中國(guó)慢性乙肝防治指南

慢性(mànxìng)乙型肝炎防治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染(gǎnrǎn)病分會(huì)

2005.12

第一頁(yè)，共二十六頁(yè)。背景(bèijǐng)慢性乙型肝炎是我國(guó)常見(jiàn)的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)(yīxué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)(yīxué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)(yīxué)的原則，制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》。推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次

，以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。第二頁(yè)，共二十六頁(yè)。治療(zhìliáo)的總體目標(biāo)慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死(huàisǐ)及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償，肝硬化，HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒，免疫調(diào)節(jié)，抗炎保肝，抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。第三頁(yè)，共二十六頁(yè)?？共《局委?zhìliáo)的適應(yīng)證抗病毒治療的適應(yīng)證包括：HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)＜2×ULN如ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI評(píng)分(píngfēn)≥4分，或≥G2炎癥壞死

對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)檢測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)第四頁(yè)，共二十六頁(yè)?？共《局委?zhìliáo)的應(yīng)答單項(xiàng)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答：血清HBVDNA檢測(cè)(jiǎncè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限，或較基線下降≥2log10血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST恢復(fù)正常組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值第五頁(yè)，共二十六頁(yè)。抗病毒治療(zhìliáo)的應(yīng)答（續(xù)）時(shí)間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答：治療12周時(shí)的應(yīng)答。治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答：治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上(yǐshàng)，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)。維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢測(cè)不到（PCR法)或低于檢測(cè)下限，或ALT正常。反彈：達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBVDNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALT升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高。復(fù)發(fā)：達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。第六頁(yè)，共二十六頁(yè)?？共《局委?zhìliáo)的應(yīng)答（續(xù)）聯(lián)合應(yīng)答完全應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)(jiǎncè)不出（PCR法）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)不出（PCR法）部分應(yīng)答：介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。無(wú)應(yīng)答：未達(dá)到以上應(yīng)答者。第七頁(yè)，共二十六頁(yè)。抗乙肝病毒藥物(yàowù)干擾素類普通(pǔtōng)干擾素a聚乙二醇干擾素a核苷（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋第八頁(yè)，共二十六頁(yè)。