分毒性級別大鼠口服LD50相當(dāng)于人的致死劑量mg/kgmg/kgg/人極毒<1稍嘗0.05劇毒1-50500-40000.5中等毒51-5004000-300005低毒501-500030000-25000050實(shí)際無毒5001500000500無毒>15000>5000002500毒性當(dāng)前14頁，總共116頁。影響毒效應(yīng)的因素：劑量：指動(dòng)物機(jī)體每公斤體重接觸毒物的量(mg/kg)。接觸途徑：經(jīng)注射、口服、體表皮膚粘膜、呼吸道吸入等。接觸期限：接觸時(shí)間的長短。接觸速率：單位時(shí)間內(nèi)接觸的量，高者毒性大。接觸頻率：單位時(shí)間內(nèi)接觸的次數(shù)，高者毒性大。個(gè)體的易感性代謝物的理化性質(zhì)

毒性當(dāng)前15頁，總共116頁。2023/3/2316接觸期限急性毒性試驗(yàn)通常24小時(shí)內(nèi)一次給藥，對那些低毒或?qū)嶋H無毒物質(zhì)可在24h內(nèi)多次染毒重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)在≦1個(gè)月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗(yàn)在1-3個(gè)月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗(yàn)在3個(gè)月以上的重復(fù)染毒不同接觸時(shí)間毒性反應(yīng)不同：ex.苯急性急性毒性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制；苯慢性毒性可導(dǎo)致白血病毒性當(dāng)前16頁，總共116頁。損害作用(adverseeffect)：指影響生物體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。是毒性的具體表現(xiàn)。ex.酗酒(乙醇)引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高、脂肪肝、酒精性肝硬化及神經(jīng)行為異常。有害作用(健康效應(yīng)healtheffect)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)，是否是有害效應(yīng)，依賴于效應(yīng)的性質(zhì)，需要專家的判斷。(肝重量可逆性增加-有害作用/適應(yīng)性反應(yīng))二、損害作用與非損害作用當(dāng)前17頁，總共116頁。損害作用的特點(diǎn)：

1.機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短；

2.機(jī)體功能容量降低；

3.機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低；

3.機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低；

4.機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。重點(diǎn)當(dāng)前18頁，總共116頁。2023/3/2319非損害作用(non-adverseeffect)：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在機(jī)體適應(yīng)代償范圍之內(nèi)，機(jī)體對其他不利因素的易感性也不增高。如：小量飲酒對肝臟代謝酶的誘導(dǎo)作用損害作用與非損害作用無嚴(yán)格界限。ex.乙醇誘導(dǎo)肝臟CYP2e1，該酶是多種亞硝胺類致癌物的活化酶，當(dāng)同時(shí)接觸亞硝胺時(shí)，乙醇為損害作用(增加機(jī)體對亞硝胺致癌作用的易感性)；否則為非損害作用。當(dāng)前19頁，總共116頁。非損害作用的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。重點(diǎn)當(dāng)前20頁，總共116頁。2023/3/2321損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量變往往引起質(zhì)變，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時(shí)難以判斷是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會(huì)重新判斷為損害作用。(農(nóng)藥、增塑劑)因此，應(yīng)充分地認(rèn)識(shí)到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。當(dāng)前21頁，總共116頁。2023/3/2322三、毒效應(yīng)譜

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于外源化學(xué)物

的性質(zhì)和劑量不同，可引起多種變化?？梢员憩F(xiàn)為：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變(代償狀態(tài)) ④臨床中毒 ⑤甚至死亡冰山現(xiàn)象(icephenomenon)當(dāng)前22頁，總共116頁。生理反應(yīng)的異常變動(dòng)亞臨床改變生理反應(yīng)正常范圍內(nèi)的變動(dòng)(生理負(fù)荷增加)患病死亡作用強(qiáng)度預(yù)防醫(yī)生臨床醫(yī)生圖.外源化學(xué)物對機(jī)體的毒效應(yīng)譜→代償狀態(tài)(病理性適應(yīng))對健康有影響條件可逆潛在影響受影響人群的比例病變←代償→健康健康期臨床前期臨床期(生理性適應(yīng))當(dāng)前23頁，總共116頁。毒效應(yīng)譜-容易混淆幾個(gè)的概念適應(yīng)(adaptation)：生物體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)無不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)。(機(jī)體對能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降低)耐受(tolerance)：早先的暴露導(dǎo)致對該化學(xué)物毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài)。(適應(yīng)是導(dǎo)致耐受的過程)抗性(resistance)：指一個(gè)群體對應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳學(xué)改變，與未暴露的群體相比，有更多的個(gè)體對該化學(xué)物不易感。當(dāng)前24頁，總共116頁。2023/3/2325四、毒作用分類毒性作用或毒效應(yīng)(toxiceffect)：是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，也叫不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。產(chǎn)生毒作應(yīng)的原因：是化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。毒作用表現(xiàn)：多種多樣，生理、生化、酶、……當(dāng)前25頁，總共116頁。2023/3/2326毒作用的分類：遲發(fā)型或速發(fā)型作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)重點(diǎn)當(dāng)前26頁，總共116頁。2023/3/2327速發(fā)型毒作用(immediatetoxiceffect)：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

