EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理

精準(zhǔn)之路：

EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理晚期NSCLC患者檢測先行EGFR突變患者一線TKI選擇策略EGFR突變患者TKI治療進(jìn)展后再次檢測的重要性第一頁，共40頁。精準(zhǔn)之路：

EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理晚期NSCLC患者檢測先行EGFR突變患者一線TKI選擇策略EGFR突變患者TKI治療進(jìn)展后再次檢測的重要性第二頁，共40頁。NSCLC的精準(zhǔn)治療經(jīng)歷了3個階段1.FukuokaM,etal.JClinOncol.2003Jun15;21(12):2237-46.2.KrisMG,etal.JAMA.2003Oct22;290(16):2149-58.3.ThatcherN,etal.Lancet.2005Oct29-Nov4;366(9496):1527-37.4.ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005Jul14;353(2):123-32.5.KimES,etal.Lancet.2008Nov22;372(9652):1809-18.6.GiacconeG,etal.JClinOncol.2004Mar1;22(5):777-84.7.HerbstRS,etal.JClinOncol.2004Mar1;22(5):785-94.8.GatzemeierU,etal.JClinOncol.2007Apr20;25(12):1545-52.9.HerbstRS,etal.JClinOncol.2005Sep1;23(25):5892-9.10.CappuzzoF,etal.LancetOncol.2010Jun;11(6):521-9.分水嶺20012004200520162008非選擇人群以O(shè)S為終點臨床試驗：巨大人群，靶向治療獲益不明顯IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首個優(yōu)勢人群靶向治療研究11以突變選擇人群以PFS為終點,臨床試驗：相對較小的人群，靶向治療獲益明顯NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19從臨床選擇走向精準(zhǔn)治療11.MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.12.MaemondoM,etal.NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2380-8.13.MitsudomiT,etal.LancetOncol.2010Feb;11(2):121-8.14.ZhouC,etal.LancetOncol.2011Aug;12(8):735-42.15.RosellR,etal.LancetOncol.2012Mar;13(3):239-46.16.WuYL,etal.AnnOncol.2015Sep;26(9):1883-9.17.SequistLV,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3327-34.18.WuYL,etal.LancetOncol.2014Feb;15(2):213-22.19.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.第三頁，共40頁。IPASS證明EGFR基因突變比組織學(xué)類型更重要，

開啟肺癌精準(zhǔn)治療新時代卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2終點主要終點：PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標(biāo)記物吉非替尼250mg/d新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2009年全文發(fā)表*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.第四頁，共40頁。IPASS開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.048121620240.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存概率時間(月)EGFR突變型：HR=0.48;;95%CI:0.36-0.64;P<0.001EGFR野生型：HR=2.85;95%CI:2.05-3.98;P<0.001吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)第五頁，共40頁。2010-2011NCCN指南發(fā)生重大變更體力狀態(tài)優(yōu)先組織學(xué)+EGFR基因突變檢測優(yōu)先NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-SmallCellLungCancer.Version1.2010.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-SmallCellLungCancer.Version2.2011.第六頁，共40頁。十項隨機(jī)對照研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR敏感突變患者中的一線治療地位研究分組N(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS吉非替尼卡鉑/紫杉醇26171.247.3<0.0019.56.3<0.001First-SIGNAL吉非替尼順鉑/吉西他濱4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼順鉑/多西他賽17262.132.2<0.00019.26.3<0.0001NEJ002吉非替尼卡鉑/紫杉醇23073.730.7<0.00110.85.4<0.001OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱1658336<0.000113.14.6<0.0001EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥1746418<0.00019.75.2<0.0001LUX-Lung3阿法替尼順鉑/培美曲塞34569.144.3<0.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼順鉑/吉西他濱36466.923.0<0.000111.05.6<0.0001ENSURE厄洛替尼順鉑/吉西他濱21762.733.6<0.000111.05.5<0.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/順鉑28564.833.8<0.001298d219d0.0081.LeeDH.PharmacolTher.2017Jun;174:1-21.2.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.第七頁，共40頁。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-SmallCellLungCancer.Version1.2013.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-SmallCellLungCancer.Version4.2016.2013-2016NCCN指南檢測的發(fā)展不被常規(guī)推薦檢測已經(jīng)成為必須EGFR突變和ALK檢測不被常規(guī)推薦，除非不吸煙和小標(biāo)本腺癌、大細(xì)胞癌和組織學(xué)類型不明確型NSCLC：應(yīng)進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測應(yīng)該進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測尤其在非吸煙人群或小標(biāo)本或混合病理類型的標(biāo)本中第八頁，共40頁。眾多權(quán)威指南推薦應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行EGFR基因突變檢測EGFR敏感突變/ALK融合的檢測應(yīng)在患者診斷為晚期NSCLC時立即進(jìn)行所有腺癌患者及鱗癌優(yōu)勢人群*均建議進(jìn)行EGFR檢測推薦晚期肺腺癌及腺鱗混合型患者都進(jìn)行EGFR檢測晚期非鱗癌和不吸煙/既往少量吸煙的優(yōu)勢鱗癌患者都應(yīng)進(jìn)行EGFR檢測*鱗癌優(yōu)勢人群指不吸煙或小標(biāo)本或腺鱗混合型組織1.中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2017.V1.2.NSCLCNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Version8.2017.3.LeighlNB,etal.JClinOncol2014;32:3673-3679.4.MastersGA,etal.JClinOncol2015;33:3488-3515.5.NovelloS,etal.AnnOncol2016;27(Supple5):v1-v27.第九頁，共40頁。精準(zhǔn)之路：

EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理晚期NSCLC患者檢測先行EGFR突變患者一線治療策略EGFR突變患者TKI治療進(jìn)展后再次檢測的重要性第十頁，共40頁。目前臨床上的EGFR-TKI通用名稱吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺峄瘜W(xué)名吉非替尼厄洛替尼埃克替尼NA生產(chǎn)廠家阿斯利康羅氏貝達(dá)勃林格殷格翰分子式C22H24ClFN4O3C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC32H33ClFN5O11

分子量446.90429.9427.88718.1T1/2(小時)4836.26-822.3-47.1治療窗225-700mg/d100-150mg/d300-1875mg/dNACYP代謝酶系的影響CYP3A4,2D6CYP3A4/5，CYP1A2CYP2C19并非CYP代謝酶系的抑制劑或誘導(dǎo)劑(體外研究)oNNNHNooClFNNHNNiJ,ZhangL.ChinMedJ(Engl).2016Feb5;129(3):332-40.KeatingGM.Drugs.2014Feb;74(2):207-21.EngleJA,KolesarJM.AmJHealthSystPharm.2014Nov15;71(22):1933-8.ChenX,etal.PLoSOne.2014May16;9(5):e95897.吉非替尼?完整處方資料2015版.厄洛替尼完整處方資料2013版.第十一頁，共40頁。一代EGFR-TKI敏感突變療效比較第十二頁，共40頁。?？颂婺酑ONVINCE研究III期，開放，隨機(jī)研究(CONVINCE,NCT01719536)研究中心：中國18家中心，入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)證實的肺腺癌19/21EGFRmutation未經(jīng)治療N=148N=148第十三頁，共40頁。?？颂婺酑ONVINCE研究森林圖結(jié)果針對21突變?？颂婺崤c化療療效相當(dāng)！第十四頁，共40頁。吉非替尼安全性良好LUX-Lung7：吉非替尼組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低%嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(%)ParkK,etal.LancetOncol.2016;17(5):577-589.NCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerVersion6.2017.EvidenceBlocksTM.NovelloS,etal.AnnOncol2016;27(Supple5):v1-v27.支修益等.中華腫瘤雜志2015;37(1):67-78.MastersGA,etal.JClinOncol2015;33:3488-3515.中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2017.V1.阿法替尼吉非替尼療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321吉非替尼獲得NCCN療效五星，安全性四星推薦1第十五頁，共40頁。吉非替尼半衰期長，一天一片，治療方便100806040200依從性(%)83.291.4P<0.001一項納入8個研究、11,485例觀察事件的薈萃分析顯示，每日一次給藥的依次性顯著優(yōu)于每日多次給藥每日一次給藥(n=1,830)每日多次給藥(n=9,566)1.吉非替尼?完整處方資料2015版.2.NiJ,ZhangL.ChinMedJ(Engl)2016;129(3):332-340.3.埃克替尼完整處方資料2016版.4.IskedjianM.ClinTher2002;24(2):302-316.通用名稱?？颂婺?-3吉非替尼1-2T1/2(小時)6-848第十六頁，共40頁。精準(zhǔn)之路：

EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理晚期NSCLC患者檢測先行EGFR突變患者一線TKI選擇策略EGFR突變患者TKI治療進(jìn)展后再次檢測的重要性第十七頁，共40頁。非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評分1局部進(jìn)展疾病控制3個月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療第十八頁，共40頁。靶向藥物獲得性耐藥——透過現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療GallantJN,etal.CancerDiscov.2015Nov;5(11):1155-63.HataAN,etal.NatMed.2016Mar;22(3):262-9.第十九頁，共40頁。EGFR-TKI獲得性耐藥的主要機(jī)制約2/3的EGFR-TKI耐藥進(jìn)展的患者發(fā)生了T790M突變YuHA,etal.ClinCancerRes.2013Apr15;19(8):2240-7.第二十頁，共40頁。血液檢測檢測技術(shù)的發(fā)展為克服耐藥提供了武器FeniziaF,etal.FutureOncol.2015;11(11):1611-23.組織標(biāo)本：金標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：補(bǔ)充血液標(biāo)本：補(bǔ)充分析方法描述檢測局限性HRMA基于PCR的方法，可提供特定序列相關(guān)模式，從而允許對突變的敏感性識別。需進(jìn)一步測序以識別特定突變0.1-10ARMS通過使用探針匹配特定靶序列來識別突變。ARMS技術(shù)是一種敏感且快速的方法，但不能檢測未知突變0.5-1PNA-clampPNA-clamp技術(shù)在于通過使用可抑制野生型序列的特定PNAs來實現(xiàn)突變等位基因的選擇性擴(kuò)增。必須預(yù)先知曉突變0.01數(shù)字PCR數(shù)字PCR允許通過將一個DNA樣本分成許多單個和并行PCRs來檢測和定量少量突變DNA。必須預(yù)先知曉突變0.005-0.01NGSNGS可提供不同基因的已知和未知突變的檢測和定量。這是一種敏感的方法并允許樣本倍增，但要求有良好的專業(yè)知識1-5DHPLC可檢測突變的敏感方法，基于部分變性的同源和異源雙鏈DNA的鑒別保留。DHPLC僅提供存在/不存在突變的信息1-5突變體富集PCR法基于PCR的方法，不昂貴，通過消化PCR產(chǎn)物然后再次擴(kuò)增并測序來檢測突變。僅可分析特定變異0.2第二十一頁，共40頁。再活檢是肺癌精準(zhǔn)診療的重要步驟臨床上再活檢通常應(yīng)用于：首次活檢未取得陽性結(jié)果，但臨床高度懷疑惡性病變者首次取材組織過少或陽性組織過少，僅能進(jìn)行惡性病變的初步診斷，無法提供進(jìn)一步的信息，如具體病理類型、表皮生長因子受體突變等患者先期治療有效，后出現(xiàn)進(jìn)展，原先縮小的病灶增大或出現(xiàn)新的病灶由于肺外周孤立性病灶精確取材難度高或病灶標(biāo)本的不均一性，致使假陰性高，往往需要再活檢白沖,王辰.浙江醫(yī)學(xué)2016;16:1315-1317.第二十二頁，共40頁。T790M突變檢測：標(biāo)本類型PirkerR,etal.JThoracOncol.2010Oct;5(10):1706-13.SavicS,etal.BrJCancer.2008Jan15;98(1):154-60.中國非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變中國專家共識.中華醫(yī)學(xué)雜志.2015;95(46):3721-3726.組織活檢(腫瘤蠟片)

細(xì)胞學(xué)標(biāo)本

(惡性胸水)血液標(biāo)本(ctDNA)檢測結(jié)果可靠樣本品質(zhì)和腫瘤細(xì)胞含量與組織樣本接近組織和胸水都取不到的患者，推薦使用血液樣本部分病人無法取樣不是每個患者都有胸水無創(chuàng)，易采樣標(biāo)本獲得分子檢測金標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果可靠，無法獲得組織時可作補(bǔ)充DNA片段化/假陰性較多，需高敏感度技術(shù)質(zhì)量控制第二十三頁，共40頁。T790M突變檢測：技術(shù)平臺的臨床應(yīng)用比較@RochecobasV2*依照樣本建庫檢測深度和平臺不同而異#需有標(biāo)準(zhǔn)基線校正**組織的ARMS做參照張秋怡,吳一龍,周清.中國腫瘤臨床2014;41(17):1125-1127.ZhuG,etal.JMolDiagn.2015May;17(3):265-72.PaweletzCP,etal.ClinCancerRes.2016Feb15;22(4):915-22.第二十四頁，共40頁。T790M突變狀態(tài)比較：ctDNAVS腫瘤組織SundaresanTK,etal.ClinCancerRes.2016Mar1;22(5):1103-10.腫瘤組織ctDNA總計+-+6410-6915總結(jié)121325敏感性：6/10(60%)特異性：9/15(60%)

