2018最新肝癌診療新進(jìn)展

5-y:12%-25%5-y:5%-15%HCC的危險(xiǎn)因素及進(jìn)展第一頁，共72頁。肝癌基因組中體細(xì)胞基因獲得性改變的全基因組模式圖TateishiR%OmataM.NatRevGastroenterolHepatol2012;9:69-70第二頁，共72頁。NormalInflammationCirrhosisDuctularreactionsDysplasiaHCCincirrhoticbackgroundHCCinnon-cirrhoticbackground

HCC癌變過程中病理組織學(xué)改變RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383第三頁，共72頁。微小肝癌至大肝癌的生長類型CongWM,WuMC.HepatolInt2013;7:805-812第四頁，共72頁。HCC癌變過程中肝組織細(xì)胞學(xué)改變RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383第五頁，共72頁。肝臟結(jié)節(jié)的主要病理特征—血供NormalPVArterialsupplyPortalsupplyRNlow-DNhigh-DNEHCCwd-HCCmd/pd-HCCClassicNormalHAAbnormalHALossofvisualizationofportaltractsanddevelopmentofnewarterialvesselsSignificantoverlap第六頁，共72頁。原發(fā)性肝癌新發(fā)和死亡病例(2012)782000x1033950006TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012第七頁，共72頁。中國癌癥發(fā)病與死亡比較（2011-2012）第八頁，共72頁。中國肝癌年齡別發(fā)病率和死亡率ZuoTTetal.ChinJCancer2015;34:508-513第九頁，共72頁。肝癌的診斷血清標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)脫-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxyprothrombin,PIVKAⅡ)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC3)高爾基蛋白73(Gorgiprotein73,GP73)miRNA-199a/b-3p/-22/-26a/-122

-122,192,21,223,26a,27a,801/-221第十頁，共72頁。肝細(xì)胞癌分子診斷Pathologicmarker：GPC3,HSP70,GS3-GeneSignature:GPC3,LYVE1,Survivin13-GeneSignature：TERT,TOP2A,PDGFRA…Foldchange(Log2scale)Llovet&Bruix.JHepatol,2008;48:S20-S37第十一頁，共72頁。肝癌診斷分子模型基因芯片篩選出5個(gè)肝癌候選診斷基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C

）建立肝癌診斷分子模型診斷準(zhǔn)確率：非肝癌100％（正常肝和慢性肝?。?、肝癌84％（AFP陰性、小肝癌）ClinCancerRes第十二頁，共72頁。

肝細(xì)胞癌血漿microRNA診斷miR-122,miR-192,miR-21,miR-223,miR-26a,miR-27a,miR-801EarlyHCCAFP(-)HCCJClinOncol,2011;38(21):2697第十三頁，共72頁。第十四頁，共72頁。第十五頁，共72頁。慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)診斷HCC，進(jìn)入治療流程＜1cm每3個(gè)月,復(fù)查US保持不變病灶增大/聲像改變進(jìn)入其他按病灶大小診斷的流程≥1cm一種動態(tài)增強(qiáng)檢查(CT/MRI/US造影)無典型表現(xiàn)典型表現(xiàn)AFP-AFP+典型表現(xiàn)

AFP+

AFP-

動態(tài)增強(qiáng)CT或MR平掃+動態(tài)增強(qiáng)有結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)無典型表現(xiàn)按病灶大小進(jìn)入隨訪或其他診斷流程AFP+影像學(xué)隨訪/2-3月(AFP+US)/6月另一種動態(tài)增強(qiáng)檢查明確診斷不能明確穿刺活檢或DSA檢查排除肝癌明確診斷不能明確影像學(xué)隨訪肝細(xì)胞癌診斷流程第十六頁，共72頁。原發(fā)性肝癌的治療肝切除術(shù)肝移植術(shù)介入治療---肝動脈化療栓塞消融治療放射治療化學(xué)藥物治療生物治療、分子靶向治療中醫(yī)藥治療抗病毒治療第十七頁，共72頁。2016BCLC

