蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物

關(guān)于蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物第一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表之一。過去一直認(rèn)為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；但近年來的研究表明,由腎小球濾過的蛋白質(zhì)可引起腎小管上皮細胞的損傷,并與小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。概述第二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三大量的臨床研究也證實各種腎病中蛋白尿的水平與慢性腎衰進展的速度緊密相關(guān)[1～2]。因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷,而且是一個獨立的導(dǎo)致腎臟病變進展的主要因素；任何能夠使蛋白尿減少的治療干預(yù)都有利于減慢腎臟疾病的進展。概述第三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三大量蛋白漏出會損傷腎小球內(nèi)的足細胞并導(dǎo)致腎小球硬化；蛋白尿?qū)е碌慕四I小管炎癥表型、間質(zhì)炎癥、間質(zhì)纖維化是腎功能惡化的更重要機制。尿液中白蛋白通過近端腎小管的重吸收啟動了腎損傷過程；超濾液中其他血漿蛋白質(zhì)成分如免疫球蛋白、補體、轉(zhuǎn)鐵蛋白可能也發(fā)揮著十分重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機制第四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三很早已認(rèn)識到蛋白尿的發(fā)生與腎小球濾過屏障的異常有密切關(guān)系。腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細血管內(nèi)皮細胞、腎小球基底膜(Glomerularbase2mentmemberane,GBM)以及位于外側(cè)足細胞(Podocyte)與足突之間的裂孔隔膜(Slitdia2phragm)。蛋白尿發(fā)生的機制第五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三由于內(nèi)皮細胞窗孔直徑較大，幾乎不能限制蛋白質(zhì)的濾過，但其表面覆蓋的陰性蛋白多糖可能起到一定的電荷屏障效應(yīng)。GBM通過表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網(wǎng)絡(luò)樣的小孔徑篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)揮電荷屏障和孔徑屏障的功能。臟層上皮細胞即足細胞是位于GBM外側(cè)的一種終末期分化細胞，其構(gòu)成了避免機體蛋白丟失的最后一道屏障，足細胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機制第六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三在伴有大量蛋白尿的人類腎病和腎病動物模型中，足突融合是最主要和最常見的形態(tài)改變足突融合也是一些疾病(如微小病變腎病)的特征性形態(tài)改變。足細胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產(chǎn)生及發(fā)展過程中起重要作用。蛋白尿發(fā)生的機制第七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三電子顯微鏡掃描提示被稱為融合的足細胞形狀改變由指突交錯狀足突逐漸均一化，導(dǎo)致細胞看起來扁平拉長。這不是相臨細胞的融合，更準(zhǔn)確說，是每個足細胞回縮、變短、增寬。與正常細胞相比，足突長度減少70%，寬度增加60%，結(jié)果不正常細胞形狀包括變平和擴展細胞，這就是足突融合。蛋白尿發(fā)生的機制第八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展，已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)多個特異的由腎小球足細胞表達的蛋白分子，將其稱為足細胞相關(guān)分子(Podocyteassociatedmolecules)。這些分子不但由足細胞特異表達，而且對維系正常的足細胞形態(tài)和功能起著至關(guān)重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機制第九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三依據(jù)這些分子在足細胞足突的分布而將其分為三類：主要分布于足突頂部(Apicalarea)的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細胞足突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相附著部位的分子。蛋白尿發(fā)生的機制第十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三此外，也有研究者將足細胞內(nèi)大量的骨架蛋白，尤其是導(dǎo)致蛋白尿或腎病發(fā)生的一些足細胞表達的細胞骨架蛋白分子也歸屬為足細胞分子。這些分子直接或間接導(dǎo)致或參與足細胞足突融合及相關(guān)的病理生理過程，導(dǎo)致蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機制第十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三Mundel教授認(rèn)為引起足突融合的可能機制可歸納為如下幾點；一是病變直接干擾了足細胞的細胞骨架及其與α-actinin-4的聯(lián)系破壞；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；三是足細胞頂區(qū)受損，負(fù)電荷屏障破壞；四是損傷了裂孔隔膜復(fù)合體及其相關(guān)的脂閥(Lipidrafts)。蛋白尿發(fā)生的機制第十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三一、腎小球性蛋白尿誘導(dǎo)體外培養(yǎng)腎小管上皮細胞炎癥表型體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞在加入血漿蛋白，如白蛋白、IgG、轉(zhuǎn)鐵蛋白后內(nèi)皮素-1的表達水平明顯提高；內(nèi)皮素-1不僅可收縮血管，同時也是刺激腎臟固有細胞增殖、合成細胞外基質(zhì)、導(dǎo)致單核細胞趨化的重要介質(zhì)，從而導(dǎo)致或加速腎臟損害。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三腎小球損傷后濾過的多種蛋白成分均可誘導(dǎo)致炎癥細胞因子或致纖維化因子的局部高表達；這些因子，如單核細胞趨化因子-1(MCP21)、RANTES、IL-8，對單核細胞/巨噬細胞、T細胞具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部炎癥反應(yīng)并促進腎小管間質(zhì)纖維化與腎小球硬化蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端上皮細胞在蛋白負(fù)荷前提下可以高表達細胞膜錨定蛋白fractalkine；后者可以通過CX3CR1受體促進單核細胞在組織內(nèi)的黏附，將動物進行抗CX3CR1抗體處理后，蛋白尿?qū)е碌拈g質(zhì)單核細胞/巨噬細胞聚集現(xiàn)象明顯減輕。