藥品生產與過程控制演示

（優(yōu)選）藥品生產與過程控制當前1頁，總共29頁。生產與過程控制—簡介生產和過程控制建立在工藝設計的基礎上，包括要掌握原輔料性質，并符合質量標準，生產過程取樣，監(jiān)控，物料傳送，隔離及密閉技術，過程單元操作。劑型不同，所涉及的生產和過程控制的要求不同。但總的生產和過程控制的原則是一致的，通常經(jīng)過充分的設計和評估。當前2頁，總共29頁。過程控制的概念生產出符合質量標準的產品取決于各項質量保證要素。保證順利生產取決于各個環(huán)節(jié)要滿足GMP要求及質量標準，也就是說在符合各項標準要求下進行生產，從而進行重復性生產成為可能。新版GMP提出了質量風險管理的基本要求，質量風險管理貫穿藥品質量和生產管理的各個方面。當前3頁，總共29頁。過程控制的概念—背景介紹傳統(tǒng)的質量控制是通過中間產品或者最終產品的檢測來達到控制質量的目標，隨著近幾年技術的發(fā)展，在線實時監(jiān)測成為可能，人為因素造成的影響變得越來越小。先進的技術可以保證每批的加工過程控制及對加工過程中材料的適當樣品進行檢驗或檢查，以保證藥品的一致性和完整性。當前4頁，總共29頁。過程控制的概念—技術要求根據(jù)工藝需要每一步制定合適的控制標準，這些標準應該有一個可操作的范圍，這些范圍應該在研發(fā)階段中進行研究確認其可行性，并在以后GMP生產時加以記錄和控制。根據(jù)研發(fā)確定的過程控制參數(shù)進行具體量化的控制，制定相應的操作和取樣檢測的SOP，并以書面記錄形式進行詳細記錄和控制。當前5頁，總共29頁。過程控制考慮的主要因素首先設備要滿足能夠生產出符合質量標準產品人員衛(wèi)生及生產衛(wèi)生防塵，防漏，避免污染和交叉污染設備便于操作、清潔及維護建立清潔衛(wèi)生制度環(huán)境監(jiān)測標識貼簽偏差保持生產的連續(xù)性，盡量減少生產中斷時間當前6頁，總共29頁。整個生產過程的分解—過程圖（1）

—（以口服固體糖衣片為例）配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整?；旌线^篩

過篩Air空氣Scale當前7頁，總共29頁。整個生產過程的分解—過程圖（2）

—（以口服固體糖衣片為例）整個生產過程的分類分解固體制劑的單元操作分為配料，粉碎，過篩，混合，制粒，干燥，壓片，包衣，膠囊灌裝等。配料單元濕法制粒單元混合單元壓片單元包衣單元內包裝單元外包裝單元當前8頁，總共29頁。過程控制的對象機器物料人員環(huán)境方法其他產品質量整個生產流程（即各個過程或單元）當前9頁，總共29頁。生產與過程控制的指導方法過程參數(shù)的控制操作過程標準的制定、執(zhí)行、監(jiān)控趨勢分析及應用變更控制偏差管理質量風險管理當前10頁，總共29頁。指導方法—過程參數(shù)控制梳理、確定生產過程中需取樣檢測的項目梳理、熟悉原輔料、半成品、成品等的質量標準應結合趨勢分析及風險管理對檢測結果進行風險評估當前11頁，總共29頁。指導方法—過程現(xiàn)場監(jiān)控按品種確定生產過程監(jiān)控點或重點監(jiān)控點科學安排時間，特別是多產品同時生產時結合趨勢分析與風險管理知識合理評估監(jiān)控要素嚴肅執(zhí)行，確保執(zhí)行效果，及時記錄、反饋當前12頁，總共29頁。指導方法—趨勢分析（1）對所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編

產品質量方面的總結當前13頁，總共29頁。指導方法—趨勢分析（2）應用概念趨勢分析當前14頁，總共29頁。指導方法—趨勢分析（3）趨勢分析圖表平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準不用采取行動調查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產品

不合格產品當前15頁，總共29頁。指導方法—趨勢分析（4）趨勢分析的限度當前16頁，總共29頁。指導方法—變更控制（1）變更的原因變更改進內部引起的法律規(guī)定目標成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預防措施)當前17頁，總共29頁。指導方法—變更管理（2）變更的最終批準。變更許可。執(zhí)行計劃的活動事項確定執(zhí)行提議的變更所應采取的措施。評估活動事項是否實際執(zhí)行，執(zhí)行后的結果及其風險是否可接受。批準開始進行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊的問題？批準變更請求

確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風險。當前18頁，總共29頁。指導方法—變更控制（3）在檢查變更處理時應關注的方面影響評估(驗證、穩(wěn)定性)評估變更可能產生的風險降低風險所采取的措施，負責審批