HCC臨床分期和治療策略BruixJ,ReigM,ShermanM,Gastroenterology(2016),150(4):835-853.第十八頁，共72頁。JournalofHepatology

201460,1268-1289DOI:(10.1016/j.jhep.2014.01.021)Copyright?2014EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverTermsandConditionsICC臨床分期和治療策略第十九頁，共72頁。TheHKLCprognosticclassificationschemeGastroenterology2014;146(7):1691-1700第二十頁，共72頁。HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移無有血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小無有≤3cm＞3cm≥4個(gè)2~3個(gè)支持治療支持治療肝移植TACE放療分子靶向系統(tǒng)化療等TACE手術(shù)切除/+消融分子靶向系統(tǒng)化療手術(shù)切除TACE/±消融肝移植手術(shù)切除消融≤5cm肝移植治療選擇TACE手術(shù)切除放療分子靶向系統(tǒng)化療1個(gè)肝細(xì)胞癌分期及治療模式Ⅱa期Ⅱb期Ⅲa期Ⅲb期Ⅳa期Ⅳb期Ⅰ期分

期第二十一頁，共72頁。Number1y%2y%3y%4y%5y%1Surg：535783.5871.5662.0155.6250.37TACE：38763.4341.5425.5815.3510.962Surg：82078.5662.3049.6640.9435.07TACE：9077.6454.1138.3732.4715.153Surg：18277.9160.1048.4739.4232.71TACE：7152.3128.3321.6721.6721.67HCC手術(shù)切除與TACE的比較(

可切除病例,2000-2010)復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院肝癌研究所4Surg：5771.1547.4438.8125.8715.52TACE：2065.7142.5217.0117.018.50≥5Surg：7762.0436.8124.0014.400TACE：1452.0020.8010.4000第二十二頁，共72頁。肝切除術(shù)治療BCLCB/C期HCC取得較佳生存獲益第二十三頁，共72頁。小肝癌射頻消融與肝切除術(shù)的療效

（16103例薈萃分析）

RFAHRP≤5cm總體生存率(%)

3年78.683.9<0.0015年60.871.4<0.001無瘤生存率(%)3年41.156.7<0.0015年26.637.8<0.001≤3cm總體生存率(%)3年81.285.70.0095年61.871.9<0.001

無瘤生存率(%)3年42.557.2<0.001

5年27.837.30.01

≤2cm總體生存率(%)

3年80.683.70.41

5年69.074.20.33

無瘤生存率(%)3年52.453.70.99

5年42.541.60.81XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252第二十四頁，共72頁。小肝癌射頻消融與肝切除術(shù)的療效P<0.00001XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252第二十五頁，共72頁。HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路WntEGFRRaf/MAPKAktJak/StatVEGFRHCC分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多條信號通路：信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70第二十六頁，共72頁。Targets&DrugsEGFR:TKI: Erlotinib, Lapatinib GefitinibAb: CetuximabVEGFTKI:SorafenibSunitinibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycinEverolimusProteaseInhibitorBortezomibHCC分子靶向治療藥物第二十七頁，共72頁。兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)表明：

索拉非尼顯著延長患者OS1.LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.SHARP研究1：索拉非尼延長中位OS達(dá)2.8個(gè)月

Oriental研究2：索拉非尼延長中位OS達(dá)2.3個(gè)月0.000.250.500.751.00時(shí)間(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月HR:0.68P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月安慰劑

中位OS:7.9月時(shí)間(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700HR:0.6995%CI:0.55,0.87