抗病毒治療(zhìliáo)的監(jiān)測(cè)和隨訪：干擾素類治療前應(yīng)檢查：生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)病毒學(xué)指標(biāo)，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓排除(páichú)自身免疫性疾病尿人絨毛膜促性腺激素（hCG)檢測(cè)以排除妊娠第九頁(yè)，共二十六頁(yè)?？共《局委煹谋O(jiān)測(cè)(jiāncè)和隨訪：干擾素類（續(xù)）治療過(guò)程中應(yīng)檢查：開(kāi)始治療后的第一個(gè)月，每1-2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束生化指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次病毒學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)(jiǎncè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能，血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。第十頁(yè)，共二十六頁(yè)?？共《局委?zhìliáo)的監(jiān)測(cè)和隨訪訪：核苷（酸酸）類似物治療前應(yīng)檢查查：生化學(xué)指標(biāo)包包括ALT、AST、膽紅素、白白蛋白等病毒學(xué)標(biāo)志包包括HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或或水平根據(jù)病情需要要，檢測(cè)血常常規(guī)、磷酸肌肌酸激酶和血血清肌酐等有條件的單位位治療前后可可行肝組織學(xué)學(xué)檢查治療過(guò)程中應(yīng)應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)標(biāo)定期監(jiān)測(cè)和和隨訪，以評(píng)評(píng)價(jià)療效和提提高依從性：：生化學(xué)指標(biāo)治治療開(kāi)始(kāishǐ)后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病病情改善可每每3個(gè)月1次病毒學(xué)標(biāo)志治治療開(kāi)始后每每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA根據(jù)病情需要要，檢測(cè)血常常規(guī)、血清磷磷酸肌酸激酶酶和肌酐等指指標(biāo)第十一頁(yè)，共共二十六頁(yè)。?？共《局委?zhìliáo)：慢性HBV攜帶者和非活活動(dòng)性HBsAg攜帶者對(duì)慢性HBV攜帶者，應(yīng)動(dòng)動(dòng)員其做肝組組織學(xué)檢查，，如肝組織學(xué)學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，，需進(jìn)行抗病病毒治療。如如肝炎病變不不明顯或未做做肝組織學(xué)檢檢查者，建議議暫不進(jìn)行治治療非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不不需治療上述兩類攜帶帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化化學(xué)、病毒學(xué)學(xué)、甲胎蛋白白和影像學(xué)檢檢查，一旦出出現(xiàn)ALT2×ULN，且同時(shí)(tóngshí)HBVDNA陽(yáng)性，可用IFN或核苷(酸)類似物治療療(II-2)第十二頁(yè)，，共二十六六頁(yè)?？共《局委煰煟篐BeAg陽(yáng)性(yángxìng)慢性乙肝患患者對(duì)于HBVDNA定量1105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織織學(xué)顯示KnodellHAI≥≥4，或≥G2炎癥壞死者者，應(yīng)進(jìn)行行抗病毒治治療?？筛鶕?jù)具體情情況和患者者的意愿，，選用IFN(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或核苷(酸)類似物治療療對(duì)HBVDNA陽(yáng)性但低于于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)測(cè)(jiāncè)病情3個(gè)月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰，，且ALT異常，則應(yīng)應(yīng)抗病毒治治療(III)第十三頁(yè)，，共二十六六頁(yè)。抗病毒治療療：HBeAg陽(yáng)性(yángxìng)慢性乙肝患患者（續(xù)））普通IFN5MU，每周3次或隔日1次，皮下或或肌肉內(nèi)注注射，一般般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答答，為提高高療效亦可可延長(zhǎng)療程程至1年或更長(zhǎng)。。應(yīng)注意劑劑量及療程程的個(gè)體化化。如治療療6個(gè)月無(wú)應(yīng)答答者，可改改用其他抗抗病毒藥物物PegIFN-2a180g，每周1次，皮下注注射，療程程1年(I)。劑量應(yīng)根根據(jù)患者耐耐受性等因因素決定拉米夫定100mg，每日1次口服。