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三白蛋白可以通過Fas-FADD-caspase8途徑誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞發(fā)生凋亡ErkanE,DeLeonM,DevarajanP.AlbuminoverloaddinducesapoptosisinLLC2PK(1)cell.AmJPhysiolRenalPhysiol,2001,280:F110721114.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三二、腎小球性蛋白尿可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)與間質(zhì)纖維在實驗性大鼠腎臟病模型中,蛋白尿可以誘導(dǎo)腎小管上皮細胞高表達MCP-1與osteopontin，同時出現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性上調(diào)與小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，而抗PCP-1基因治療后間質(zhì)炎癥反應(yīng)、纖維化與腎小管損害明顯減輕[1～3]。[1]EddyAA,GiachelliCM.Renalexpressionofgenesthatpro2moteinterstitialinflammationandfibrosisinratswithpro2tein2overloadproteinuria.KidneyInt,1995,47:154621557.[2]Gomez2GarreD,LargoR,TejeraN,etal.Activationofnucle2arfactorkappaBintubularepithelialcellsofratswithintenseproteinuria.RoleofangiotensinIIandendothelin21.Hyper2tension,2001,37:117121178.[3]ShimizuH,MaruyamaS,YuzawaY,etal.Anti2monocyteche2moattractantprotein21genetherapyattenuatesrenalinjuryin2ducedbyprotein2overloadproteinuria.JAmSocNephrol,2003,14:149621505.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三高水平尿白蛋白與MCP-1可強烈預(yù)示患者肌酐翻倍或進入終末期。大量蛋白尿的患者腎小管上皮細胞NF-K活性明顯上調(diào),而且兩者密切相關(guān)。同時腎小管上皮細胞也會高表達MCP-1、RANTES與osteopontin,而且腎臟病進展越快表達水平越強[1,2]。[1]Monier2FaugereMC.222Oxacalcitriolsuppressessecondaryhyperparathyroidismwhithoutinducinglowboneturnoverindogswithrenalfailure.KidneyInt,1999,55:8212832.[2]LlachF.Paricalcitolindialysispatientswithcalcitriol2resis2tentsecondaryhyperparathyroidism.AmJKidneyDis,2001,38:S452S50.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細胞誘導(dǎo)聚集的巨噬細胞激活肌成纖維細胞而導(dǎo)致局部細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與聚集。同時巨噬細胞也可通過誘導(dǎo)釋放一些生長因子，如TGF-β、PDGF、ET-1、PAI-1而參與腎臟間質(zhì)的纖維化與腎小球硬化過程。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三TGF-β可以促進間質(zhì)細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化，后者是細胞外基質(zhì)的重要來源細胞。同時，近端腎小管上皮細胞通過與間質(zhì)成纖維細胞間的信號傳遞促進纖維化過程，其中一個重要的機制就是TGF-β的旁分泌環(huán)節(jié)。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第二十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三大鼠殘腎模型術(shù)后14d開始出現(xiàn)蛋白尿時近端腎小管上皮細胞表達TGF-β水平也開始上調(diào)，同時出現(xiàn)表達α-SMA的肌成纖維細胞聚集現(xiàn)象，而且后者緊密貼切在腎小管周圍，這些現(xiàn)象提示大量蛋白尿過度重吸收后所誘導(dǎo)的致纖維化信號的初級效應(yīng)靶目標(biāo)就是間質(zhì)中成纖維細胞；30d后近端腎小管上皮細胞明顯表達α-SMA，提示后續(xù)出現(xiàn)了腎小管上皮細胞的表型轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象[21]。[21]SpragueSM.Paricalcitolversuscalcitriolinthetreatmentofsecondaryhyperparathyroidism.KidneyInt,2003,63:148321490.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第二十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三三、腎小球性蛋白尿?qū)е录毎蜃优c生長因子跨濾過膜超濾作用腎小球性蛋白尿還可以引起生長因子復(fù)合體或前體物質(zhì)(如胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、TGF-β1等)超濾到尿液中；微穿刺技術(shù)證實這些物質(zhì)在腎小管液中被活化，并與腎小管上皮細胞上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)Ⅰ型與Ⅳ型膠原、MCP-1、RANTES釋放。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第二十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三腎小管基底膜側(cè)分泌的化學(xué)因子可以刺激腎間質(zhì)中巨噬細胞分泌TGF-β，后者對腎間質(zhì)中肌成纖維細胞表達細胞外基質(zhì)成分具有很強的刺激效應(yīng)。腎小球內(nèi)化學(xué)因子很可能來源于炎癥反應(yīng)，并隨著蛋白尿一起轉(zhuǎn)運到腎小管液中，進而惡化間質(zhì)損害。MizobuchiM,FinchJL,MartinDR,etal.DifferentialeffectsofvitaminDreceptoractivatorsonvascularcalcificationinuremicrats.KidneyInt,2007,72:709$715.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制第二十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系臨床研究