P=0.00058生存率OverallSurvival(OS)，總生存期生存率第二十八頁，共72頁。肝細(xì)胞癌分子靶向治療隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)TreatmentLineControlNumberOS(m)ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210.7vs7.9YesFirstPlaceboOriental2266.5vs4.2YesBrivanibFirstSorafenib11559.9vs9.5NoSecondPlacebo3959.4vs8.2NoSunitinibFirstSorafenib10747.9vs10.2NoLinifanibFirstSorafenib10359.1vs9.8NoEverolimusSecondPlacebo5467.65vs7.33NoRegorafenibSecondPlacebo57310.6vs7.8YesRamucirumabSecondPlacebo5659.2vs7.6NoADI-PEG20SecondPlacebo800Ongoing

29第二十九頁，共72頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照，國際多中心目標(biāo)患者：索拉非尼治療進(jìn)展的HCC患者分層：1.地理區(qū)域(亞洲vs.其他地區(qū))*亞洲患者最多占40%2.肝外轉(zhuǎn)移/大血管侵犯(存在與不存在)3.AFP水平(<400ng/mLvs.≥400ng/mL)4.ECOGPS(0vs.1)BSC包括同時(shí)進(jìn)行這些治療：抗生素，止痛藥，放療止痛（僅限于骨轉(zhuǎn)移），皮質(zhì)激素類，輸血，心理治療，生長因子，姑息性手術(shù)，或任何其它對癥治療除開其他在研的抗腫瘤藥或抗腫瘤化療/激素/免疫療法隨機(jī)化2:1

瑞戈非尼160mg(4x40mg)poqd連續(xù)3周/停藥1周(4周一療程)+BSC安慰劑與實(shí)驗(yàn)組一致連續(xù)3周/停藥1周(4周一療程) +BSCN=530

瑞戈非尼二線治療HCCⅢ期研究ClinicalTIdentifier:NCT01774344第三十頁，共72頁。瑞戈非尼用于HCC二線治療的總生存期（OS）瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰劑N=194事件232(61%)140(72%)刪失147(39%)54(28%)中位OS(95%CI)10.6個(gè)月(9.1，12.1)7.8個(gè)月(6.3，8.8)HR0.62(95%CI：0.50，0.78)P<0.001(雙側(cè)檢驗(yàn))Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.隨機(jī)分組后時(shí)間(月)生存率(%)存在風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)瑞戈非尼安慰劑安慰劑第三十一頁，共72頁。瑞戈非尼用于HCC二線治療的無進(jìn)展生存期（PFS）隨機(jī)分組后時(shí)間(月)無進(jìn)展生存率(%)存在風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)瑞戈非尼安慰劑瑞戈非尼安慰劑瑞戈非尼n=379安慰劑

n=194事件291(77%)181

(93%)刪失88(23%)13(7%)中位PFS(95%CI)3.1個(gè)月(2.8，4.2)1.5個(gè)月(1.4，1.6)HR0.46(95%CI:0.37,0.56)P<0.001

(雙側(cè)檢驗(yàn))基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.第三十二頁，共72頁。瑞戈非尼用于HCC二線治療的TTP疾病進(jìn)展率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)存在風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)瑞格非尼安慰劑瑞戈非尼N=379安慰劑

N=194事件273(72%)173

(89%)刪失106(28%)21(11%)中位TTP(95%CI)3.2個(gè)月(2.9，4.2)1.5個(gè)月(1.4，1.6)HR0.44(95%CI：0.36，0.55)P

<0.001

(雙側(cè)檢驗(yàn))依據(jù)mRECISTPresentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.瑞戈非尼安慰劑第三十三頁，共72頁。(n=360)(n=240)(n=120)Placebo

Apatinib

750mg,P.O.,Q.D.Inclusioncriteria:FailuretooruntoleratedtosorafenibtreatmentorchemotherapyBCLC