治治療1年時(shí)，如HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)測(cè)下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼繼續(xù)用藥，，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換換，經(jīng)監(jiān)測(cè)測(cè)2次(每次至少間間隔6個(gè)月)，仍保持不不變者可以以停藥(II)，但停藥后后需密切(mìqiè)監(jiān)測(cè)肝臟生生化學(xué)和病病毒學(xué)指標(biāo)標(biāo)阿德福韋酯酯10mg，每日1次口服。療療程可參照照拉米夫定定(II)。恩替卡韋0.5mg(對(duì)拉米夫定定耐藥患者者為1mg)，每日1次口服。療療程可參照照拉米夫定定第十四頁(yè)，，共二十六六頁(yè)。抗病毒治療療：HBeAg陰性(yīnxìng)慢性乙肝患患者HBVDNA定量≥1104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝組織織學(xué)檢查顯顯示KnodellHAI≥≥4，或G2炎癥壞死者者，應(yīng)進(jìn)行行抗病毒治治療。由于于難以確定定治療終點(diǎn)點(diǎn)，因此，，應(yīng)治療至至檢測(cè)不到到HBVDNA(PCR法)，ALT復(fù)常此類患者復(fù)復(fù)發(fā)率高，，療程宜長(zhǎng)長(zhǎng)，至少為為1年(I)因需要較長(zhǎng)長(zhǎng)期治療，，最好選用用IFN(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或阿德福韋韋酯或恩替替卡韋等耐耐藥發(fā)生率率低的核苷苷(酸)類似物治療療對(duì)達(dá)不到上上述推薦治治療標(biāo)準(zhǔn)者者，則應(yīng)監(jiān)監(jiān)測(cè)(jiāncè)病情變化，，如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)應(yīng)考慮抗病病毒治療(III)第十五頁(yè)，，共二十六六頁(yè)?？共《局委煰?zhìliáo)：HBeAg陰性慢性乙乙肝患者（（續(xù)）普通IFN5MU，每周3次或隔日1次，皮下或或肌肉內(nèi)注注射，療程程至少1年(I)PegIFN-2a180g，每周1次，皮下注注射(píxiàzhùshè)，療程至少少1年(I)阿德福韋酯酯10mg，每日1次口服，療療程至少1年。當(dāng)監(jiān)監(jiān)測(cè)3次(每次至少間間隔6個(gè)月)HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以以停藥(II)拉米夫定100mg，每日1次口服，療療程至少1年。治療終終點(diǎn)同阿德德福韋酯(II)恩替卡韋0.5mg(對(duì)拉米夫定定耐藥患者者為1mg)，每日1次口服。療療程可參照照阿德福韋韋酯第十六頁(yè)，，共二十六六頁(yè)。抗病毒治療療(zhìliáo)：代償期乙乙肝肝硬化化患者HBeAg陽(yáng)性者的治治療指征為為HBVDNA≥≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBVDNA≥≥104拷貝/ml，ALT正?；蛏吒咧委熌繕?biāo)是是延緩和降降低肝功能能失代償和和HCC的發(fā)生。拉米夫定100mg，每日1次口服。無(wú)無(wú)固定療程程(liáochéng)，需長(zhǎng)期應(yīng)應(yīng)用阿德福韋酯酯10mg，每日1次口服。無(wú)無(wú)固定療程程，需長(zhǎng)期期應(yīng)用干擾素因因其有有導(dǎo)致肝功功能失代償償?shù)炔l(fā)癥癥的可能，，應(yīng)十分慎慎重。如認(rèn)認(rèn)為有必要要，宜從小小劑量開(kāi)始始，根據(jù)患患者的耐受受情況逐漸漸增加到預(yù)預(yù)定的治療療劑量(III)第十七頁(yè)，，共二十六六頁(yè)?？共《局委煰煟菏Т鷥攦?dàichánɡ)期乙肝肝硬硬化患者治療指征為為HBVDNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏吒咧委熌繕?biāo)是是通過(guò)抑制制病毒復(fù)制制，改善肝肝功能，以以延緩或減減少肝移植植的需求，，抗病毒治治療只能延延緩疾病進(jìn)進(jìn)展，但本本身不能改改變終末期期肝硬化的的最終結(jié)局局干擾擾素素治治療療可可導(dǎo)導(dǎo)致致肝肝衰衰竭竭，，因因此此，，屬屬禁禁忌忌證證(II)對(duì)于于病病毒毒復(fù)復(fù)制制活活躍躍和和炎炎癥癥活活動(dòng)動(dòng)的的失失代代償償(dààicháánɡɡ)期肝肝硬硬化化患患者者，，在在其其知知情情同同意意的的基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上，，可可給給予予拉拉米米夫夫定定治治療療，，以以改改善善肝肝功功能能，，但但不不可可隨隨意意停停藥藥。。一一旦旦發(fā)發(fā)生生耐耐藥藥變變異異，，應(yīng)應(yīng)及及時(shí)時(shí)加加用用其其他他已已批批準(zhǔn)準(zhǔn)的的能能治治療療耐耐藥藥變變異異的的核核苷苷(酸)類似似物物(II-2)第十十八八頁(yè)頁(yè)，，共共二二十十六六頁(yè)頁(yè)。?？共〔《径局沃委煰?zhììliááo):藥物物的的新新進(jìn)進(jìn)展展目前前只只有有拉拉米米夫夫定定被被證證實(shí)實(shí)能能降降低低肝肝硬硬化化及及肝肝癌癌發(fā)發(fā)生生率率賀維維力力(不同同于于國(guó)國(guó)產(chǎn)產(chǎn)阿阿德德福福韋韋酯酯)治療療耐耐藥藥率率低低,長(zhǎng)期期療療效效(liááoxiàào)穩(wěn)定定遞遞增增;可有有效效治治療療初初治治,再治治和和其其他他核核苷苷類類似似物物治治療療變變異異的的患患者者恩替替卡卡韋韋替比比夫夫定定替諾諾福福韋韋酯酯第十十九九頁(yè)頁(yè)，，共共二二十十六六頁(yè)頁(yè)。?？