ex.氰化鉀、硫化氫中毒。遲發(fā)型毒作用(delayedtoxiceffect)是指在一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。ex.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(經(jīng)皮2-6h；口服10-120min)、CO中毒、煙草煙氣致癌。遠(yuǎn)期毒作用：作用于機(jī)體或停止接觸后，經(jīng)過若干年，而后發(fā)生不同于中毒病例改變的毒作用。(一)遲發(fā)或速發(fā)型作用：當(dāng)前27頁，總共116頁。2023/3/2328局部毒性作用(localtoxiceffect)：是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。ex.酸堿引起的皮膚灼傷(硫酸、氫氧化鈉)、刺激性氣體引起的呼吸道損傷全身毒性作用(systemictoxiceffect)：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。ex.CO中毒全身性缺氧、有機(jī)磷中毒、氰化鉀中毒、局部毒性可轉(zhuǎn)化為全身毒性。(霉蛀克：皮膚局部紅腫→全身過敏)(二)局部或全身作用：當(dāng)前28頁，總共116頁。2023/3/2329可逆作用(reversibleeffect)是指停止暴露后可逐漸消失的毒作用。常見于接觸化學(xué)物質(zhì)的劑量較低、接觸時(shí)間較短、損傷較輕時(shí)候。

ex.噪聲引起的暫時(shí)性聽閾位移。不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止暴露外源化學(xué)物后，其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。

ex.中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用等(三)可逆或不可逆作用：當(dāng)前29頁，總共116頁。化學(xué)物的毒性作用是否可逆，在很大程度上還取決于所受損傷組織的修復(fù)和再生能力。例如：肝臟具有較高的再生能力，因此大多數(shù)肝損傷是可逆的；反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多數(shù)情況下是不可逆的。當(dāng)前30頁，總共116頁。2023/3/2331超敏反應(yīng)/過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)：是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。要有致/過敏原指機(jī)體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同的抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答外源化學(xué)物可以是完全抗原，也可以是半抗原

外源化學(xué)物(半抗原)+內(nèi)源性蛋白質(zhì)-->抗原-->激發(fā)免疫系統(tǒng)-->再次暴露發(fā)生超敏反應(yīng)(四)超敏反應(yīng)當(dāng)前31頁，總共116頁。常見的過敏原

呼吸道---花粉、塵螨、霉菌等；消化道---魚、蝦、肉、蛋、牛奶等；皮膚---昆蟲的毒素、化學(xué)物質(zhì)香精酒精等；肌肉、靜脈---化學(xué)藥物(青霉素)及異種動(dòng)物血清等當(dāng)前32頁，總共116頁。過敏反應(yīng)的常見疾病

(一)過敏性休克

1.藥物過敏性休克

2.血清過敏性休克(二)呼吸道過敏反應(yīng)

過敏原：塵土、花粉、霉菌、動(dòng)物皮屑或呼吸道感染等。常見病：過敏性鼻炎和過敏性哮喘。(三)消化道過敏反應(yīng)

過敏原：魚、蝦、蛋、奶及一些藥物。常見病：過敏性胃腸炎。(四)皮膚過敏反應(yīng)

過敏原：多種抗原，或冷熱刺激、日光照射、寄生蟲感染等常見?。菏n麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫。當(dāng)前33頁，總共116頁。

皮膚過敏癥眼瞼水腫蕁麻疹濕疹當(dāng)前34頁，總共116頁。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction,IR)：通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。

ex.肌肉僵直和窒息(膽堿酯酶缺乏)

高鐵血紅蛋白血癥(

NADPH缺乏)

苯丙酮酸尿癥(缺乏苯丙氨酸羥化酶)