一致率：15/25(60%)差異性來源：其中6個血漿檢測T790M為陽性，其匹配的組織為陰性，其中一例再次活檢的組織檢測為T790M陽性兩種標(biāo)本基因檢測互為補(bǔ)充，更好的反映腫瘤遺傳本質(zhì)與全貌第二十五頁，共40頁。血漿T790M檢測的假陰性率可高達(dá)31%血漿T790M檢測的敏感性和特異性都低于外顯子19缺失和L858R血漿T790M檢測的假陽性率：30%(47/158)血漿T790M檢測的假陰性率：31%(18/58)血漿基因型(BEAMing)腫瘤基因型

(cobas,中心實驗室)外顯子19缺失+(n=136)外顯子19缺失-

(n=90)外顯子19缺失+(n=114)112(82.3%敏感性)2外顯子19缺失-

(n=102)2478(97.5%特異性)L858R+(n=73)L858R-

(n=143)L858R+(n=68)63

(86.3%敏感性)5L858R-

(n=148)10138(96.5%特異性)T790M+(n=158)T790M-

(n=58)T790M+

(n=129)111

(70.3%敏感性)18(31%假陰性率)T790M-

(n=87)47(30%假陽性率)40(69.0%特異性)OxnardGR,etal.JClinOncol.2016Oct1;34(28):3375-82.ZarogoulidisP,etal.ClinTranslMed.2017Dec;6(1):6.第二十六頁，共40頁。目前國內(nèi)的EGFR檢測共識目前EGFR檢測(敏感與耐藥)共識：組織優(yōu)先，血液補(bǔ)充《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識》制訂專家組.中華醫(yī)學(xué)雜志2015;95(46):3721-3726.第二十七頁，共40頁。第二十八頁，共40頁。NCCN指南推薦NCCN指南推薦：如組織不能獲取，可使用血液標(biāo)本檢測T790M

如血液測T790M陰性，則再嘗試組織檢測。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-SmallCellLungCancer.Version8.2017.第二十九頁，共40頁。AURA3:研究設(shè)計入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲(日本≥20歲)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展進(jìn)展后組織活檢并中心確認(rèn)T790M突變(采用cobas?EGFR突變檢測)WHO評分0或1進(jìn)展后沒有接受其他治療一線EGFR-TKI治療前6個月內(nèi)沒有接受輔助或新輔助化療允許穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移R2:1泰瑞沙(n=279)80mgpo.QD鉑類-培美曲塞(n=140)培美曲塞500mg/m2+卡鉑AUC5或順鉑75mg/m2q3w

最多6個周期可選培美曲塞維持治療主要終點PFS(研究者評估RECISTv1.1)次要終點OSORRDORDCR腫瘤縮小獨立評估委員會(BICR)評估PFS安全和毒性選擇交叉補(bǔ)充：允許化療組在BICR確診進(jìn)展后揭盲到泰瑞沙組接受治療根據(jù)種族：亞洲、非亞洲隨機(jī)分層每6周用RECISTv1.1評估直到進(jìn)展當(dāng)統(tǒng)計學(xué)顯著性界值設(shè)為雙側(cè)5％，總計出現(xiàn)221例進(jìn)展或死亡事件時，80％的power，HR0.67MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.2016WCLCPL03.03.第三十頁，共40頁。AURA3主要終點:PFS

(研究者評估，2016WCLC)BICR的評估和研究者評估一致：HR0.28(95%CI0.20,0.38),p<0.001;中位PFS11.0vs4.2個月PFS1.00.80.60.40.200369121518279

140240

93162

4488

1750

713

10

0No.atrisk

泰瑞沙

鉑類-培美曲賽月泰瑞沙(n=279)

鉑類-培美曲賽(n=140)HR0.30(95%Cl,0.23–0.41)P<0.001

中位PFS

月(95%Cl)

10.1(8.3–12.3)

4.4(4.2–5.6)MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.2016WCLCPL03.03.第三十一頁，共40頁。AURA3：泰瑞沙緩解持續(xù)時間月19744No.atrisk

泰瑞沙鉑類-培美曲賽16329961256421130001.00.80.60.40.200369121518泰瑞沙

鉑類-培美曲賽緩解率泰瑞沙(n=279)鉑類-培美曲賽(n=140)ORR,%(95%CI)71%(65,

76)31%(24,

40)優(yōu)勢比*(95%CI)5.39(3.47,8.48);p<0.001

完全緩解,n(%)部分緩解,n(%)疾病穩(wěn)定≥6周,n(%)進(jìn)展,n(%)未評估,n(%)4(1)193(69)63(23)18(6)1(<1)2(1)42(30)60(43)26(19)10(7)中位DoR,?