共〔《径局沃委煰煟海簯?yīng)應(yīng)用用化化療療(huààliááo)和免免疫疫抑抑制制劑劑治治療療的的患患者者對(duì)于于因因其其他他疾疾病病而而接接受受化化療療、、免免疫疫抑抑制制劑劑（（特特別別是是腎腎上上腺腺糖糖皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素））治治療療的的HBsAg陽(yáng)性性者者，，即即使使HBVDNA陰性性和和ALT正常常，，也也應(yīng)應(yīng)在在治治療療前前1周開(kāi)開(kāi)始始服服用用拉拉米米夫夫定定，，每每日日100mg化療療和和免免疫疫抑抑制制劑劑治治療療停停止止后后，，應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)患患者者病病情情(bììngqííng)決定定拉拉米米夫夫定定停停藥藥時(shí)時(shí)間間(II-1,II-3)對(duì)拉拉米米夫夫定定耐耐藥藥者者，，可可改改用用其他他已已批批準(zhǔn)準(zhǔn)的的能能治治療療耐耐藥藥變變異異的的核核苷苷(酸)類似似物物核苷(酸)類似物停用后后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)發(fā)，甚至病情情惡化，應(yīng)十十分注意第二十頁(yè)，共共二十六頁(yè)。。抗病毒治療(zhìliáo)：肝移植患者者對(duì)于擬接受肝肝移植手術(shù)的的HBV感染相關(guān)疾病病患者，應(yīng)于于肝移植術(shù)前前1~3個(gè)月開(kāi)始服用用拉米夫定，，每日100mg口服，術(shù)中無(wú)無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使使用拉米夫定定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少少大于100~150mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)內(nèi)最好大于500mIU/ml)，但理想的療療程有待進(jìn)一一步確定(II-1)對(duì)于發(fā)生拉米米夫定耐藥者者可選用其他他(qítā)已批準(zhǔn)的能治治療耐藥變異異的核苷(酸)類似物第二十一頁(yè)，，共二十六頁(yè)頁(yè)?？共《局委?zhìliáo)：其他特殊情情況的處理普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患患者經(jīng)經(jīng)過(guò)規(guī)范的普普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患患者，再次應(yīng)應(yīng)用普通IFN治療的療效很很低。可試用用PegIFN-2a或核苷(酸)類似物治療(III)強(qiáng)化治療指指在治療療初始(chūshǐ)階段每日應(yīng)用用普通IFN，連續(xù)2~3周后改為隔日日或每周3次的治療。目目前對(duì)此療法法意見(jiàn)不一，，因此不予推推薦(III)應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐耐藥突變后的的治療拉拉米夫定治治療期間可發(fā)發(fā)生耐藥突變變，出現(xiàn)“反反彈”，建建議加用其他他已批準(zhǔn)的能能治療耐藥變變異的核苷(酸)類似物，并并重疊1~3個(gè)月或根據(jù)HBVDNA檢測(cè)陰性后撤撤換拉米夫定定；也可使用用IFN-(建議重疊用藥藥1~3個(gè)月)停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)發(fā)者的治療如如停藥藥前無(wú)拉米夫夫定耐藥，可可再用拉米夫夫定治療，或或其他核苷(酸)類似物治療。。如無(wú)禁忌證證，亦可用IFN治療(III)第二十二頁(yè)，，共二十六頁(yè)頁(yè)。抗病毒治療(zhìliáo)：兒童患者12歲以上慢性乙乙型肝炎患兒兒，其普通IFN治療的適應(yīng)證證、療效及安安全性與成人人相似，劑量量為3~6MU/m2，最大劑量不不超過(guò)10MU/m2。在知情(zhīqíng)同意的基礎(chǔ)上上，也可按成成人的劑量和和療程用拉米米夫定治療(I)第二十三頁(yè)，，共二十六頁(yè)頁(yè)。治療(zhìliáo)藥物的選擇和和療程慢性(mànxìng)乙型肝炎代償(dàichánɡ)性肝病HBeAg陽(yáng)性HBeAg陰性ALT≥2××ULNHBVDNA≥1×105拷貝/mlALT＜2×ULNALT≥2××ULNHBVDNA≥1×104拷貝/ml普通IFN或PegIFN-2a，或拉米夫定，，或阿德福韋酯酯，或恩替卡韋觀察，ALT升高或肝組織學(xué)檢檢查有中重度炎癥癥者可考慮治療普通IFN或PegIFN-2a，或拉米夫定，，或阿德福韋酯酯，或恩替卡韋失代償期肝病病、肝移植、免疫疫抑制患者拉米夫定，但但對(duì)拉米夫定耐藥患者，可可用其他已批準(zhǔn)的核苷(酸)類似物第二十四頁(yè)，，共二十六頁(yè)頁(yè)?；颊?huànzhě)隨訪治療結(jié)束后，，不論有無(wú)治治療應(yīng)答，停停藥后半年內(nèi)內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素素（必要時(shí)））、HBV血清學(xué)標(biāo)志和和HBVDNA，以后每3~6個(gè)月