高鐵血紅蛋白癥：體內(nèi)缺乏高鐵血紅蛋白還原酶(NADPH)，不能將正血紅蛋白還原成帶氧的血紅蛋白，易產(chǎn)生呼吸困難，皮膚發(fā)紫、變藍(lán)，又稱藍(lán)嬰病。(五)特異質(zhì)反應(yīng)當(dāng)前35頁，總共116頁。特異質(zhì)反應(yīng)例如：苯丙酮酸尿癥：臨床上常簡稱為PKU，可怕的智力障礙遺傳病。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。由于缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出?；疾和颊咭虮奖嶂卸驹斐纱竽X損傷，可出現(xiàn)先天性癡呆。本病屬常染色體隱性遺傳。其發(fā)病率隨種族而異，美國約為1/14000，日本1/60000，我國1/16500。當(dāng)前36頁，總共116頁。關(guān)于乳制品問題:有人喝乳產(chǎn)生腹瀉現(xiàn)象，可判斷為“乳糖不適癥”，其原因是體內(nèi)缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解產(chǎn)生果糖和葡萄糖。關(guān)于喝酒的問題：有人不能喝酒，主要是缺乏乙醇分解酶特異質(zhì)反應(yīng)當(dāng)前37頁，總共116頁。2023/3/2338第二節(jié)劑量和劑量－反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線五、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線五、毒物興奮效應(yīng)當(dāng)前38頁，總共116頁。2023/3/23一、劑量和暴露特征劑量(dose)：進(jìn)入機(jī)體的化學(xué)物的數(shù)量，一般以mg／kg表示。是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。強(qiáng)度(intensity)：一般指物理性因素作用于機(jī)體的數(shù)量，如噪聲用分貝(dB)。外源化學(xué)物皮膚，肺，胃腸道吸收血流分布和代謝器官和組織暴露/給予劑量內(nèi)劑量靶器官劑量潛在劑量應(yīng)用劑量到達(dá)劑量生物有效劑量/靶劑量當(dāng)前39頁，總共116頁。暴露劑量(exposuredose)/給予劑量(administereddose)：個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量潛在劑量(potentialdose)機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。應(yīng)用劑量(applieddose)：直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量。內(nèi)劑量(internaldose)：又稱吸收劑量(adsorbeddose)是指經(jīng)吸收到機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量(targetorgandose)：發(fā)生損害作用部位的外源物的量到達(dá)劑量(delivereddose)：是指內(nèi)劑量中可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分。生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，又稱靶劑量(targetdose)是指到達(dá)劑量中到達(dá)毒作用細(xì)胞/部位的部分常用的幾種劑量：當(dāng)前40頁，總共116頁。2023/3/2341劑量一般而言，暴露或攝入的劑量越大，靶器官內(nèi)的劑量也愈大。因此，常以暴露劑量來衡量，單位為mg/kg或mg/m3或mg/L。經(jīng)口、經(jīng)皮及其他途徑的外劑量表示為mg/kg(體重)，而吸入途徑外劑量為規(guī)定時(shí)間內(nèi)暴露環(huán)境中濃度(mg/m3)。當(dāng)前41頁，總共116頁。當(dāng)前42頁，總共116頁。2023/3/2343暴露特征暴露特征是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的另一個(gè)重要因素。暴露特征包括：暴露途徑、暴露期限和暴露頻率暴露途徑：經(jīng)口、吸入、皮膚、注射等。暴露期限：急性、短期重復(fù)劑量、亞慢性和慢性試驗(yàn)暴露頻率：見圖當(dāng)前43頁，總共116頁。暴露期限當(dāng)前44頁，總共116頁。2023年3月23日45暴露頻率中毒劑量一次染毒可以引起嚴(yán)重的毒作用，但分次染毒而總量相同可能不引起毒作用。當(dāng)前45頁，總共116頁。暴露時(shí)間毒物→機(jī)體→蓄積(物質(zhì)、功能)→中毒重復(fù)暴露的作用時(shí)間包括暴露頻率和暴露期限兩要素蓄積量主要受攝入量、生物半減期t1/2和作用時(shí)間的影響對于具體某毒物來說，攝入量相對穩(wěn)定、生物半減期為一常數(shù)，這時(shí)暴露時(shí)間決定體內(nèi)蓄積水平，是否發(fā)生慢性中毒取決于暴露時(shí)間。y=I/K(1-e-kt)式中：y污染物在體內(nèi)的蓄積量；I吸收量(I=攝入量×吸收系數(shù))；t作用（暴露）時(shí)間(d)；K排泄率當(dāng)前46頁，總共116頁?；瘜W(xué)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)的理論蓄積曲線第2個(gè)t1/2:達(dá)最大蓄積量75%第3個(gè)t1/2

