腫瘤個體化治療與檢測詳解演示文稿

腫瘤個體化治療與檢測詳解演示文稿當前1頁，總共39頁。優(yōu)選腫瘤個體化治療與檢測當前2頁，總共39頁。精準醫(yī)療時代的到來2月8日，白宮官網(wǎng)發(fā)布精準醫(yī)療計劃的相關(guān)細節(jié)。該計劃將加快在基因組層面對疾病的認識，并將最新最好的技術(shù)、知識和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能夠準確了解病因，針對用藥，既能避免不必要的浪費，也能避免出現(xiàn)副作用。當前3頁，總共39頁。精準醫(yī)學在中國科技部：2015年3月11日首次召開中國精準醫(yī)學專家戰(zhàn)略會議；2016年3月發(fā)布國家重點研發(fā)計劃重點專項年度項目申報指南，精準醫(yī)療被列入國家重點研發(fā)計劃，未來五年將受到重點扶持。精準醫(yī)療代表了當前醫(yī)學發(fā)展的最高水平，我國已將精準醫(yī)療作為國家戰(zhàn)略進行推進。當前4頁，總共39頁。當前5頁，總共39頁。衛(wèi)生計生委科技部召開關(guān)于精準醫(yī)學專家研討會

2015年4月15，30余位專家中國科學院、總后衛(wèi)生部和國家自然科學基金委員會等部門的領(lǐng)導共同研討精準醫(yī)學研究計劃的實施原則、目標及重點內(nèi)容，謀劃我國醫(yī)學發(fā)展戰(zhàn)略當前6頁，總共39頁。

美國FDA已批準在140余種藥物的藥品標簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標記物42個。此外，部分行業(yè)指南也將部分非FDA批準的生物標記物及其特性（如MGMT基因甲基化）的檢測列入疾病的治療指南。藥物反應相關(guān)基因及其表達產(chǎn)物的分子檢測是實施個體化藥物治療的前提。當前7頁，總共39頁。

7月31日，國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學檢測技術(shù)專家委員會，在廣泛征求意見的基礎(chǔ)上，制訂了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南（試行）》，腫瘤靶向治療藥物個體化醫(yī)學檢測指南見《腫瘤個體化治療的檢測技術(shù)指南》當前8頁，總共39頁。當前9頁，總共39頁。當前10頁，總共39頁。西妥昔單抗與帕尼單抗療效預測當前11頁，總共39頁。臨床研究處在的EGFR類靶向藥物：H447、MDX210（雙能EGFR抗體，嵌合CD64抗體）。目前由超過20種EGFR抗體藥物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物:吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于EGFR和c-KIT受體。腫瘤靶向性治療藥物作用機制當前12頁，總共39頁。13藥物簡介西妥昔單抗（商品名：愛必妥）與帕尼單抗（商品名：維克替比）都是針對表皮生長因子受體（EGFR）信號途徑的生物大分子藥物。西妥昔單抗是鼠源性嵌合型抗體2004年2月，美國FDA批準用于晚期結(jié)直腸癌的治療。帕尼單抗是人源化抗體2005年獲得美國FDA批準，用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。當前13頁，總共39頁。EGFR信號傳導通路EGFR——表皮生長因子受體是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白當前14頁，總共39頁。15KRAS和BRAF突變當KRAS和BRAF基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游信號蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動下游細胞信號轉(zhuǎn)導途徑，引起細胞增值。當前15頁，總共39頁。JClinOnoclogy26(3):1374-9,2008

A.無進展生存期B.總體生存期西妥昔治療組間療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗KRAS基因突變的患者，使用西妥昔單抗療效降低/無效當前16頁，總共39頁。17NEnglJMed359;17October23,2008A:MutationKRASB:Wild-typeKRASOverallSurvival(%)MonthsafterRandomizationMonthsafterRandomizationOverallSurvival(%)西妥昔治療與對照支持療法療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗西妥昔單抗，僅在KRAS基因野生型患者中改善總生存率當前17頁，總共39頁。18

基因突變位點，發(fā)生在12，13，61號密碼子上KRAS基因突變96%發(fā)生在12、13號密碼子上最主要形式：12號密碼子G12A---甘氨酸突變成天門冬氨酸

GGT

GGCGT

12號密碼子13號密碼子

G/c/t/a

G/c/t/aT

G/c/t/a

G/c/t/aCGT

12號密碼子13號密碼子KRAS基因突變的種類當前18頁，總共39頁。39%61%WTMutationInsufficientmaterial0%KRAS基因突變的比率分析當前19頁，總共39頁。20BRAF基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗BRAF基因突變的患者，使用西妥昔單抗/帕尼單抗無效在乳頭狀甲狀腺癌中，研究發(fā)現(xiàn)帕尼單抗或西妥昔單抗對攜有BRAF突變的KRAS野生型患者無效，而治療有效的患者均未發(fā)生BRAF突變。

PeterL.J.deKeizeretal.Cancer,2010;70(21):8526-8536.

