(15)-第七章第十節(jié)新生兒溶血病

新生兒溶血病HemolyticDiseaseofNewborn重點(diǎn)掌握新生兒新生兒溶血病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療熟悉新生兒溶血病發(fā)病機(jī)理了解新生兒溶血病的預(yù)防內(nèi)容概述病因和發(fā)病機(jī)制病理生理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷和鑒別診斷并發(fā)癥治療定義：

新生兒溶血病(HemolyticdiseaseofnewbornHDN）,是指母嬰血型不合引起的同族免疫性溶血；已發(fā)現(xiàn)的人類26個(gè)血型系統(tǒng)中，以ABO血型不合最常見，其次為Rh血型不合，MN較罕見。概述概述有報(bào)道:HDN均伴有程度不一的高未結(jié)合膽紅素血癥和貧血；膽紅素腦病為HDN最嚴(yán)重的并發(fā)癥;胎兒從父親遺傳而來的紅細(xì)胞血型抗原病因和發(fā)病機(jī)制母體血循環(huán)刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體（IgG）胎兒血循環(huán)，與胎兒紅細(xì)胞表面的相應(yīng)抗原結(jié)合（紅細(xì)胞致敏）致敏紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞溶血胎盤胎盤病因和發(fā)病機(jī)制ABO溶血病:母親O型、胎兒A或B型。ABO溶血病可發(fā)生在懷孕第一胎：40-50%自然界存在A或B血型物質(zhì)如某些植物、寄生蟲、傷寒疫苗、破傷風(fēng)及白喉類毒素等;O型母親在第一次妊娠前，已接受過A或B血型物質(zhì)的刺激，血中抗A或抗B(IgG)效價(jià)較高;懷孕第一胎時(shí)抗體即可進(jìn)入胎兒血循環(huán)引起溶血。病因和發(fā)病機(jī)制ABO血型不合中約1/5發(fā)病血漿及組織中存在的A和B血型物質(zhì)，部分中和來自母體的抗體;胎兒紅細(xì)胞A或B抗原位點(diǎn)少，抗原性弱，反應(yīng)能力差。病因和發(fā)病機(jī)制Rh溶血病RH血型系統(tǒng)有6種抗原：D、E、C、c、d、e；其抗原性強(qiáng)弱依次為D＞E＞C＞c＞e；紅細(xì)胞缺乏D抗原稱為Rh陰性，具有D抗原稱為Rh陽(yáng)性RhD溶血病最常見，其次為RhE，Rhe溶血病罕見；

病因和發(fā)病機(jī)制母親Rh陰性(無D抗原)，若胎兒Rh陽(yáng)性可發(fā)生Rh溶血病；母親Rh陽(yáng)性(有D抗原)，但缺乏Rh系統(tǒng)其他抗原如E等，若胎兒有該抗原也可發(fā)生Rh溶血病。

病因和發(fā)病機(jī)制Rh溶血病一般不發(fā)生在第一胎：RH抗體只能由人類紅細(xì)胞RH抗原產(chǎn)生。

首次妊娠末期或胎盤剝離經(jīng)過8～9周以后再次妊娠孕期幾天內(nèi)Rh陽(yáng)性胎兒血>0.5～1ml胎兒已娩出胎兒Rh血型同上胎少量胎兒血0.2ml胎兒紅細(xì)胞溶血Rh陰性母血產(chǎn)生IgM抗體產(chǎn)生少量IgG抗體母血循環(huán)產(chǎn)生大量IgG抗體初發(fā)免疫反應(yīng)次發(fā)免疫反應(yīng)第一胎不溶血第二胎溶血胎盤病因和發(fā)病機(jī)制Rh溶血病發(fā)生在第一胎的情況Rh陰性母親既往輸過Rh陽(yáng)性血;Rh陰性母親既往有流產(chǎn)或人工流產(chǎn)史;外祖母學(xué)說：極少數(shù)可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽(yáng)性，其母懷孕時(shí)已使孕婦致敏，故第一胎發(fā)病。病因和發(fā)病機(jī)制RhD血型不合者僅有1/20發(fā)病母親對(duì)胎兒紅細(xì)胞Rh抗原的敏感性不同；ABO血型不合時(shí)，RH溶血不易發(fā)生。病因和發(fā)病機(jī)制病理生理Rh溶血ABO溶血胎兒紅細(xì)胞溶血重心力衰竭髓外造血↑肝脾腫大胎兒全身水腫低蛋白血癥胎兒重度貧血胎兒血中膽紅素↑新生兒黃疸母親肝臟胎盤娩出時(shí)黃疸不明顯新生兒處理膽紅素↓血清UCB過高膽紅素腦病血腦屏障