:達(dá)最大蓄積量87.5%第6個(gè)t1/2:達(dá)最大蓄積量理論蓄積曲線：當(dāng)前47頁，總共116頁。2023/3/2348表示：隨外源化學(xué)物劑量的增加，對機(jī)體的毒效應(yīng)增加，或出現(xiàn)某效應(yīng)的個(gè)體占群體比例增加。以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值單位為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，可得出劑量-效應(yīng)曲線和劑量-反應(yīng)曲線如果存在因果關(guān)系，則一定存在明確的劑量-效應(yīng)或劑量-反應(yīng)關(guān)系。二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)(一)、劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系當(dāng)前48頁，總共116頁。效應(yīng)(effect)是量反應(yīng)(gradualresponse)：表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。通常表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，計(jì)量單位：如毫克等。有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以用某種測量數(shù)值表示。(如苯--血液白細(xì)胞↓；有機(jī)磷-血液中膽堿酯酶活力↓；四氯化碳--血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶↑)反應(yīng)(response)是質(zhì)反應(yīng)

(quantalresponse)指暴露于某一化學(xué)物的群體(population)中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比率，表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。一般用百分率或比值表示（如死亡率、腫瘤發(fā)生率）。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”、“正常或異?！眮肀硎?，如死亡或存活、患病或未患病等。(樂果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系；職業(yè)病中的苯長時(shí)間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系(14/105)(二)、效應(yīng)和反應(yīng)當(dāng)前49頁，總共116頁。劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系：都可以表現(xiàn)為S型半對數(shù)圖，但前者提示毒物的最大效能，后者反應(yīng)群體對毒物反應(yīng)的差異。當(dāng)前50頁，總共116頁。(一)在游離器官/組織或細(xì)胞的量反應(yīng)(二)在整體動(dòng)物的量反應(yīng)三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線當(dāng)前51頁，總共116頁。外源物與生物大分子交互作用（不可逆的共價(jià)結(jié)合（為主）、可逆的非共價(jià)結(jié)合），引起細(xì)胞應(yīng)激和損害作用。該量反應(yīng)分析和描述比整體動(dòng)物簡單，這是由于缺乏多種整體干預(yù)機(jī)制。(如整體動(dòng)物神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制)(一)在游離器官/組織或細(xì)胞的量反應(yīng)量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線當(dāng)前52頁，總共116頁。可逆的非共價(jià)結(jié)合當(dāng)前53頁，總共116頁。二、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線(二)在整體動(dòng)物的量反應(yīng)人、動(dòng)物或其他整體生物暴露于毒物后，發(fā)生很多效應(yīng)是量反應(yīng)，例如：生長速率(體重)，器官重量改變，血壓和葡萄糖水平上升或下降。整體動(dòng)物中存在適應(yīng)和代償機(jī)制，超過閾值才有可能發(fā)生毒作用，劑量-效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，難以給出通用的數(shù)學(xué)模型。劑量-效應(yīng)曲線的形式：雙曲線型、直線型、S形曲線等多種形狀。當(dāng)前54頁，總共116頁。2023年3月23日55有機(jī)磷化合物與膽堿酯酶和羧酸酯酶的劑量-效應(yīng)曲線當(dāng)前55頁，總共116頁。2023/3/2356飲用水中氟含量和齲齒數(shù)、氟斑牙的關(guān)系

必需元素及化合物含量太低生理異常功能障礙含量過多病理改變中毒或死亡當(dāng)前56頁，總共116頁。2023/3/2357四、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線

定義

以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。分類常見的劑量-反應(yīng)曲線有以下4種形式：

