中樞性鎮(zhèn)痛藥解讀

第五節(jié)中樞性鎮(zhèn)痛藥Analgesics1第一頁，共二十四頁。疼痛(téngtòng)劇烈疼痛使病人(bìngrén)感覺痛苦危及生命血壓降低呼吸衰竭甚至導致休克2第二頁，共二十四頁。比較(bǐjiào):解熱鎮(zhèn)痛藥與中樞鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧合酶阿片受體解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡(mafēi)類使用，它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛無成癮性3第三頁，共二十四頁。中樞性鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識，觸覺及聽覺等不干擾神經(jīng)沖動的傳導大多為麻醉性鎮(zhèn)痛藥連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、成癮癖聯(lián)合國國際(guójì)麻醉藥品管理局列為管制藥物嗎啡、可卡因、大麻…4第四頁，共二十四頁。作用(zuòyòng)分類阿片受體激動劑

阿片受體部分激動劑混合型激動-拮抗劑具有拮抗-激動雙重作用(zuòyòng)的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥阿片受體拮抗劑拮抗劑可以逆轉阿片樣激動劑的藥理作用。5第五頁，共二十四頁。來源(láiyuán)分類嗎啡(mafēi)類生物堿嗎啡，可待因，蒂巴因，罌粟堿等半合成嗎啡衍生物海洛因，二氫埃托啡，納洛酮全合成鎮(zhèn)痛藥芬太尼，哌替啶，美沙酮嗎啡(mafēi)納洛酮哌替啶6第六頁，共二十四頁。1.嗎啡(mafēi)

Morphine

17-甲基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫(tuōqīnɡ)嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物7第七頁，共二十四頁。1.1來源(láiyuán)罌粟科（papaveraccae）植物罌粟