B-CChild-Pugh

A

orB≤7PathologicallyorclinicallyprovenHCCECOG0-1Age≥18RandomizationOverallsurvivalResearchdesign：Multiplecenters,randomization,doubleblind,placebo-controlPrimaryendpoint:overallsurvival阿帕替尼二線治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)ClinicalTIdentifier:NCT02329860第三十四頁，共72頁。增殖EGFRRas/MAPKAKT/mTORWnt/-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2轉(zhuǎn)移GPC-3血管生成VEGFR肝細(xì)胞癌新的靶向治療方案VillanuevaAandLlovetJ.Gastroenterolgy2011第三十五頁，共72頁。全球HCC系統(tǒng)化療大型RCT研究1978-2005年，對10項(xiàng)大型HCC系統(tǒng)性化療RCT進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果均無生存獲益Lopezetal.AlimentPharmacolTher2006,23,1535–1547第三十六頁，共72頁。FOLFOX4方案治療晚期HCCFOLFOX4(n=184)阿霉素(n=187)P值風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)主要終點(diǎn)中位OS,months(95%CI)

(數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期

(266events)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.06950.797(0.625,1.017)中位OS,months(95%CI)

(數(shù)據(jù)鎖定的第二截止日期

(305events)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.04250.785(0.626,0.985)次要終點(diǎn)(cut-offMay31,2009)中位PFS,months(95%CI)2.93(2.43,3.53)

1.77(1.63,2.30)

0.00020.620(0.489,0.787)

緩解率

,%(95%CI)8.15(4.63,13.09)

2.67(0.87,6.13)

0.0233

N/A

疾病控制率(95%CI)52

(45,60)32

(25,39)<0.0001

第三十七頁，共72頁。中國HCC患者FOLFOX4療效--OS

*數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期：2009年5月31日FOLFOX4n=140DOXn=139

mOS(95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)P值0.0302HR0.736(0.554,0.977)第三十八頁，共72頁。主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：毒性PFSDoxorubicin

-CALGB80802研究比較Sorafenib+DoxorubicinvsSorafenib

治療晚期HCC的III期研究病理學(xué)組織學(xué)證實(shí)HCC局部晚期或轉(zhuǎn)移既往未接受索拉非尼輔助治療或其它Raf/VEGF抑制劑N=480Sorafenib+DoxorubicinSorafenibbidd1-21,doxorubicinIVd1

21天為一周期，重復(fù)6周期直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性Sorafenibbid直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性R

研究開始日期：2010年2月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：2017年6月ClinicalTIdentifier:NCT01015833第三十九頁，共72頁。Sor+Dox聯(lián)合治療HCC第四十頁，共72頁。S-1-S-CUBE研究隨機(jī)雙盲安慰劑對照III期研究，比較S-1與安慰劑治療索拉非尼失敗的HCC索拉非尼單藥治療失敗可以口服藥物治療的患者組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確證HCCN=334S-180，100或120mg/d，按體表面積口服

每周期(42天)的頭28天安慰劑按體表面積口服

每周期(42天)的頭28天R

主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS總反應(yīng)率安全性該研究未達(dá)主要終點(diǎn)：OS：337.5天vs340.0天,p=0.220研究開始日期：2009年10月研究終止日期：2013年8月JClinOncol33,2015(Suppl:Abstr4018)第四十一頁，共72頁。主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：安全性與耐受性PFS至腫瘤進(jìn)展時(shí)間聚乙二醇修飾的精氨酸脫亞胺酶（

ADI-PEG20）-NCT01287585隨機(jī)雙盲多中心III期研究，ADI-PEGvs安慰劑治療既往系統(tǒng)治療失敗的HCC研究正在進(jìn)行中，但已停止入組晚期HCC既往系統(tǒng)治療失敗Child-PughB7ECOGPS<2N=6361:1ADI-PEG20

（聚乙二醇修飾的精氨酸脫亞胺酶）

18mg/m2，

一周一次，肌內(nèi)注射，直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性

安慰劑

一周一次，肌內(nèi)注射，直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性

RADI-PEG20的作用機(jī)制為破壞血液循環(huán)中的精氨酸。精氨酸在細(xì)胞生長及發(fā)揮功能中均是必須的，而HCC等腫瘤不能合成精氨酸。ClinicalTIdentifier:NCT01287585第四十二頁，共72頁。多柔比星納米微粒