1．直線；2．拋物線；

3．S形曲線(對稱/非對稱)；４．全或無反應(yīng)當(dāng)前57頁，總共116頁。2023年3月23日58劑量-反應(yīng)曲線基本類型是S形曲線反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對外源化學(xué)毒作用易感性的分布反應(yīng)率50%左右，斜率最大，隨劑量變動(dòng)，反應(yīng)有較大增減(敏感)，根據(jù)橫軸指標(biāo)不同，可分別稱為半數(shù)有效劑量ED50、半數(shù)中毒劑量TD50、半數(shù)致死劑量LD50.S型劑量-反應(yīng)曲線向直線型轉(zhuǎn)換目的：為了通過數(shù)學(xué)方法準(zhǔn)確計(jì)算LD50等毒理學(xué)參數(shù)，并得出曲線斜率，有必要將劑量-反應(yīng)曲線轉(zhuǎn)換為直線當(dāng)縱坐標(biāo)標(biāo)識(shí)單位由概率單位表示時(shí)，對稱S形曲線即轉(zhuǎn)換為直線非對稱S形曲線：先把橫坐標(biāo)的劑量單位換算為相應(yīng)的對數(shù)，再把縱坐標(biāo)的反應(yīng)率改為概率單位，即轉(zhuǎn)化為直線當(dāng)前58頁，總共116頁。2023年3月23日59中毒劑量TD中位劑量易感性偏態(tài)分布易感性正態(tài)分布S型非對稱S型當(dāng)前59頁，總共116頁。2023年3月23日60當(dāng)前60頁，總共116頁。劑量-反應(yīng)關(guān)系研究在毒理學(xué)中的重要意義：有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)；所得到的有關(guān)參數(shù)可用于比較不同化學(xué)的毒性；有助于確定機(jī)體易感性分布；判斷某種化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關(guān)系的重要依據(jù)；是安全性評價(jià)和危險(xiǎn)性評定的重要內(nèi)容。當(dāng)前61頁，總共116頁。2023/3/2362五、毒物興奮效應(yīng)(hormesis)Calabrese等認(rèn)為劑量-反應(yīng)關(guān)系既非閾值模型，也非線性模型，基本形式應(yīng)該是U型。U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳?興奮)反應(yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。研究表明：像氰化物、二噁英這樣的劇毒毒物在低劑量也表現(xiàn)出hormesis效應(yīng)。反U型(除草劑/射線--植物生長)、J型(突變、畸變、癌癥)幾種假設(shè)：抵抗外來刺激、機(jī)體應(yīng)激調(diào)節(jié)；(大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為較合理)酶或受體結(jié)合位點(diǎn)飽和；必需微量元素及砷、氟等本身低劑量時(shí)就有多種作用方式。當(dāng)前62頁，總共116頁。適宜劑量范圍正常有害作用死亡人體的反應(yīng)攝入劑量必需元素非必需元素必需元素和非必需元素的劑量反應(yīng)關(guān)系當(dāng)前63頁，總共116頁。閾值毒效應(yīng)閾值毒效應(yīng)LOAELNOAEL當(dāng)前64頁，總共116頁。劑量－反應(yīng)曲線的類型

閾值：產(chǎn)生某一反應(yīng)的臨界劑量。(1)無閾值化合物(零閾值化合物)：在大于零的劑量暴露下，均可能發(fā)生有害效應(yīng)的化合物。主要為遺傳毒性致癌物。劑量-反應(yīng)曲線(或延長線)通過坐標(biāo)原點(diǎn)。(2)有閾值化合物：除遺傳毒性致癌物外的一般化合物都有閾值。僅在達(dá)到或大于某劑量才產(chǎn)生其效應(yīng)，低于此閾劑量不產(chǎn)生效應(yīng)。劑量-反應(yīng)曲線呈S型或拋物線型。(單閾值化合物)(3)必需微量元素和Hormesis效應(yīng)(興奮效應(yīng))：某些物質(zhì)在高劑量下產(chǎn)生有害效應(yīng)，在低劑量時(shí)卻具有某種有益的效應(yīng)或適當(dāng)?shù)拇碳?興奮)作用。劑量-反應(yīng)曲線呈U型。(雙閾值化合物)當(dāng)前65頁，總共116頁?；瘜W(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)1、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響碳原子數(shù)相同時(shí)，直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體成環(huán)化合物毒性大學(xué)不成環(huán)化合物碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加毒性增加第三節(jié)、結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系當(dāng)前66頁，總共116頁。取代基不同毒性不同苯有麻醉和抑制造血功能；苯酚有刺激性腎毒性；苯胺有形成高鐵血紅蛋白的作用；硝基苯、鹵代苯肝毒性烷烴的氫被鹵素取代，毒性增強(qiáng)：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl有機(jī)磷殺蟲劑：對硫磷氧化為對氧磷，毒性增強(qiáng)四種黃曲霉素毒性當(dāng)前67頁，總共116頁。同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響(六六六)帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物毒性：對位>臨位>間位；分子對稱的>不對稱的酶代謝底物或產(chǎn)物常具有構(gòu)像選擇性，不同的同分異構(gòu)物代謝比率可能不同。研究化學(xué)物結(jié)構(gòu)與毒性作用間的關(guān)系，已成為預(yù)測毒理學(xué)的重要組成部分，即SAR、QSAR研究。局部研究全面研究當(dāng)前68頁，總共116頁。第四節(jié)、時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系潛伏期：單次劑量或短期暴露致癌物后，至出現(xiàn)第一個(gè)臨床癥狀/體征(腫瘤)所需的時(shí)間。時(shí)間取決于暴露劑量效應(yīng)持續(xù)時(shí)間：僅用于停止暴露后的可逆效應(yīng)。延遲效應(yīng)：有些物質(zhì)的效應(yīng)只有在長期暴露后才出現(xiàn)，不是因?yàn)槲镔|(zhì)需要在生物中蓄積，而是毒效應(yīng)出現(xiàn)前必須有效應(yīng)蓄積暴露時(shí)間與濃度：引起某種毒效應(yīng)，所需的暴露時(shí)間與暴露濃度存在一定關(guān)系。累積將與C和t成比例。矩形面積代表同樣毒效應(yīng)。當(dāng)前69頁，總共116頁。(一)選擇性毒性(selectivetoxicity)