(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產品回顧分析、OOS、偏差、調查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補充申請當前19頁，總共29頁。指導方法—偏差處理怎樣調查關鍵偏差關鍵偏差應當被調查并且調查的過程和結論應以文件的形式記錄下來關鍵偏差應當被調查和解決關鍵偏差應當被調查并且結論應被記錄;關鍵偏差或或非一致性事件和相關的調查;關鍵偏差應當被調查并且應當擴大調查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關批次的進行調查當前20頁，總共29頁。生產與過程控制—配料【要點分析】配料稱量所使用的天平應滿足精度及準確度要求，并且要定期校驗；配料前要檢查房間的溫濕度及壓差，滿足要求；配料前應按配料指令單核對物料標簽的信息，包括物料名稱、物料編號，批號和有效期等；物料稱量及投料必須由他人復核，操作者和復核者均應在記錄上簽名；配好的物料裝在清潔的容器里，容器內包裝和外包裝都應貼好標簽，寫明物料名稱，批號，重量，日期和操作者姓名等；配料間及配料設備、工具應按規(guī)定程序清潔。當前21頁，總共29頁。生產與過程控制—粉碎【要點分析】如果需要，粉碎后的粒度大小是可以通過篩分試驗來測定的。而所要求的粒徑的范圍可以根據(jù)實際的需要來預先制定。粉碎開始前和結束后應檢查篩網(wǎng)的完整性，并有記錄，保證篩網(wǎng)的破損能直接發(fā)現(xiàn)，避免破損的篩網(wǎng)落到產品中。另外，粉碎物料經(jīng)常伴隨溫度上升，在粉碎熱敏性物料時應引起注意，如可采取相應措施降低溫度。當前22頁，總共29頁。生產與過程控制—制?！疽c分析】物料的粒度大小，大小分布，形態(tài)，表面積，在粘合液中的溶解度，制粒過程中表面被粘合劑潤濕的程度都可能影響制粒的工藝和顆粒的質量，進而影響產品的質量。合適的顆粒的粒徑大小，粒徑分布，顆粒的致密度，可壓性，流動性，水分含量是制粒成功的關鍵參數(shù)。制粒過程中如發(fā)生如過程時間延長，卸料或產品轉移困難，產率低，顆粒流動性差，干燥不均勻等問題需要進行調查。當前23頁，總共29頁。生產與過程控制—干燥【要點分析】顆粒的含水量可能影響片壓片過程，進而影響產品質量。通常在干燥結束時測定含水量。含水量的測定方法和接受限度需要有明確的定義。另外，交叉污染也是顆粒干燥過程中應該注意的事項。在使用廂式干燥器時，如果使用循環(huán)風干燥，由于管道和過濾器是公用的，有可能產生交叉污染。對于流化床干燥器，袋濾器有可能帶來交叉污染；為了避免此類問題的發(fā)生，不同產品應使用不同的袋濾器。另外如果設計合理的清潔程序，并進行清潔驗證，也可以證明是否有交叉污染的現(xiàn)象存在。當前24頁，總共29頁。生產與過程控制—混合【要點分析】對于混合工藝來說最關鍵的一點是如何能夠達到其混合均一度，無論是對與制粒前混合或者制粒后混合，不均一的混合可能會導致某些產品的劑量不能達到要求。特別是對于攪拌槽式混合機來說?；旌系娜討摼哂写硇?，且針對最可能發(fā)生死角的位置，運用合適的工具進行取樣分析，以考察其混合效果，一般來說，應該聯(lián)系最終的含量均一度指標，混合均一度應該控制在85~115%或更嚴格的工藝指標，相對標準偏差不應高于7.8，而對一般固體制劑，至少應在上中下三個水平位置進行多點取樣，每個點的取樣量應該相對適中。顆粒分布測試可以用來考察和控制粉料對于壓片或其他下游工藝的影響，以防止下游工藝中的分層或和連續(xù)批生產帶來的不穩(wěn)定性。當前25頁，總共29頁。生產與過程控制—壓片（1）【要點分析】A.設備和現(xiàn)場方面的GMP要求：壓片區(qū)域應該有合理的清場措施或者規(guī)程防止混片，以及與其他工藝，或各壓片設備之間形成交叉污染；生產開始前和結束后對金屬監(jiān)測儀進行測試，以確保壓片過程中的金屬碎屑被剔除；對壓片（以及附屬設施）設備產品接觸部件，如填料部分，沖頭，下料等設施需要有原廠表面拋光和材質證明，以防止污染或者交叉污染的發(fā)生；使用的沖頭潤滑油需要符合食用油或相似的標準和原廠文件證明。當前26頁，總共29頁。生產與過程控制—壓片（2）【要點分析】B.正常操作中的GMP要求：在有包衣工藝，或者特殊包裝方式的情況下，在壓片過程中需要有硬度的要求；規(guī)程描述批次開始之前對外觀進行檢查，以發(fā)現(xiàn)粘沖或者其他典型的設備問題；使有必要的監(jiān)控措施（如沖頭壓力單值）發(fā)現(xiàn)非正常填料，通過踢廢裝置進行剔除,而且在每次設備組裝后進行功能確認測試。當前27頁，總共29頁。生產與過程控制—膠囊制備（1）【要點分析】膠囊劑儲存條件膠囊劑易受溫度和濕度的影響，高濕度（>60℃相對濕度，室溫）易使包裝不良的膠囊劑變軟，發(fā)粘，膨脹并有利于微生物的滋長。若超過室溫，相對濕度大于45%時，會產生更快更明顯的影響，直至發(fā)生溶化。因水分會使膠囊殼本身原有的結構變化，若長期貯藏于高濕