-ReLive多中心隨機(jī)開標(biāo)III期研究，比較不同劑量的多柔比星納米微粒DoxorubicinTransdrug?(DT)靜脈滴注(20mg/m2

和30mg/m2)用于索拉非尼治療失敗或不耐受的HCC的療效晚期或中期HCC，不適合TACE治療，索拉非尼治療后進(jìn)展或不能耐受ECOGPS0or1N=390DoxorubicinTransdrug(DT)20mg/m2最佳支持治療R

主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：所有治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率DoxorubicinTransdrug(DT)30mg/m2研究開始日期：2012年6月預(yù)計(jì)結(jié)束日期：2017年12月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：2017年7月ClinicalTIdentifier:NCT01655693第四十三頁，共72頁。腫瘤免疫治療模式第四十四頁，共72頁。Mediansurvivaltime：IFN63.8mvs

Control38.8mHCC術(shù)后IFNα治療減少復(fù)發(fā)延長生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswith6-yearfollow-up第四十五頁，共72頁。miRNA-26a與HCC術(shù)后干擾素-α

治療JiJetal.NewEnglJMed2009;361:1437-1447第四十六頁，共72頁。CIK細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制第四十七頁，共72頁。AdjuvantImmunotherapywithAutologousCytokine-InducedKillerCellsforHCC第四十八頁，共72頁。CAR-TCellTherapyintheClinicMausMV,etal.CancerRes2016第四十九頁，共72頁。CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)TargetIndicationOngoingtrialsSolidtumortargetsEGFRⅧGlioma,glioblastoma,head&neckCaNCT02209375,NCT01454596ERBB2Glioblastoma,sarcomaNCT00902044,NCT01109095,NCT00889954MesothelinMesothelioma,NCT02159716,NCT02414269,NCT01583686pancreatic,ovarian&lungCaCarbonicanhydraseⅨ

RCCNonePSMA(folatehydrolase1)ProstateCaNCT01140373FAPMesotheliomaNCT01722149CEALung,colorectal,gastric,breast&pancreaticCaNCT023497245T4(trophoblastglycoprotein)SolidtumorsNoneHematologicmalignancytargetsCD19

B-ALLCD22B-ALL,B-NHLNCT02315612,NCT02588456BCMA(TNFRSF17)MMNCT02215967,NCT02546167CD123(IL3RA)AMLNCT02159495,NCT02623582CS1(SLAM7)AML,MMNCT02203825CD138(syndecan1)MMNCT01886976KappalightchainofIgMM,CLL,lymphomaNCT00881920ROR1Hematologic&solidtumorsNCT02194374MausMV,etal.CancerRes2016第五十頁，共72頁。主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：TTPPFS總反應(yīng)率

疾病控制率

不良事件發(fā)生率

至癥狀進(jìn)展時(shí)間

PexaVec–PHOCUS研究

一項(xiàng)III期隨機(jī)開放標(biāo)簽研究，比較PexaVec(插入GMCSF并去表達(dá)腺苷激酶的牛痘病毒)后使用SorafenibVsSorafenib單藥一線治療晚期HCC的有效性和安全性病理學(xué)組織學(xué)證實(shí)HCC肝內(nèi)至少一個(gè)可測量病灶Child-PughClassAECOGPS0-1既往未接受系統(tǒng)治療N=600Pexa-Vec后SorafenibPexa-Vec隔周瘤內(nèi)注射，共三次(1e9pfuatday1andweeks2and4),第六周開始使用sorafenibSorafenibSorafenib(400mgtwicedaily)，Day1開始.R