定義：指某種化學(xué)毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其它組織器官不具有毒性作用?；瘜W(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因：①物種和細(xì)胞學(xué)差異(動(dòng)、植物細(xì)胞)②不同生物或組織器官對化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異(磺胺類藥物抗菌機(jī)理)③不同組織器官對化學(xué)毒物親和力的差異④不同組織器官對化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異

第五節(jié)、選擇性毒性、靶器官和高危險(xiǎn)人群當(dāng)前70頁，總共116頁。2023/3/2371靶器官(targetorgan)：定義：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。(甲基汞-腦、鎘-腎、全身毒作用物質(zhì)--神經(jīng)系統(tǒng)、血液、造血系統(tǒng)、肝腎肺等)毒效應(yīng)強(qiáng)弱，主要取決于靶器官中毒物的濃度靶器官不一定是該毒物濃度最高的場所。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。(二)靶器官當(dāng)前71頁，總共116頁。2023/3/2372某個(gè)特定器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對特異性損傷的易感性；⑤對損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

（二）靶器官當(dāng)前72頁，總共116頁。個(gè)體對潛在的環(huán)境危害的“危險(xiǎn)性譜”由三個(gè)因素組成：暴露的環(huán)境有害因子發(fā)生暴露特定的時(shí)間個(gè)體對該環(huán)境有害因子的易感性。（三）高危險(xiǎn)人群當(dāng)前73頁，總共116頁。2023/3/2374高危險(xiǎn)人群(highriskpopulation)：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群/敏感人群(susceptiblepopulation)在同一污染環(huán)境中，高危險(xiǎn)人群比正常人出現(xiàn)健康危害早(敏感)而且程度也嚴(yán)重(強(qiáng)烈)（三）高危險(xiǎn)人群高危險(xiǎn)人群和一般人群對環(huán)境有害因素的劑量-反應(yīng)關(guān)系當(dāng)前74頁，總共116頁。影響人群易感性的因素1.非遺傳因素(個(gè)體因素)年齡、人的健康狀況、營養(yǎng)狀態(tài)、生活習(xí)慣、暴露史、心理狀態(tài)、保護(hù)性措施2.遺傳因素

性別、種族、遺傳缺陷和環(huán)境應(yīng)答基因的基因多態(tài)性等有關(guān)。當(dāng)前75頁，總共116頁。高危險(xiǎn)人群易受環(huán)境因素?fù)p害的生物學(xué)基礎(chǔ)為：①年齡：嬰幼兒和老人；②性別：產(chǎn)婦；③遺傳因素：遺傳缺陷、遺傳多態(tài)性④營養(yǎng)及膳食情況：營養(yǎng)缺乏VA、VC，食物的污染⑤疾病狀況：COPD等⑥其他：有些因素使暴露機(jī)會(huì)增多，例如職業(yè)由于高危險(xiǎn)人群對環(huán)境因素易感，因此，保護(hù)了高危險(xiǎn)人群就保護(hù)了整個(gè)人群。當(dāng)前76頁，總共116頁。嬰幼兒和老人對環(huán)境有害因素的作用往往有更高的易感性。如1952年倫敦?zé)熿F事件期間，年齡在45歲以上的居民死亡人數(shù)為平時(shí)的3倍，1歲以下嬰兒死亡數(shù)比平時(shí)也增加了1倍，在4000名死亡者中，80％以上患有心臟或呼吸系統(tǒng)疾患。當(dāng)前77頁，總共116頁?；蚨鄳B(tài)性(genepolymorphism):個(gè)體攜帶的基因型不同而呈現(xiàn)出多態(tài)性。環(huán)境應(yīng)答基因(environmentalresponsegene)：對環(huán)境因素的作用產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)的基因。環(huán)境應(yīng)答基因的多態(tài)性是造成人群易感性差異的重要原因。