未成熟果的漿汁曬干成鴉片鴉片中至少含有25種生物堿

Morphine含量最高（10％），是主要鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)成分罌粟殼8第八頁，共二十四頁。1.2理化(lǐhuà)性質(zhì)旋光性五個手性碳，有旋光性天然(tiānrán)嗎啡為左旋體，[]D20-110°～-115右旋體無效9第九頁，共二十四頁。1.2理化(lǐhuà)性質(zhì)酸堿性：morphine為兩性物質(zhì)叔氮原子呈弱堿性(jiǎnxìnɡ)pKa(HB+)8.0能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等3-位酚羥基顯弱酸性pKa9.9可與NaOH等成鹽溶解10第十頁，共二十四頁。1.2理理化化(lǐǐhuàà)性質(zhì)質(zhì)穩(wěn)定定性性3-位位酚羥羥基基在水水溶溶液液中中受受光光催催化化易易被被空空氣氣(kōōngqìì)中的的氧氧氧氧化化變變色色；；N原原子子氧氧化化中性性和和堿堿性性條條件件下下極極易易被被氧氧化化嗎啡啡注注射射液液，，pH=3-5，，充充入入氮氮氣氣，，加加焦焦亞亞硫硫酸酸鈉鈉、、亞亞硫硫酸酸氫氫鈉鈉等等抗抗氧氧化化劑劑11第十一頁，共共二十四頁。。1.2理化化(lǐhuàà)性質(zhì)反應性：酸性條件加熱熱，經(jīng)分子(fēnzǐǐ)重排可生成阿阿撲嗎啡12第十二頁，共共二十四頁。。1.3體內(nèi)內(nèi)(tǐnèèi)過程吸收(xīshōōu)MW285，logP0.73，首過效應顯著，生物利利用度低，故故常皮下和肌肌肉注射分布tPSA52.93，，易于透過血血腦屏障。13第十三頁，共共二十四頁。。1.3體內(nèi)內(nèi)(tǐnèèi)過程代謝60～70%的morphine在在肝臟(gānzààng)與葡萄糖醛酸酸結合1%脫甲基生生成去甲基嗎嗎啡，其活性性低、毒性大大排泄：20%為游離離型主要經(jīng)腎腎臟排出14第十四頁，共共二十四頁。。1.4作作用(zuòyòng)機制臨床用用途(yòòngtúú)鎮(zhèn)痛、、鎮(zhèn)咳咳和鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜作作用，，用于于抑制制劇烈烈疼痛痛作用機機制七十年年代證證實各各種鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥藥通過過作用用于腦中的的阿片片受體體發(fā)揮阿片受受體分分為、、和σ四四種不同受受體興興奮產(chǎn)產(chǎn)生各各自的的生物物效應應Morphine是是、、三種受受體的的激動動劑作用強強度：：>>15第十五五頁，，共二二十四四頁。。2.嗎嗎啡啡(mafēi)衍生物物2.1可可待因因體內(nèi)(tǐǐnèi)鎮(zhèn)痛活活性為為Morphine的20%，體體外活活性僅僅0.1%鎮(zhèn)痛藥藥和鎮(zhèn)鎮(zhèn)咳藥藥，適適用于于中度度疼痛痛，作作為中中樞麻麻醉性性鎮(zhèn)咳咳藥，，臨床床上最最有效效的鎮(zhèn)鎮(zhèn)咳藥藥之一一有輕度度成癮癮性可待因因嗎啡(mafēi)16第十六六頁，，共二二十四四頁。。2.嗎嗎啡啡(mafēi)衍生物物2.2納納洛洛酮阿片受受體拮拮抗劑劑，拮拮抗強強度為為>>用作嗎嗎啡類類藥物物過量量時解解毒劑劑Morphine受受體研研究的的重要要工具具(gōōngjùù)藥物納洛酮酮嗎啡(mafēi)17第十七七頁，，共二二十四四頁。。3.全合成成(hééchéng)鎮(zhèn)痛藥藥3.1哌哌替啶啶相當于于MorphineA、、D環(huán)環(huán)類似似物阿片受體激激動劑劑，鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛活活性為為Morphine的1/10起效快快，作作用時時間短短口服(kǒǒufú)效果較較Morphine好哌替啶啶嗎啡(mafēi)18第十八八頁，，共二二十四四頁。。3.全合成成(hééchéng)鎮(zhèn)痛藥藥3.2美美沙酮酮開鏈化化合物物，與與Morphine的哌哌啶環(huán)環(huán)(D)相相似構構象阿片受體激激動劑劑，鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛活活性與與Morphine相當當耐受性性、成成癮性性發(fā)生生較慢慢，戒戒斷癥癥狀(zhèngzhuàng)輕用作戒毒藥藥美沙酮嗎啡(mafēi)19第十九頁，，共二十四四頁。4構效關關系(guānxì)鎮(zhèn)痛藥的構構象(ɡòuxiànɡ)噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮20第二十頁，，共二十四四頁。4構效關關系(guānxì)中樞性鎮(zhèn)痛痛藥的結構構特征有平坦的芳芳環(huán)有堿性中心心，且與平平坦芳環(huán)結結構(jiégòu)在同一平面面上有哌啶類的的空間結構構，且烴基基突出于平平面的前方方。哌替啶嗎啡美沙酮21第二十一頁頁，共二十十四頁。4構效關關系(guānxì)構效關系(guānxì)22第二十二頁頁，共二十十四頁。5發(fā)展(fāzhǎn)方向尋找高效、、低毒、非非成癮性的的鎮(zhèn)痛藥尋找專屬性性的κ受體體激動劑，，有可能發(fā)發(fā)現(xiàn)高效、、低毒的非非成癮性鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥受體有兩種種亞型，1受體為純鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛受體，，2受體與一些些副作用有有關(yǒuguān)，尋找專屬屬性的1受體激動劑劑，有可能能發(fā)現(xiàn)高效效非成癮性性的鎮(zhèn)痛藥藥谷氨酸受體體、乙酰膽膽堿受體、、神經(jīng)肽受受體等作鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥靶點點，可望新新型無成癮癮性的鎮(zhèn)痛痛藥23第二十三頁頁，共二十十四頁。內(nèi)容(nèiróng)總結第五節(jié)中中樞性鎮(zhèn)痛痛藥。比較較:解熱鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥與中中樞鎮(zhèn)痛藥藥。不影響響意意識，觸覺覺及聽覺等等。具有拮拮抗-激動動雙重作用用的藥物也也稱為拮抗抗性鎮(zhèn)痛藥藥。天然嗎嗎啡為左旋旋體，[]D20-110°～-115。。pKa(HB+)8.