胎兒紅細(xì)胞溶血輕臨床表現(xiàn)黃疸：多數(shù)RH溶血病在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，ABO溶血病往往2-3天出現(xiàn)，以非結(jié)合膽紅素為主。貧血：程度不一，RH溶血病生后即可有嚴(yán)重貧血或心力衰竭，部分患兒生后3-6周可出現(xiàn)晚期貧血。肝脾腫大：RH溶血病可不同程度出現(xiàn)癥狀輕重與溶血程度疾病一致，RH溶血病癥狀較重，嚴(yán)重者甚至死亡。臨床表現(xiàn)臨床特點(diǎn)ABO溶血病Rh溶血病發(fā)生頻率常見不常見發(fā)生的母子血型主要發(fā)生在母O型胎兒A型或B型母缺少任一Rh抗原，胎兒卻具有該Rh抗原發(fā)生胎次第一胎可發(fā)病（約半數(shù)）一般發(fā)生在第二胎；第一胎也可發(fā)病下一胎情況不一定大多數(shù)更嚴(yán)重臨床表現(xiàn)較輕較重，嚴(yán)重者甚至死胎黃疸生后第2～3天出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)并迅速加重貧血輕可有嚴(yán)重貧血或伴心力衰竭肝脾大很少發(fā)生多有不同程度的肝脾增大晚期貧血很少發(fā)生可發(fā)生，持續(xù)至生后3～6周實(shí)驗(yàn)室檢查血型檢查母子ABO和Rh血型，證實(shí)有血型不合存在。實(shí)驗(yàn)室檢查溶血檢查溶血時(shí)紅細(xì)胞和血紅蛋白減少，早期新生兒血紅蛋白＜145g/L可診斷為貧血;網(wǎng)織紅細(xì)胞增高（＞6%）;血涂片有核紅細(xì)胞增多（＞10/100個(gè)白細(xì)胞）;血清總膽紅素和未結(jié)合膽紅素明顯增加;致敏紅細(xì)胞和血型抗體測(cè)定(下表）實(shí)驗(yàn)室檢查試驗(yàn)名稱目的方法結(jié)果判定意義改良直接抗人球蛋白試驗(yàn)(改良Coomb’s試驗(yàn))測(cè)定患兒紅細(xì)胞上結(jié)合的血型抗體“最適稀釋度”的抗人球蛋白血清與充分洗滌后的受檢紅細(xì)胞鹽水懸液混合紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性紅細(xì)胞已致敏，為確診實(shí)驗(yàn)Rh溶血病陽(yáng)性率高而ABO溶血病低抗體釋放試驗(yàn)測(cè)定患兒紅細(xì)胞上結(jié)合的血型抗體加熱使患兒致敏紅細(xì)胞結(jié)合的母體血型抗體釋放于釋放液中，該釋放液與同型成人紅細(xì)胞混合，再加入抗人球蛋白血清紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性檢測(cè)致敏紅細(xì)胞的敏感試驗(yàn)，為確診實(shí)驗(yàn)Rh和ABO溶血病一般均為陽(yáng)性游離抗體試驗(yàn)測(cè)定患兒血清中來自母體血型抗體在患兒血清中加入與其相同血型的成人紅細(xì)胞，再加入抗人球蛋白血清紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性估計(jì)是否繼續(xù)溶血和換血效果，不是確診試驗(yàn)21診斷產(chǎn)前診斷