環(huán)境基因組計(jì)劃(environmentalgenomeproject,EGP)遺傳因素的影響：遺傳缺陷和環(huán)境應(yīng)答基因多態(tài)性當(dāng)前78頁，總共116頁。遺傳因素的影響：遺傳缺陷和環(huán)境應(yīng)答基因多態(tài)性如：先天性缺乏α1-抗胰蛋白酶的個(gè)體，對刺激性氣體非常敏感，易造成肺的損傷；紅細(xì)胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺陷者，對硝基苯類化合物及多種氧化物的損害異常敏感；顯性慢性乙?；癄顟B(tài)，在白種人和黑種人中約占60%,而在東方人中僅占10～20%，由于該類個(gè)體乙酰化作用慢而增加芳香胺化合物誘導(dǎo)的膀胱癌發(fā)生的危險(xiǎn)度。當(dāng)前79頁，總共116頁。表2-2已知的易感基因多態(tài)性及其環(huán)境暴露相關(guān)疾病基因多態(tài)分類環(huán)境暴露相關(guān)疾病CYPlAlNATl及NAT2GSTTl(null)對氧磷酶LA-HTGF-HLA-DPbetl標(biāo)記ALADCYP2D6激活解毒解毒解毒營養(yǎng)因子生長因子免疫反應(yīng)生物合成生物氧化吸煙吸煙氯化消毒劑神經(jīng)殺蟲劑飲食中鐵母親吸煙鈹鉛錳肺癌膀胱痛，乳腺癌癌癥神經(jīng)系統(tǒng)損傷血色素沉著病唇裂、顎裂慢性鈹性肺病鉛中毒錳中毒當(dāng)前80頁，總共116頁。環(huán)境基因組計(jì)劃簡介：1997年10月美國國家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所(NationalInstituteofEnvironmentHealthSciences，NIEHS)提出環(huán)境基因組計(jì)劃(EnvironmentalGenomeProject，EGP)，擬在美國人口中尋找環(huán)境相關(guān)疾病的遺傳基因的多態(tài)性(genepolymorphisms)。收集、分析和確定200多個(gè)環(huán)境疾病易感基因。當(dāng)前81頁，總共116頁。EGP的主要目標(biāo)：推進(jìn)有重要功能意義的環(huán)境應(yīng)答基因的多態(tài)性研究，確定它們引起環(huán)境暴露致病危險(xiǎn)性的差異；推進(jìn)基因-環(huán)境相互作用對疾病發(fā)生影響的流行病學(xué)研究。當(dāng)前82頁，總共116頁。擬研究的環(huán)境相關(guān)疾病和缺陷有7類：1癌癥：肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌2呼吸系統(tǒng)疾?。合?、纖維囊性腫3退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。涸缋闲园V呆、帕金森綜合征、肌萎縮內(nèi)側(cè)硬化癥4發(fā)育紊亂：智力低下、注意力缺陷-多動(dòng)癥5先天缺陷：口面裂6生殖功能缺陷：不育、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟7自身免疫疾?。喝硇约t斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥當(dāng)前83頁，總共116頁。提出的需鑒定的十類基因：①DNA修復(fù)基因②外源化合物代謝及解毒基因③激素代謝基因④信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因⑤受體基因⑥免疫和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)基因⑦參與氧化過程的基因⑧營養(yǎng)因素調(diào)節(jié)基因⑨細(xì)胞周期基因⑩細(xì)胞死亡控制基因當(dāng)前84頁，總共116頁。2023/3/2385生物標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)：外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。生物標(biāo)志可分為接觸標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。第六節(jié)、生物標(biāo)志當(dāng)前85頁，總共116頁。2023/3/2386暴露/接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)