月

(95%CI)9.7

(8.3,11.6)4.1

(3.0,5.6)緩解率,?

%

(95%CI)9月12月

53(45,61)

38(28,48)

16(6,29)11(3,25)MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.2016WCLCPL03.03.第三十二頁，共40頁。AURA3所有亞組中均觀察到泰瑞沙獲益亞組共計(N=419)

Coxproportionalhazards

Logrank(primary)種族

亞裔(n=274)

非亞裔(n=145)性別

男性(n=150)

女性(n=269)年齡

<65(n=242)

≥65(n=177)EGFR-TKI研究開始前敏感突變狀態(tài)

Exon19deletion(n=279)

L858R(n=128)先前持續(xù)治療時間EGFR-TKI

<6月(n=24)

≥6月(n=395)CNS轉(zhuǎn)移

Yes(n=144)

No(n=275)吸煙史

曾經(jīng)吸煙(n=136)

從未吸煙(n=283)

0.37(0.29–0.48)

0.30(0.23–0.41)

0.32(0.24–0.44)

0.48(0.32–0.75)

0.43(0.28–0.65)

0.34(0.25–0.47)

0.38(0.28–0.54)

0.34(0.23–0.50)

0.34(0.24–0.46)

0.46(0.30–0.71)

NC

0.39(0.30–0.51)

0.32(0.21–0.49)

0.40(0.29–0.55)

0.40(0.27–0.62)

0.36(0.26–0.49)HR(95%Cl)0.10.20.30.40.50.70.91.0MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.PapadimitrakopoulouVA,etal.2016WCLCPL03.03.第三十三頁，共40頁。再次活檢已經(jīng)成為EGFR突變型

NSCLC全程管理的關(guān)鍵1.RemonJ,PlanchardD.FutureOncol2015;11(22):3069-3081.2.MokTS,etal.NEnglJMed2017;376(7):629-640.3.PiotrowskaZ,SequistLV.JAMAOncol2016;2(7):948-954.TKI耐藥處理的關(guān)鍵點31.二次活檢或血液檢測明確耐藥機(jī)制2.T790M+:奧希替尼作為標(biāo)準(zhǔn)治療3.T790M-:化療或參加臨床研究初始EGFRTKI厄洛替尼、阿法替尼、易瑞沙mPFS9-13個月考慮進(jìn)展后治療或局部消融治療(如果有臨床表現(xiàn))影像學(xué)進(jìn)展T790M特異性EGFR-TKI(奧希替尼)化療或聯(lián)合治療或臨床研究治療明確的耐藥機(jī)制：

臨床研究或鉑類-依托泊苷用于SCLC化療、聯(lián)合治療的臨床研究、新型藥物、免疫治療T790M+T790wt:無明確的耐藥機(jī)制C797S突變或失去T790M或其他耐藥機(jī)制耐藥活檢(組織、血漿)耐藥活檢(組織、血漿)T790wt:其他可靶向的明確的耐藥機(jī)制第三十四頁，共40頁。EGFR+患者全程管理流程圖NovelloS,etal.AnnOncol.2016Sep;27(suppl5):v1-v27.第三十五頁，共40頁。[適應(yīng)癥]本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見【注意事項】)。本品單藥適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。[用法用量]本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。當(dāng)不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量(見[不良反應(yīng)])。[不良反應(yīng)]最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級)。因ADR停止治療的患者有約3%。詳見產(chǎn)品說明書。易瑞沙簡明處方審批編號：456,028.022有效期：2018年3月14日第三十六頁，共40頁。[禁忌]己知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。[注意事項]當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時，推薦對所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、女性或亞裔更可能從本品的治療中獲益。這些臨床特點也和較高的腫瘤EGFR突變陽性率相關(guān)。觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報告(見[不良反應(yīng)])。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見[不良反應(yīng)]),偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(InternationalNormalisedRatio,國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見[不良反應(yīng)])。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見[藥物相互作用])。

僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考詳細(xì)處方資料備索易瑞沙簡明處方審批編號：456,028.022有效期：2018年3月14日第三十七頁，共40頁。泰瑞沙?簡明處方【藥品名稱】通用名：甲磺酸奧希替尼片商品名：泰瑞沙?/TAGRISSO?

英文名：OsimertinibMesylateTablets

【成分】本品活性成份為甲磺酸奧希替尼化學(xué)名稱：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