許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯相關(guān)關(guān)系，提示蛋白尿在進展性腎功能衰竭的發(fā)展中起一定作用。Cameron等曾觀察40例腎活檢證實為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)患者，隨防6～16年后，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征(NS)者比僅有少量蛋白尿者預(yù)后差。他們在膜增殖性腎炎患者中觀察到類似結(jié)果，持續(xù)大量蛋白尿是預(yù)后不良的標(biāo)志。第二十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三膜性腎病也同樣如此，Erwin等發(fā)現(xiàn)41%表現(xiàn)為NS的膜性腎病患者，平均隨訪54.8個月后發(fā)展為進展性腎功能衰竭，明顯高于非NS患者。即使在免疫介導(dǎo)的系膜增殖性腎炎，特別IgA腎炎，蛋白尿>1.0g/d是預(yù)后差的一個標(biāo)志BurtonC,HarrisKPG.Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure.AmJKidDis,1996;27:765

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第二十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關(guān)關(guān)系。因此，各種不同類型的腎臟病變進展速率可由患者尿蛋白的嚴(yán)重程度來預(yù)測，這提示蛋白尿與腎臟瘢痕化之間有著某種內(nèi)在的聯(lián)系。

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第二十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三動物研究在大鼠,切除部分腎組織,可出現(xiàn)蛋白尿,最終導(dǎo)致進行性腎功能不全。減少蛋白尿的治療措施可以預(yù)防慢性腎功能不全的進展。如給予低蛋白飲食或改變飲食成分(大豆>酪蛋白)可使蛋白尿明顯減少,延緩腎功能不全的進展。

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第二十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三同樣，運用ACEI治療5/6腎切除的大鼠能減少蛋白尿，緩減腎小球及小管間質(zhì)損害。然而運用非ACEI降壓治療，尿蛋白量及腎組織病變程度均與對照組相似。目前的研究已經(jīng)證實，在這種動物模型，尿蛋白量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴(yán)重度之間密切相關(guān)。

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第二十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三Anderson等發(fā)現(xiàn)，在部分腎切除大鼠動物模型，尿蛋白還與間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。組織學(xué)上已證實，在多種進展性腎臟病變的動物模型有單核巨噬細胞的浸潤及細胞外基質(zhì)蛋白的積聚。在氨基核苷嘌呤霉素(PNA)腎病及“蛋白過載”腎病(Proteinoverloadnephropathy)等伴有間質(zhì)病變的動物模型中可觀察到這種演變過程。BurtonC,HarrisKPG.Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure.AmJKidDis,1996;27:765

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第二十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三PNA腎病動物模型：給予單劑量PNA注射可造成大鼠腎小球上皮細胞的直接損傷，結(jié)果導(dǎo)致NS樣蛋白尿，這種嚴(yán)重蛋白尿于2周后恢復(fù)正常。在蛋白尿期，腎組織有間質(zhì)炎細胞浸潤，包括單核巨噬細胞及T淋巴細胞，這些細胞浸潤與尿蛋白出現(xiàn)密切相關(guān)。

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第三十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三“蛋白過載”腎?。?/p>

運用小牛血清白蛋白(BSA)5g?d注入大鼠也可造成大量蛋白尿，稱之為“蛋白過載”腎病。這種腎病動物模型可出現(xiàn)大量蛋白尿，但免疫病理無免疫復(fù)合物沉積于腎小球或腎間質(zhì)，血清中亦無抗2BSA抗體出現(xiàn)。

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第三十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三最近的研究觀察到當(dāng)“蛋白過載”腎病大鼠尿蛋白增加時，可出現(xiàn)間質(zhì)炎細胞浸潤和細胞外基質(zhì)蛋白的積聚。另外發(fā)現(xiàn)腎組織MCP-1和骨橋蛋白(Osteopontin)的mRNA表達明顯增加。

蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系第三十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿的系膜毒性

在許多進行性腎衰的動物模型,包括殘余腎單位模型和PAN腎病中觀察到腎小球系膜區(qū)有血漿蛋白的沉積。這些大分子在系膜區(qū)的堆積會造成系膜細胞損傷,表現(xiàn)為系膜細胞增殖,系膜基質(zhì)增加,從而導(dǎo)致腎小球硬化。第三十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三對脂蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)蛋白尿時，腎小球內(nèi)有低密度脂蛋白(LDL)，極低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白(a)的載脂蛋白沉著。在體外,LDL與人系膜細胞上它的受體相互作用，刺激癌基因(c2fos和c2jun)的生成，加速細胞增殖分化；此外,LDL還促進系膜細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白，纖維連接蛋白，MCP21和血小板衍生生長因子的生成。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第三十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三因此,它促進了系膜細胞中的一系列細胞反應(yīng)，包括對致病起關(guān)鍵作用的巨噬細胞的聚集，加速了腎小球硬化。一旦LDL沉積在系膜區(qū)內(nèi)，可被巨噬細胞或系膜細胞氧化形成氧化LDL，氧化后的LDL比其本身對系膜細胞有更大的腎毒性，進一步加重腎小球損害。JNephrolDialyTransplantVol16No14Aug11997·358·蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第三十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿?qū)」芗毎淖饔?/p>

通常蛋白從腎小球濾過，通過吞飲作用被近曲小管上皮細胞再吸收。已知高分子蛋白可從受損的腎小球濾過，被近曲小管再吸收和代謝。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第三十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿的副反應(yīng)主要取決于小管液中蛋白的數(shù)量及是否有異常的蛋白在尿中出現(xiàn)；只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細胞才可能與小管腔中具有特殊生物活性的蛋白質(zhì)起作用，導(dǎo)致腎小管損傷。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第三十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿直接損傷小管