BRAF野生型(n=143)BRAF突變型(n=153)當前20頁，總共39頁。西妥昔單抗與帕尼單抗

療效預測總結(jié)基因型檢測項目如下表：藥物項目名稱基因型預測內(nèi)容指示關(guān)系送檢標本西妥昔單抗帕尼單抗KRAS多態(tài)性(12、13、61號外顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用BRAF多態(tài)性不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用藥物涉及基因檢測：2個基因，4個位點當前21頁，總共39頁。吉非替尼與厄洛替尼療效預測當前22頁，總共39頁。藥物介紹吉非替尼(Gefitinib，商品名：易瑞沙)和厄洛替尼(Erlotinib，商品名：特羅凱)均屬口服小分子靶向抗腫瘤藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的特異性抑制劑。吉非替尼，2003年被FDA批準用于治療晚期非小細胞肺癌厄洛替尼，2004年被FDA批準用于晚期局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC病人的二線或三線治療HNNNOOClFNO易瑞沙特羅凱NHNNOOOO當前23頁，總共39頁。吉非替尼與厄洛替尼作用機制RKRErlotinibGefitinibLigandEGFREGFLigandRRK酪氨酸激酶磷酸化被抑制抑制腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，促凋亡EGFR的基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)當前24頁，總共39頁。25LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004;350(21):2129-2139EGFR基因突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶域85%~96%的突變發(fā)生在第19(缺失突變)號外顯子和第21號(L858R-亮氨酸>精氨酸)外顯子的突變，少部分發(fā)生在20號外顯子，極少部分發(fā)生在18號外顯子與EGFR-TKI反應活性相關(guān)EGFR基因突變當前25頁，總共39頁。26EXON18EXON19EXON20EXON21EXON22EXON23EXON24G719X3%DelE746-75023%

DelE746-751insS13%DelE746-753insS14%L858R39%L861Q1%S768I1%Exon20ins5%T790M1%EGFR基因突變總比率19外顯子突變占50%，21外顯子突變占40%，20號外顯子占7%，18號外顯子突變只占3%。當前26頁，總共39頁。27B.總生存時間Hanetal.JClinOncology23(11),2006EGFR基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼A.無進展生存時間EGFR基因突變NSCLC患者對吉非替尼/厄洛替尼療效更好該試驗中檢測EGFR突變(19號外顯子Glu746-Ala750缺失;21號外顯子Leu858Arg)突變型野生型突變型野生型當前27頁，總共39頁。28突變者1年和18個月存活率者為90%和80%，而野生型分別為60%和40%

Survival(%)MutationWild-typeEGFR基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼EGFR基因突變患者，使用吉非替尼療效好當前28頁，總共39頁。在有EGFR敏感基因突變NSCLC腺癌患者亞組中，吉非替尼的進展風險較化療顯著降低52%。MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-957EGFR基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼EGFR基因突變，可預測吉非替尼一線用藥的療效Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P<0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P<0.00152%吉非替尼組(n=132)

卡鉑組=129)P<0.001吉非替尼組(n=91)卡鉑組(n=85)P<0.00152%當前29頁，總共39頁。30KRAS突變當KRAS基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無需接受上游信號蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動下游細胞信號轉(zhuǎn)導途徑，引起細胞增值。KRAS基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)當前30頁，總共39頁。Kras基因突變與EGFR-TKIsGregoryJ.RielyLetal,ProcAmThoracSocVol6.p201-205,2009研究表明，Kras基因突變的非小細胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs

治療的療效不佳。當前31頁，總共39頁。KRAS基因突變患者不能使用吉非替尼/厄洛替尼在新推出的2010年第2版也指出KRAS基因突變狀態(tài)是肺癌患者生存的預后指標之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑制劑療效的預測指標。2009年NCCN《非小細胞肺癌臨床實踐指南》指出：如患者明確存在KRAS突變，應考慮厄洛替尼以外的治療方法。當前32頁，總共39頁。吉非替尼與厄洛替尼

療效預測總結(jié)吉非替尼/厄洛替尼檢測項目如下表：藥物項目名稱基因型預測內(nèi)容指示關(guān)系送檢標本吉非替尼厄洛替尼EGFR多態(tài)性(18、19、20、21號外顯子)不突變療效不可用組織/穿刺樣本突變可用KRAS多態(tài)性(12、13、61號外顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用當前33頁，總共39頁。當前34頁，總共39頁。鉑類

ERCC1mRNA表達檢測ERCC1表達水平與鉑類藥物的療效呈負相關(guān)，ERCC1mRNA表達水平低的非小細胞肺癌患者在接受鉑類與吉西他濱聯(lián)合化療方案或以鉑類為主的化療后療效更好，總生存期顯著延長。NCCN非小細胞肺癌的臨床治療指南（2010）將ERCC1mRNA表達水平作為預測鉑類藥物療效的生物標記物，

ERCC1mRNA呈高表達水平的患者耐藥，低表達水平者敏感。當前35頁，總共39頁。JournalofClinicalOncology,Vol19,No23(December1),2001:pp4298-4304Shirota等采用RT-PCR法檢測了含奧沙利鉑方案化療的晚期結(jié)直腸癌組織中ERCC1-mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)：低表達患者的OS為10.2個月，而高表達患者OS為1.9個月(P＜0．001)。當前36頁，總共39頁。一項基于ＥＲＣＣ１表達水平設(shè)計給藥方案的多中心隨機Ⅲ期臨床試驗中受試者（ⅢＢ～Ⅳ期NSCLC）被隨機分為試驗組和對照組，試驗組ERCC1低表達患者給予多西紫杉醇／順鉑，高表達患者給予多西紫杉醇／吉西他濱，對照組則全部給予多西紫杉醇／順鉑。結(jié)果試驗組的反應率明顯高于對照組；平均腫瘤無進展生存期試驗組高于對照組其中，ＥＲＣＣ１低表達組為6.7月，高表達組為4.8月。中位生存期ＥＲＣＣ１低表達組為10.4月，高表達組為9.5月。１年