研究開始日期：2015年10月預(yù)計(jì)結(jié)束日期：2019年10月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：2017年10月ClinicalTIdentifier:NCT02562755PexaVec：PexastimogeneDevacirepvec第五十一頁，共72頁。ImmuneCheckpointBlockadeAnti-PD-1,Anti-PD-L1andAnti-CTLA-4AntibodiesKudoM.LiverCancer2017;6:1-12第五十二頁，共72頁。RationaleofUsingImmuneCheckpointBlockadeinHCCIncreasedPD-1(+)orCTLA-4(+)TcellsinpatientswithchronicviralhepatitisandHCC

HsuPNetal.LiverInt2010;30:1379-86;ShiF,etal.IntJCancer2011;128:887-96;KalathilS,etal.CancerRes2013;73:2435-44Anti-PD-1oranti-CTLA-4mayrestoreTcellfunctionandhaveanti-viraleffectsNakamotoNetal.PLoSPathog2009;5:e10000313;TzengHT,etal.PLoS39179One2012;7:e39179;FullerMJ,etal.PNASUSA2013;110:15001-6PD-L1/L2expressioninHCCpatientspredictedpoorsurvivalGaoQ,etal.ClinCancerRes2009;15:971-9;UmemotoY,etal.JGastroenterol2014(Epub)Preliminaryanti-tumoreffectsinHCCpatientsSangroB,etal.JHepatol2013;59:81-8;El-KhoueiryAB,etal.ASCO2015LBA101第五十三頁，共72頁。ImmuneCheckpointInhibitorTrialsforAdvancedHCCTreatmentStudytypePatientpopulationMonotherapyNivolumabvsSorafenibⅢ,RCT,open-labelAdvancedHCCnaivetosystemictherapyPembrolizumabⅡ,open-labelPreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCPembrolizumabⅢ,RCT,PreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCplacebo-controlledCombinationDurvalumab+RamucirumabIAdvancedHCCprogressedon,intoleranttoorrefusedtreatmentwithsorafenibPDR001orPDR001+INC280Ib/IIAdvancedHCCprogressedon,intoleranttoor(cMetinhibitor)refusedtreatmentwithsorafenibDurvalumab+Tremelimumab,II,RCT,AdvancedHCCprogressedon,intoleranttoorDurvalumaborTremelimumabopen-labelrefusedtreatmentwithsorafenibNivolumab+IplimumaborI/IIopen-label,AdvancedHCCwithorwithoutchronicviralNivolumabnon-comparativehepatitisNivolumab+GalunisertibI/IIRecurrentorrefractoryNSCLC,HCC,or(TGFβinhibitor)glioblastoma

C(2016-7-5)第五十四頁，共72頁。CheckMate-040:AssessingNivolumabinPtsWithAdvancedHCCPhaseI/IIdoseescalationstudyinadvancedHCCUninfectedpts:sorafenibprogressors(n=58)sorafenibnaive(n=51)Nivolumab0.1-10mg/kg

Q2Wforupto2yrs(n=23)Nivolumab0.1-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=15)Nivolumab0.3-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=10)HCV-infected

pts(n=51)HBV-infected

pts(n=51)Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=51)Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=112)Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=51)3+3Dose-EscalationPhaseExpansionPhaseElKhoueiryA,etal.ASCO2016.Abstract4012.Sangro,etal.ASCO2016.Abstract4078.第五十五頁，共72頁。NivolumabinHCC(CheckMate-040):OSbyPriorSorafenibinEscalationCohortOSsimilaramongsorafenib-naiveandsorafenib-treatedptsElKhoueiryA,etal.ASCO2016.Abstract4012.GroupDied/TreatedMedian(95%CI)Sorafenib

naive7/1114.1(3.2-28.6)Sorafenib

treated22/3715.0(5.0-18.9)1.00.20ProportionSurvivingMosSinceFirstDose03691215182124273033NaiveTreated第五十六頁，共72頁。NivolumabinHCC(CheckMate-040):EfficacyinExpansionCohortResponsesoccurredregardlessofPD-L1statusInvestigator-AssessedBestOverallResponse*Uninfected:SorafenibNaive/Intolerant(n=54)Uninfected:SorafenibProgressors(n=58)HCV(n=51)HBV(n=51)Total(N=214)Objectiveresponse,n(%)11(20)11(19)7(14)6(12)35(16)CR02(3)002(1)PR11(20)9(16)7(14)6(12)33(15)SD32(59)27(47)29(57)23(45)111(52)PD11(20)18(31)12(24)22(43)63(29)Notevaluable02(3)3(6)05(2)SangroB,etal.ASCO2016.Abstract4078.*UsingRECIST1.1.第五十七頁，共72頁。主要終點(diǎn)：