多種蛋白質(zhì)對腎小管上皮細胞直接產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致尿中出現(xiàn)小管性蛋白。小管對溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的過程，尿中出現(xiàn)溶酶體是表示小管再吸收功能受損害的一個重要的指標(biāo)。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第三十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三在被動性Heymann腎炎，尿中溶酶體的排泄與白蛋白排泄的程度緊密相關(guān)，減少白蛋白尿的治療如低蛋白飲食或運用ACEI,可以減少溶酶體尿。AgarwalA,nathKA.Effectofproteinuriaonrenalin2terstitium:Effectofproductsofnitrogenmetabolism.AmJNephrol,1993;13:376蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第三十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三有證據(jù)表明蛋白尿存在時，小管細胞亦有損傷,其確切機理可能是近曲小管再吸收小管腔內(nèi)的大量蛋白質(zhì)，從而造成對腎小管的損傷。已知增加近曲小管上皮細胞再吸收蛋白質(zhì)會增加溶酶體酶的活性，過度的蛋白尿會造成溶酶體酶漏入小管細胞漿內(nèi)，引起細胞損傷，刺激炎癥和瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三對蛋白質(zhì)起反應(yīng)改變了小管上皮細胞的生物學(xué)特性；近曲小管細胞能參與炎癥和瘢痕化過程，包括產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，炎性細胞因子和化學(xué)趨化物質(zhì)。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三因為從胚胎學(xué)來講，它們與纖維母細胞和免疫源性細胞一樣來源于間皮細胞。越來越多的證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)小管細胞功能，改變它們的生長特性，細胞因子及基質(zhì)蛋白表型的表達。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三在許多腎臟疾病中,細胞生長與蛋白尿相關(guān),形成惡性循環(huán),促進腎衰進展。腎病大鼠的尿液可致近曲小管細胞增殖(尿蛋白濃度經(jīng)微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度)；對其進一步研究表明，白蛋白對細胞增殖的作用是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而不是軟酯酸白蛋白鹽致細胞增殖。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三細胞因子

細胞培養(yǎng)研究證，多種細胞因子的存在都可使培養(yǎng)基中的人皮質(zhì)上皮細胞表達MCP-1。小管細胞也可產(chǎn)生許多強烈的前炎性細胞因子，經(jīng)腎活檢獲得的人小管上皮細胞在培養(yǎng)基生長過程中可有IL-6、粒細胞巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF)和血小板衍生生長因子B(PDGF-B)mRNA的表達。研究發(fā)現(xiàn)病變腎臟小管細胞中的GM-CSF和PDGF-BmRNA量的表達比正常腎臟小管細胞明顯增多。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三此外,發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)小管上皮細胞上清液能刺激纖維母細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白及纖維連接蛋白(FN),而且以病變腎臟小管上皮細胞上清液產(chǎn)生的這些物質(zhì)最多。腎臟病與透析腎移植雜志.1997,6(4)：359蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三近來，Borton的研究證實人近曲小管細胞可通過產(chǎn)生PDGF、細胞外基質(zhì)、FN和MCP-1來促進間質(zhì)纖維化過程。BurtonCJ,WallsJ,HarrisKPG.Characterisationoftheserumfactorthatstimulateshumancorticalepithe2lialcellstoproducefibroncetin(FN)andPDGF.JAmSocNephrol,1995;6:1010蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三氨(NH3)

腎組織氨的生成可能在進行性間質(zhì)病變中起了重要作用。腎小球腎炎患者尿中氨的水平與蛋白尿水平密切相關(guān)。蛋白質(zhì)再吸收增加，經(jīng)代謝后促使氨生成增加。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三氨可通過替代途徑激活補體。一旦補體激活，產(chǎn)生一些前炎性作用，包括C5a的化學(xué)趨化作用和C5b-9的細胞溶解作用。C5b-9在低于使細胞溶解的濃度時，可釋放細胞因子，刺激腎小球上皮細胞膠原合成。Torbohml,SchonermarkM,WingenAetal.C5b28andC5b29modulatethecollagenreleaseofhumanglomerularepithelialcells.KidneyInt,1990;37:1098蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三因此，氨產(chǎn)生增加，繼發(fā)引起小管對尿中蛋白代謝的增加，激活補體，使腎臟產(chǎn)生炎癥和瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第四十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三缺氧

蛋白尿可能會加重小管間質(zhì)中其它的一些病理過程。例如缺氧已經(jīng)使小管處于過負(fù)荷之下，而再吸收和消化大量尿蛋白需要額外的能量，從而導(dǎo)致小管的損傷。實驗證實在有缺血損傷的情況下，注射小分子量的蛋白會加重急性腎小管壞死的發(fā)展。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三腎內(nèi)氧分壓比全身動脈中的要低，因此氧需求量和傳遞的輕微改變就可造成小管的損傷。尤其在腎小球疾病中，因為腎小球高壓造成的球后毛細血管的損傷使氧傳遞進一步減少，因而小管損傷更易于發(fā)生。FineLG,OngACM,NormanJT.Mechanismsoftubu2lo2interstitialinjuryinprogressiverenaldiseasea.EurJClinInvest,1993;23:259蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三特殊蛋白質(zhì)的作用