是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供個(gè)體對化學(xué)物質(zhì)的暴露水平。包括：內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。內(nèi)劑量標(biāo)志：反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。當(dāng)前86頁，總共116頁。2023/3/2387效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括：早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)標(biāo)志物結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)標(biāo)志物疾病(disease)標(biāo)志物當(dāng)前87頁，總共116頁。2023/3/2388易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如：外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物；

環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。當(dāng)前88頁，總共116頁。2023/3/2389生物學(xué)標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系暴露生物標(biāo)志效應(yīng)生物標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性生物標(biāo)志當(dāng)前89頁，總共116頁。2023/3/2390通過動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價(jià)外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群,可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志的意義：當(dāng)前90頁，總共116頁。2023/3/2391第八節(jié)毒性參數(shù)和安全限制一、毒性參數(shù)和安全限制二、劑量-反應(yīng)關(guān)系的比較當(dāng)前91頁，總共116頁。2023/3/2392一、毒性參數(shù)和安全限制毒性的描述方法相同劑量外源化學(xué)物，比較毒作用強(qiáng)度

引起相同毒作用的外源化學(xué)物，比較劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)(在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù))

毒性下限參數(shù)(有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量)

當(dāng)前92頁，總共116頁。(1)致死劑量或濃度(2)閾劑量(thresholddose)(3)最大無作用劑量(MNEL)(4)毒作用帶(5)安全限值一、毒性參數(shù)和安全限制當(dāng)前93頁，總共116頁。2023/3/2394致死劑量(1)、致死劑量或濃度

指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示。分類絕對致死量或濃度(LD100或LC100)

半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)

最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)

最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)當(dāng)前94頁，總共116頁。2023/3/2395絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。致死劑量當(dāng)前95頁，總共116頁。①絕對致死劑量(absolutelethaldose，LD100)

化學(xué)毒物引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量。如再降低劑量，即有存活者。特點(diǎn)

LD100具有很大的波動(dòng)性。

常不作為評價(jià)化學(xué)毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W(xué)毒物的毒性進(jìn)行比較的指標(biāo)。當(dāng)前96頁，總共116頁。②半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50):指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。LD50只是引起50％反應(yīng)率發(fā)生的一個(gè)點(diǎn)劑量，不能全面反映化學(xué)毒物的毒性特征。LD50越小，表示外源化學(xué)物毒性越強(qiáng)。由于個(gè)體差異，因此在測定LD50時(shí)，樣數(shù)要有相當(dāng)?shù)臄?shù)量LD50是一個(gè)生物學(xué)參數(shù)，受多種因素影響。與LD50概念相似的毒性參數(shù)，還有半數(shù)致死濃度(LC50)，即能使一組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在經(jīng)呼吸道接觸外源化學(xué)物一定時(shí)間(一般固定為2或4小時(shí))后，死亡50％所需的濃度(mg/m3)。當(dāng)前97頁，總共116頁。LD50的影響因素對同一種化學(xué)毒物，不同種屬動(dòng)物敏感性不同。

如：異氰酸甲酯對大鼠的LD50為69mg/kg，對小鼠則為120mg/kg。接觸途徑不同也影響LD50的值。

如：內(nèi)吸磷對大鼠經(jīng)口染毒的LD50為2.5mg/kg，經(jīng)皮染毒時(shí)LD50為8.2mg/kg。對某些化學(xué)毒物，雌雄動(dòng)物敏感性不同。

如：有機(jī)磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動(dòng)物毒性大，而對硫磷和苯硫磷對雌性動(dòng)物毒性大。在表示LD50時(shí)，必須注明動(dòng)物種屬、接觸途徑和動(dòng)物的性別。當(dāng)前98頁，總共116頁。2023/3/2399觀察到的損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。當(dāng)前99頁，總共116頁。2023/3/23100未觀察到的損害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。當(dāng)前100頁，總共116頁。

未觀察到損害作用的劑量(NOAEL)和最低可見有害作用計(jì)量(LOAEL)之關(guān)系當(dāng)前101頁，總共116頁。2023/3/23102觀察到作用的最低水平(lowestobservedeffectlevel，LOEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ諜C(jī)體比較，一種物質(zhì)引起某種作用的最低劑量或濃度當(dāng)前102頁，總共116頁。2023/3/23103未觀察到作用水平(noobservedeffectlevel，NOEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ諜C(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用的最高劑量或濃度當(dāng)前103頁，總共116頁。2023/3/23104閾值閾劑量(thresholddose)指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel,MEL)。急性閾劑量(acutethresholddose,Limac)為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