既往所生新生兒有重度黃疸和貧血或有死胎史。孕婦及其丈夫均應(yīng)進(jìn)行ABO和Rh血型檢查。22診斷Rh血型不合者孕婦在妊娠16周時(shí)應(yīng)檢測(cè)血中Rh血型抗體，以后每2～4周檢測(cè)一次，當(dāng)抗體效價(jià)逐漸升高，提示可能發(fā)生Rh溶血病;28周后監(jiān)測(cè)羊水中膽紅素濃度，了解是否發(fā)病及程度;B超胎兒水腫。生后診斷母子血型不合；新生兒早期出現(xiàn)黃疸，且進(jìn)行性加重；血清特異性免疫抗體的檢查是生后診斷的主要依據(jù)。Rh溶血?。焊牧糃oombs（+）ABO溶血病：改良Coombs（+）改良Coombs（-）需做抗體釋放試驗(yàn)（+）診斷鑒別診斷先天性腎病有全身水腫、低蛋白血癥和蛋白尿;無病理性黃疸和肝脾大;新生兒貧血雙胞胎的胎-胎間輸血，或胎-母間輸血可引起;無重度黃疸、血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性;鑒別診斷生理性黃疸ABO溶血病可僅表現(xiàn)為黃疸，易混淆;血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)可資鑒別;新生兒黃疸并發(fā)癥-膽紅素腦病概述：高未結(jié)合膽紅素血癥，透過血腦屏障，造成基底神經(jīng)節(jié)、海馬、下丘腦神經(jīng)核和小腦神經(jīng)元壞死；引起膽紅素腦病。尸體解剖可見相應(yīng)的神經(jīng)核黃染，故以往又稱為核黃疸(Kernicterus)。膽紅素引起的神經(jīng)功能障礙：一種膽紅素毒性引起的輕型神經(jīng)系統(tǒng)損傷，表現(xiàn)為認(rèn)知、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)障礙或僅表現(xiàn)為聽覺障礙或耳聾。急性膽紅素腦?。荷?周出現(xiàn)膽紅素毒性的急性期表現(xiàn)慢性膽紅素腦?。河址Q為核黃疸，是指膽紅素毒性所致的慢性、永久性臨床后遺癥。臨床分型2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)修訂新生兒高膽紅素血癥臨床診療指南，為避免膽紅素腦病和核黃疸的混淆，提出急性、慢性膽紅素腦病的分型。28多于生后4～7天出現(xiàn)癥狀分期表現(xiàn)持續(xù)時(shí)間警告期嗜睡、反應(yīng)低下、吮吸無力、擁抱反射減弱、肌張力減低，偶有尖叫和嘔吐12～24小時(shí)痙攣期抽搐、角弓反張和發(fā)熱輕者雙眼凝視；重者肌張力增高、呼吸暫停、雙手緊握、雙臂伸直內(nèi)旋，角弓反張12～48小時(shí)恢復(fù)期吃奶及反應(yīng)好轉(zhuǎn)，抽搐次數(shù)減少，角弓反張逐漸消失，肌張力逐漸恢復(fù)2周后遺癥期手足徐動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、聽覺障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育不良——核黃疸四聯(lián)癥

＞18個(gè)月臨床分期腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)：

指起源于耳蝸聽神經(jīng)和腦干聽覺結(jié)構(gòu)的生物電反應(yīng)，對(duì)早期診斷核黃疸及篩選感音神經(jīng)性聽力喪失非常有益。輔助檢查頭部MRI掃描：