蛋白尿?qū)δI臟造成的嚴(yán)重不利作用是否由于特定蛋白質(zhì)或其攜帶的分子所致尚不明了。亦或是由于從受損的腎小球中濾過的大量蛋白質(zhì)共同作用的結(jié)果。最近證實了某些蛋白質(zhì)的毒性作用。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三白蛋白

白蛋白可通過它攜帶的分子刺激間質(zhì)炎癥的發(fā)展；在BSA中短期培養(yǎng)后的大鼠近端小管細胞會產(chǎn)生強效的針對粒細胞?巨噬細胞的化學(xué)趨化物質(zhì)。FujiharaCK,LimongiDMZP,FalzoneRetal.Patho2genesisofglomerularsclerosisinsubtotallynephrec2tomisedanalbuminemicrat.AmJphsiol,1991;261:F256蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三在微小病變性NS時，也有NAG排泄增加，表明有一定程度的小管損傷，而當(dāng)病情緩解時，NAG排泄恢復(fù)正常；這可能是小管損傷程度不夠或損傷時間不足，因而不足以導(dǎo)致小管的長期損傷。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三脂蛋白

蛋白尿?qū)е轮鞍状x異常,在腎衰進展中起了重要作用。NS患者尿中有大量高密度脂蛋白(HDL)和LDL；另外，占濾過蛋白質(zhì)絕大部分的白蛋白有高親合性的脂肪酸結(jié)合部位，也是重要的脂蛋白。因此小管細胞與脂蛋白能相互作用。因為在腎病患者尿液中發(fā)現(xiàn)了富含脂質(zhì)的小管細胞。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三Ong等的細胞培養(yǎng)研究證實：人近端小管細胞攝取HDL和LDL，氧化的LDL或輕度修飾后的LDL可使細胞損傷并從培養(yǎng)皿中吸附細胞，小管細胞本身有氧化LDL的能力，推測轉(zhuǎn)鐵蛋白尿伴脂蛋白尿可提供鐵源催化氧化過程。暴露于HDL的人小管細胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素-1。OngACM,JowetlTP,MoorheadJFetal.Humanhighdensitylipoproteinsstimulateendothelin1releasebyculturedhumanrenalproximaltubularcells.kidneyInt,1994;46:1315蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三轉(zhuǎn)鐵蛋白

轉(zhuǎn)鐵蛋白分子量略大于白蛋白，也可見于腎小球性蛋白尿中。尿液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白被認(rèn)為是小管毒性的一種介質(zhì)。當(dāng)尿液流經(jīng)小管時，其氫離子濃度逐漸增加，在這種條件下，轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放其攜帶的鐵，游離的Fe2+有細胞毒性，因此可造成小管細胞的損傷。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三在大鼠的腎毒性血清性腎炎中，轉(zhuǎn)鐵蛋白在進行性腎臟損傷中的作用得到了證實，其尿中鐵排泄顯著增加，可能在該病的進行性腎臟損傷中起重要作用。但也有證據(jù)表明,尿中鐵對腎缺血有保護作用。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三補體

氨所致的補體激活是蛋白尿影響間質(zhì)炎癥和瘢痕形成的一種重要機理；小球通透性增加可使循環(huán)中的補體成份過濾至小管液中。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第五十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三膜攻擊復(fù)合物可見于膜性腎病，糖尿病腎病以及FSGS的尿液中；在膜性腎病中，認(rèn)為是活動性腎小球病變所致的C5b-9滲漏，而在其它情況下未發(fā)現(xiàn)腎小球有該復(fù)合物的沉積。OgradowskiJL,Herbertla,SedmakKetal.Measure2mentofC5b-9inurineinpatientswiththenephroticsyndrome.KidneyInt,1991;40:1141蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第六十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三有證據(jù)表明：近端小管的刷狀緣可通過替代途徑激活補體，因此尿中的C5b-9可代表小管刷狀緣對濾過的補體成份的激活；無論尿中復(fù)合物是通過何種機理到達小管液，它的存在都是細胞損傷的一種因素。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第六十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三本周蛋白

過度產(chǎn)生的低分子輕鏈可從腎小球中自由濾過，從而在尿液中出現(xiàn)蛋白，而腎臟本身并無明顯異常。本周蛋白尿的存在與腎衰的發(fā)展有關(guān)，雖然這種關(guān)系并不是固定不變的。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第六十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三早在1968年，就有人認(rèn)為腎衰的程度主要與小管萎縮密切相關(guān)，而不是由于管型的存在。暴露于輕鏈后的小管功能發(fā)生幾種改變。在體內(nèi)，尿中有輕鏈存在時，出現(xiàn)小管性蛋白尿表明近端小管功能不全，尿中提取的輕鏈可改變小鼠腎皮質(zhì)的某些轉(zhuǎn)運功能。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第六十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三氨和糖的轉(zhuǎn)運及大鼠皮質(zhì)小管的Na+2K+ATP酶被抑制。近端小管細胞刷狀緣膜泡對Na+依賴性，丙氨酸和葡萄糖的攝取也受到尿液中輕鏈的抑制。因此,在正常腎臟的情況下，某些類型的本周蛋白尿?qū)π」芗毎δ苡酗@著影響，可導(dǎo)致腎衰。腎臟病與透析腎移植雜志.1997，6(4)：361蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第六十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三有大量尿蛋白的大鼠尿液中存在這種脂質(zhì)化學(xué)趨化物質(zhì)；由此闡明了在此種條件下間質(zhì)中可有巨噬細胞浸潤的原因，尿蛋白與間質(zhì)病變相關(guān)。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理第六十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三