TTPOS次要終點(diǎn)總反應(yīng)率PFSPD-L1表達(dá)Nivolumab

-CheckMate459研究一項(xiàng)多中心、隨機(jī)III期研究，比較Nivolumab和Sorafenib一線治療晚期HCC的療效和安全性組織學(xué)證實(shí)HCC，無法手術(shù)且/或局部治療；或手術(shù)/局部治療后進(jìn)展

局部治療需在基線測定四周前完成Child-PughClassAECOGPS0-1N=726Nivolumab

SorafenibR

研究開始日期：2015年11月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：2018年6月ClinicalTIdentifier:NCT02576509第五十八頁，共72頁。肝癌生物治療面臨的挑戰(zhàn)精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)細(xì)胞制劑的規(guī)范化制備治療方案–控制腫瘤，延長生存治療終點(diǎn)評價(jià)—TTP,RFS,OS隨機(jī)對照研究第五十九頁，共72頁。n=1080n=720n=360空白對照

槐耳顆粒20g,P.O.,tid.主要入組標(biāo)準(zhǔn)

18≤年齡≥75歲病理證實(shí)肝細(xì)胞癌根治切除BCLC分期：

A-B期術(shù)前未行抗腫瘤藥物治療術(shù)后15天內(nèi)ALT/AST<3ULN,TB≤2ULN,Cr<1.5ULN,Hb≥9g/dl,PLT≥60x109L,N>1.0x109/L預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥12周自愿簽署知情同意書隨機(jī)化定期隨訪8,16,24,36,48,60,72,84,96w主要研究指標(biāo):術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間次要指標(biāo)：術(shù)后生存期，ECOG及QLQ-C30評分，影像學(xué)評估，AFP定量及相關(guān)生化指標(biāo)，安全性評價(jià)槐耳顆粒預(yù)防肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究第六十頁，共72頁。肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識第六十一頁，共72頁。核苷（酸）類似物(NAs)抗病毒治療HBV相關(guān)性HCC確診后檢測HBVDNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時(shí)開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測HBVDNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個(gè)月）HBVDNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個(gè)月；如監(jiān)測過程中HBVDNA出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要長期治療（2a，B）。HBV相關(guān)性HCC檢測HBVDNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBVDNA；如監(jiān)測過程中HBVDNA陽性且間隔2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇NAs長期治療（2a，B）。第六十二頁，共72頁。

患者生存結(jié)局抗病毒治療改善HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后生存YinJ,etal.JClinOncol2013;31:4167第六十三頁，共72頁。預(yù)防性抗病毒治療改善HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后生存OSHuangG,etal.AnnSurg2013;257:490-505PFS對照抗病毒抗病毒對照術(shù)前HBVDNA<2000IU/mL第六十四頁，共72頁。抗病毒治療改善HCC手術(shù)預(yù)后Antiviraltherapyimprovespostoperativesurvivalinpatients:arandomizedcontrolledtrial.HuangG,LauWY,WangZG,PanZY,YuanSX,ShenF,ZhouWP,WuMC.AnnSurg2015;261:56-66OSRFS抗病毒抗病毒對照對照第六十五頁，共72頁。HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)（AGA）高危(>10%）抑制B細(xì)胞的藥物

蒽環(huán)類藥物

中高劑量皮質(zhì)類固醇≧4周中危（1%~10%）

TNF-