對(duì)膽紅素腦病的早期診斷有重要價(jià)值。雙側(cè)蒼白球的對(duì)稱性的T1WI高信號(hào)是急性期膽紅素腦病的特異性改變。數(shù)周或數(shù)月后，上述T1WI的高信號(hào)逐漸消失，恢復(fù)正常或稍低信號(hào)，若相應(yīng)部位呈現(xiàn)T2WI高信號(hào)，即慢性期膽紅素腦病的MRI改變，提示預(yù)后不良。（見下圖）輔助檢查急性膽紅素腦病T1WI雙側(cè)蒼白球可見對(duì)稱性高信號(hào)T2WI未見明顯異常輔助檢查相應(yīng)部位的T2WI高信號(hào)尸體解剖：神經(jīng)核黃染慢性膽紅素腦病(核黃疸)輔助檢查治療產(chǎn)前治療提前分娩血漿置換宮內(nèi)輸血酶誘導(dǎo)劑新生兒治療光照療法藥物治療換血療法其他治療產(chǎn)前治療提前分娩既往有輸血、死胎、流產(chǎn)和分娩史的Rh陰性孕婦；本次妊娠Rh抗體效價(jià)逐漸升至1:32或1:64以上；用分光光度計(jì)測(cè)定羊水膽紅素增高；羊水L/S＞2，提示胎肺已成熟。產(chǎn)前治療血漿置換

目的：換出抗體，減少胎兒溶血；用于：血Rh抗體效價(jià)明顯增高，又不宜提前分娩的孕婦。宮內(nèi)輸血直接將與孕婦血清不凝集的濃縮紅細(xì)胞在B超下注入臍血管或胎兒腹腔內(nèi)；目的：糾正貧血；用于：胎兒水腫或胎兒Hb＜80g/L，肺尚未成熟者。產(chǎn)前治療酶誘導(dǎo)劑孕婦于預(yù)產(chǎn)期前1～2周口服苯巴比妥；目的：誘導(dǎo)胎兒UDPGT產(chǎn)生增加，減輕新生兒黃疸。產(chǎn)前治療光照療法藥物治療換血療法其他治療新生兒治療光照療法（phototherapy）原理：非結(jié)合膽紅素（UCB）

在光的作用下，轉(zhuǎn)變成水溶性異構(gòu)體（光紅素），直接經(jīng)膽汁和尿液排出。光照療法（phototherapy）適合的光波：波長(zhǎng)425～475nm的藍(lán)光和波長(zhǎng)510～530nm的綠光效果較好，日光燈或太陽(yáng)光也有一定療效。注意：光療主要作用于皮膚淺層組織，皮膚黃疸消退并不表明血清UCB正常。設(shè)備：主要有光療箱、光療燈和光療毯等;光療箱以單面光160W、雙面光320W為宜，雙面光優(yōu)于單面光；上、下燈管距床面距離分別40cm和20cm;光照療法（phototherapy）方法：光照時(shí)，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護(hù)，以免損傷視網(wǎng)膜，除會(huì)陰、肛門部用尿布遮蓋外，其余均裸露;照射時(shí)間以不超過3天為宜。光照療法（phototherapy）各種原因?qū)е碌淖阍聝焊呶唇Y(jié)合膽紅素血癥（>12mg/dl）；早產(chǎn)兒的血腦屏障尚未發(fā)育成熟，膽紅素易引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，治療應(yīng)更積極；光療指征高危新生兒，如窒息、低蛋白血癥、感染、酸中毒等，可放寬指征；極低和超低出生體重兒可預(yù)防性光療;根據(jù)患兒胎齡、是否存在高危因素及生后日齡，參考光療干預(yù)列線圖進(jìn)行光療。光療指征發(fā)熱、腹瀉和皮疹;核黃素減少，加重溶血：光療時(shí)補(bǔ)充核黃素每日3次，5mg/次;光療后每日1次，連服3日；青銅癥：血清結(jié)合膽紅素增高時(shí)進(jìn)行光療，皮膚呈青銅色即青銅癥。光療副作用藥物治療肝酶誘導(dǎo)劑增加UDPGT的生成和肝臟攝取UCB能力;苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。藥物治療白蛋白增加其與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生;白蛋白1g/kg或血漿每次10～20ml/kg。靜脈用免疫球蛋白：主要用于溶血病抑制吞噬細(xì)胞破壞致敏紅細(xì)胞;早期應(yīng)用臨床效果較好;用法為1g/kg，6～8小時(shí)內(nèi)靜脈滴入。其他口服腸道益生菌、糾正代謝性酸中毒等。藥物治療預(yù)防Rh陰性婦女在流產(chǎn)