蛋白尿損害腎臟的機制尿蛋白對腎小球系膜的毒性作用

研究證實：蛋白尿有明顯的系膜毒性，這是由于通過腎小球基膜濾過的大分子物質(zhì)在系膜區(qū)過度堆積,造成系膜細胞(Mc)損傷，促進Mc增生及基質(zhì)合成增多,導(dǎo)致系膜硬化。濾過的各類大分子物質(zhì)中低密度脂蛋白(LDL)對系膜的損傷作用最為顯著。體外研究證明,LDL與Mc相應(yīng)受體結(jié)合后刺激Mc原癌基因c2fos和c2jun表達,從而導(dǎo)致細胞增生。BurtonC,HarrisKP1Theroleofproteinuriaintheprogressionofchronicrenalfailure1AmJKidneyDis,1996,27:765第六十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三同時誘導(dǎo)單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血小板源性生長因子(PDGF)以及細胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生,加重腎小球的炎性反應(yīng)和硬化過程。此外,LDL可被Mc或巨噬細胞作用生成氧化LDL,這種修飾后的脂蛋白對Mc的毒性更強。ArovinBH,TanLC1LDLstimulatesmessangialfibronectinproductionandchemoattractantexpression1KidneyInt,1993,43:218

蛋白尿損害腎臟的機制第六十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三尿蛋白損害腎小管間質(zhì)

正常情況下大分子蛋白質(zhì)不能進入腎小管,部分白蛋白可通過基膜到達腎小囊,而相對分子量小于40000的蛋白質(zhì)則可進入腎小管。其中由腎小球濾過的白蛋白能夠被近端小管上皮細胞重吸收,這是由于腎小管上皮細胞的表面存在白蛋白受體(megalin,cubilin),白蛋白與受體的結(jié)合介導(dǎo)了細胞攝粒作用,之后在溶酶體進行分解。

蛋白尿損害腎臟的機制第六十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三當(dāng)腎小球基膜的屏障作用受損時,大分子蛋白質(zhì)進入腎小管,和小分子蛋白質(zhì)競爭性地被腎小管上皮細胞重吸收。蛋白質(zhì)含量的過度增多,使溶酶體活性增加,腎小管刷狀緣脫落,直接損害了小管上皮細胞結(jié)構(gòu)的完整性。

蛋白尿損害腎臟的機制第六十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三

蛋白尿損害腎臟的機制第七十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三而這些增生反應(yīng)常伴有多種血管活性物質(zhì)、炎癥前物質(zhì)和細胞因子的產(chǎn)生，且具有濃度依賴性，其中包括內(nèi)皮素-1(ET-1)，RANTES(調(diào)節(jié)活化正常T細胞表達和分泌)、MCP-1等。AbbateM,ZojaC,CornaDetal1Inprogressivenephropathies,over2loadoftubularcellswithfilteredproteinstranslatesglomerularpermeabili2tydysfunctionintocellularsignalsofinterstitialinflammation1JAmSocNephrol,1998,9:1213

蛋白尿損害腎臟的機制第七十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三這些物質(zhì)的釋放導(dǎo)致單核/巨噬細胞和T淋巴細胞遷移至腎間質(zhì)，促進ECM的合成和間質(zhì)纖維化。研究蛋白尿患者腎活檢資料發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)炎癥細胞浸潤數(shù)量與尿蛋白程度相關(guān)，而這些細胞在小管間質(zhì)損傷中起著極其重要的作用。EddyA1Roleofcellularinfiltratesinresponsetoproteinuria1AmJKid2neyDis,2001,37(Suppl2):S25

蛋白尿損害腎臟的機制第七十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三其中間質(zhì)巨噬細胞是許多血管活性物質(zhì)、促纖維生長因子和細胞因子的來源，成纖維細胞和肌纖維母細胞會產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致間質(zhì)進行性纖維化。此外，腎小管上皮細胞、肌纖維母細胞和巨噬細胞又是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的重要來源，而TGF-β是目前已知的最重要的致纖維化的細胞因子

蛋白尿損害腎臟的機制第七十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三另外,腎組織對ECM的分解能力降低也導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化,目前已知組織金屬蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)和纖維蛋白溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)是兩種主要的ECM降解抑制劑,研究證實間質(zhì)巨噬細胞也可產(chǎn)生TIMP-1和PAI-1,從而抑制細胞外基質(zhì)蛋白的分解,加重間質(zhì)纖維化。

蛋白尿損害腎臟的機制第七十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三尿蛋白誘導(dǎo)致炎因子和致纖維化因子的上調(diào)機制目前仍未完全明了。最近研究提示核因子-κB(NF-κB)在其中起著重要的作用。[1~2]1ZojaZ,DonadelliR,ColleoniSetal1Proteinoverloadstimulates·68·JNephrolDialyTransplantVol.12No.1Feb.2003RANTESproductionbyproximaltubularcellsdependingonNF2KBacti2vation1KidneyInt,1998,53:16082GuijarroC,EgidoJ1Transcriptionfactor2KB(NF-KB)andrenaldis2ease1KidneyInt,2001,59:415

蛋白尿損害腎臟的機制第七十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三正常情況下NF-κB以非活化形式存在于腎小管上皮細胞,一旦受到刺激NF-κB會由抑制亞型(IκB)釋放,進而促進多種靶基因的轉(zhuǎn)錄活化；其中包括RANTES,白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、MCP-1、腫瘤壞死因子(TNF)、粘附分子以及多種致炎癥物質(zhì)。JNephrolDialyTransplantVol.12No.1Feb.2003·66·

蛋白尿損害腎臟的機制第七十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三研究表明在高濃度白蛋白中培養(yǎng)的腎小管上皮細胞有濃度依賴性的NF-κB產(chǎn)生增多。應(yīng)用抗氧化藥物阻斷NF-κB的活性,可阻止由蛋白尿引起的小管間質(zhì)損傷。更令人感興趣的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使NF-κB的活性降低。1RanganG,WangY,TayYetal1Inhibitionofnuclearfactor2KBactiva2tionreducescorticaltubulointerstitialinjuryinproteinuricrats1KidneyInt,1999,56:1182MorriseyJJ,KlahrS1EnalaprildecreasesnuclearfactorKBactivationinthekidneywithureteralobstruction1KidneyInt,1997,52:926

蛋白尿損害腎臟的機制第七十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿患者尿氨的生成增多在間質(zhì)纖維化的發(fā)生中也起一定的作用。氨可引起補體旁路途徑激活以及C5b-9膜攻擊復(fù)合物的形成,進一步促進細胞因子釋放,并刺激膠原產(chǎn)生增多,加重小管間質(zhì)病變。DamicoG,FerrarioF,RastaldiMP1Tubulointerstitialdamageinglomerulardiseases:itsroleintheprogressionofrenaldamage1AmJKineyDis,1995,1:124

蛋白尿損害腎臟的機制第七十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三此外,蛋白尿可引起小管間質(zhì)缺血缺氧加重；這是由于腎小管重吸收和消化蛋白質(zhì)時需消耗大量能量,造成腎小管缺氧,氧自由基生成增多,引起小管細胞損傷。

蛋白尿損害腎臟的機制第七十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三

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非特異性治療措施1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

研究已證實血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在蛋白尿的產(chǎn)生和腎臟纖維化的進程中起著重要的作用；而ACEI能有效抑制AngⅡ的產(chǎn)生，從而使出球小動脈擴張，灌注壓降低，尿蛋白減少第八十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三越來越多的實驗證實ACEI具有減少蛋白尿和保護腎臟的雙重作用。ACEI降蛋白尿的作用最初在糖尿病腎病(DN)治療的臨床試驗中得到了證實。

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非特異性治療措施第八十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三而且發(fā)現(xiàn)ACEI治療后蛋白尿下降明顯的患者腎功能衰竭的進展速度顯著減慢,甚至停止，ACEI治療后尿蛋白無下降或不明顯者，腎衰進展速度明顯加快。這些研究結(jié)果表明ACEI影響蛋白尿的程度與遠期腎功能有關(guān)。GansevoortR,deZeeuwD,deJongPE1Long2termbenefitsofthean2tiproteinuriceffectofangiotensin2convertingenzymeinhibitioninnondia2beticrenaldiseases1AmJKidneyDis,1993,22:202

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非特異性治療措施第八十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三許多大規(guī)模的前瞻性研究表明,ACEI能顯著減慢DN和非DN患者腎功能衰竭的進展[1～2]。ACEI對腎小球濾過率(GFR)下降速度的影響與蛋白尿下降的程度緊密相關(guān),且與其降血壓作用無關(guān)。1LewisEJ,HunsickerL,BainRPetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Theeffectofangiotensin2converting2enzymeinhibitionondiabeticnephropathy1NEnglJMed,1993,329:14562JafarTH,SchmidCH,LandaMetal1Angiotensin2convertingenzymein2hibitorsandprogressionofnondiabeticrenaldisease1Ameta2analysisofpatient2leveldata1AnnInternMed,2001,135:73

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非特異性治療措施第八十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三有研究分析了19例收縮壓≤1513kPa(115mmHg)[平均(82±3)mmHg],應(yīng)用ACEI治療的不同類型蛋白尿的患者,ACEI起始劑量較低(開搏通1215mg/d,依那普利215mg/d),治療第一個月血壓無明顯變化,但蛋白尿下降50%,在隨訪期間觀察到蛋白尿持續(xù)下降和穩(wěn)定的腎功能。因此ACEI對血壓正常患者也具有降蛋白尿和腎保護作用。

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非特異性治療措施第八十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三ACEI延緩腎功能進展的機制：血壓依賴性效應(yīng)—控制循環(huán)系統(tǒng)血壓，降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過狀態(tài)，減少蛋白尿;非血壓依賴性效應(yīng)—減少Mc對大分子蛋白質(zhì)的攝取，減輕小管間質(zhì)損害；抑制腎臟代償性肥大，改善腎小球硬化；減少ET-1、TGF-β,PDGF等細胞因子的生成；影響系膜細胞和成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)；改善脂質(zhì)代謝，緩解脂質(zhì)異常造成的腎組織損傷。

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非特異性治療措施第八十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三2血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

AngⅡ受體有AT1、AT2、AT3及AT4四種亞型，其中AT1受體主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺皮質(zhì)；AT2受體主要分布在人胚胎組織中。AngⅡ的生理和藥理作用主要通過AT1受體發(fā)揮作用。AT1受體介導(dǎo)的血流動力學(xué)效應(yīng)包括血管收縮，腎血流量減少，腎小球毛細血管內(nèi)壓增高。

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非特異性治療措施第八十六頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三

非血流動力學(xué)效應(yīng)包括：水鈉重吸收增加，醛固酮生成增多，TGF-β產(chǎn)生提高，ECM生成增多，誘導(dǎo)單核細胞活化。AT2受體介導(dǎo)的功能與AT1受體介導(dǎo)的恰相反。ARB的作用主要是阻斷AT1受體介導(dǎo)的反應(yīng)，而且在阻斷AT1受體的同時，可通過升高血漿AngⅡ水平，增強對AT2受體的刺激并使其活化。

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非特異性治療措施第八十七頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三對非DN的研究發(fā)現(xiàn)ARB具有降蛋白尿用。在隨機、雙盲、多中心的一項研究中,97例不同類型的非DN的患者(蛋白尿>115g/24h)被隨機分為氯沙坦(losartan)和氨氯地平(amlodipine)治療組,觀察20周。

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非特異性治療措施第八十八頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三結(jié)果發(fā)現(xiàn)20周后氯沙坦組蛋白尿下降50.4%，而氨氯地平組無明顯改變；比較兩組血壓下降無差異，提示氯沙坦降蛋白尿作用是不依賴于血壓下降的。檢測氯沙坦組尿中TGF-β的分泌顯著下降(-22.4%),而氨氯地平組有上升的趨勢；同時分析氯沙坦組尿蛋白與尿TGF-β的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)尿蛋白下降與TGF-β減少之間有顯著的相關(guān)性。

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非特異性治療措施第八十九頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三研究還觀察到：氯沙坦組中IgA腎病、膜性腎病、局灶性腎小球硬化和高血壓腎血管硬化患者蛋白尿下降分別為55.4%、28.9%、46.9%和62.9%；各亞組患者尿TGF-β也明顯下降。由于TGF-β有強的致纖維化作用，因此尿中TGF-β的下降令人興奮，而以前的研究也發(fā)現(xiàn)尿TGF-β的下降與長期腎臟保護有一定的相關(guān)性。SharmaK,EltayebBO,McGowanTAetal1Captopril2inducedreductionofserumlevelsofTGF2βcorrelateswithlong2termrenoprotectioninin2sulin2dependentdiabeticpatients1AmJKidneyDis,1999,34:818

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非特異性治療措施第九十頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三低劑量和高劑量氯沙坦的降壓效應(yīng)相同，但降蛋白尿效應(yīng)存在差異。Anderson等觀察50例DN患者，分階段接受氯沙坦50、100及150mg/d治療，每段維持2個月，觀察每段結(jié)束時的蛋白尿。腎臟病與透析腎移植雜志第12卷第1期2003年2月·67·

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非特異性治療措施第九十一頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：白蛋白尿下降率在50mg、100mg、150mg/d時分別為30%、49%和45%;IgG尿下降率分別為21%、42%和38%。提示氯沙坦劑量為100mg時降蛋白尿效果最好。

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非特異性治療措施第九十二頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三大量研究證實應(yīng)用ARB也具有明顯的腎臟保護作用。依貝沙坦(irbesartan)和氯沙坦前瞻性隨機研究表明，它們能減少2型DN患者血肌酐濃度的上升和終末期腎衰的發(fā)生[1,2]。1LewisEJ,HunsickerLG,ClarkeWRetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Renoprotectiveeffectoftheangiotensin2receptorantagonistirber2sartaninpatientswithnephropathyduetotype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:8512BrennerBM,CooperME,DeZeeuwDetal1FortheRENAALStudyIn2vestigators:Effectsoflosartanonrenalandcardiovascularoutcomesinpa2tientswithtype2diabetesandnephropathy1NEnglJMed,2001,345:861

降低蛋白尿和保護腎臟的

非特異性治療措施第九十三頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三類似于ACEI,ARB的腎臟保護作用也獨立于其血流動力學(xué)的效應(yīng)之外。此外ARB還能阻止2型糖尿病和微量白蛋白尿伴高血壓的DN患者的進展。因此，應(yīng)用ARB抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對于DN和非DN均有明顯的降蛋白尿和腎臟保護作用。ParvingHH,LehnertH,Brêchner2MortensenJetal1Theeffectofirber2sartanonthedevelopmentofdiabeticnephropathyinpatientswithtype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:870

降低蛋白尿和保護腎臟的

非特異性治療措施第九十四頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三3ACEI和ARB的聯(lián)合應(yīng)用

從理論上講ACEI與ARB合用應(yīng)該獲得取長補短的效應(yīng)。在過去的臨床研究中也強調(diào)ACEI和ARB的聯(lián)合應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療比單個藥物大劑量應(yīng)用有更強的降蛋白作用。

降低蛋白尿和保護腎臟的

非特異性治療措施第九十五頁，共一百零六頁，編輯于2023年，星期三Mongensen等將199例2型DN患者隨機分為坎地沙坦(candesartan，16mg/d)組，賴諾普利(lisinopril,20mg/d)組以及兩者聯(lián)合治療組,結(jié)果觀察到三組尿白蛋白/肌酐比值分別下降了24%、39%和50%。MogensenCE,NeldamS,TikkanenIetal1Randomisedcontrolledtrialofdualblockadeofrenin2angiotensinsyst