多囊卵巢綜合征診治進展

PCOS病因遺傳因素：候選基因研究涉及胰島素作用相關(guān)基因、高雄激素相關(guān)基因和慢性炎癥因子等（以上眾多基因均處于研究階段，尚未確認與PCOS有肯定關(guān)系的基因）環(huán)境因素：宮內(nèi)高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養(yǎng)和生活方式等確切病因不清，可能是遺傳基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。第一頁，共51頁。流行病學(xué)發(fā)病年齡：青春期及生育年齡婦女占生育年齡婦女的5~10%，濟南市、煙臺市育齡婦女患病率分別為6.46%和7.2%。占無排卵性不孕30%~60%，有報道達75%。第二頁，共51頁。PCOS特點臨床特點：高發(fā)性、全身性、終身性；病理生理特點：高雄激素、胰島素抵抗等；發(fā)病機制：復(fù)雜性、異質(zhì)性；據(jù)紅房子醫(yī)院PCOS數(shù)據(jù)庫資料顯示醫(yī)院PCOS患者中稀發(fā)/無排卵是常見表型，約占95.5%。第三頁，共51頁。2003年鹿特丹會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、稀發(fā)排卵或無排卵2、高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或生物化學(xué)征象3、卵巢多囊改變，超聲提示卵巢體積≥10ml，和/或同一個切面上直徑2~9mm的卵泡數(shù)≥12個。以上三項中具備二項即可診斷排除其他高雄疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等強調(diào)‘排除其他病因’為PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項內(nèi)容。第四頁，共51頁。多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn)排卵異常：月經(jīng)異常、不育雄激素增多：多毛、痤瘡代謝綜合征：肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂第五頁，共51頁。稀發(fā)排卵或無排卵初潮兩年未建立規(guī)律月經(jīng)：閉經(jīng)（停經(jīng)時間超過3個以往月經(jīng)周期或月經(jīng)周期≥6個月）；月經(jīng)稀發(fā)（≥35天及每年≥3個月不排卵者）（WHOII類無排卵）月經(jīng)規(guī)律不能作為判斷有排卵的證據(jù)BBTB超監(jiān)測排卵、月經(jīng)后半期孕酮測定明確是否有排卵FSH和E2水平正常，排除低促性腺激素性性腺功能減退和卵巢早衰第六頁，共51頁。高雄激素的臨床表現(xiàn)：多毛、痤瘡高雄激素性痤瘡：復(fù)發(fā)性痤瘡，常位于額、雙頰、鼻及下頜部位高雄激素性多毛：上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā)第七頁，共51頁。高雄激素血癥總睪酮：高于實驗室參考正常值游離睪酮指數(shù)（FAI）=總睪酮/SHBG濃度×100，高于實驗室參考正常值游離睪酮：高于實驗室參考正常值第八頁，共51頁。PCOS卵巢測量方法（多囊卵巢）陰道超聲較準(zhǔn)確早卵泡期（月經(jīng)規(guī)律者）或無優(yōu)勢卵泡時超聲檢查卵巢體積計算：0.5×長×寬×厚（ml）卵泡數(shù)目測量應(yīng)包括橫面與縱面掃描卵泡直徑＜10mm：橫徑與縱徑的平均數(shù)第九頁，共51頁。第十頁，共51頁。PCOS的合并癥肥胖與中心性肥胖胰島素抵抗代謝綜合征第十一頁，共51頁。肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)亞洲成人根據(jù)BMI對體重的分類分類BMI（kg/m2）相關(guān)疾病的危險性體重過低＜18.5低正常范圍18.5-22.9平均水平超重≥23肥胖前期23-24.9增加I度肥胖25-29.9中度增加II度肥胖≥30重度增加第十二頁，共51頁。中心性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)腰臀圍比（腰圍/臀圍）WHR表示中心性肥胖的切點：男性≥0.9女性≥0.8腰圍表示中心性肥胖的切點中國肥胖問題工作組：男性≥85cm，女性≥80cmWHR受腰圍及臀圍影響，還與體型及身高有關(guān)，WHO（1998）認為腰圍較WHR更適合于測量中心性肥胖第十三頁，共51頁。與PCOS相關(guān)的幾個概念肥胖與中心性肥胖胰島素抵抗代謝綜合征第十四頁，共51頁。胰島素抵抗概念：胰島素效應(yīng)器官或部位對其生理作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)患者對胰島素作用不敏感，不僅限于糖代謝范圍，同時存在脂代謝紊亂及血管病變傾向，影響女性生育年齡患者的生殖功能肥胖尤其是男性肥胖是胰島素抵抗最常見的危險因素第十五頁，共51頁。胰島素抵抗的測定方法實驗測定意義高胰島素鉗夾實驗M/I（平均血糖利用率/平均血胰島素利用率）實驗復(fù)雜，不作常規(guī)檢查胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型

空腹胰島素（uU/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5用于人群統(tǒng)計學(xué)檢查量化胰島素敏感指數(shù)1/[log空腹胰島素（uU/ml）+log空腹血糖（mg/dl）]用于人群統(tǒng)計學(xué)調(diào)查空腹胰島素各醫(yī)院以本院檢測設(shè)備和當(dāng)?shù)厝巳簽闃?biāo)準(zhǔn)，制定本院正常參考值與測量方法有關(guān)第十六頁，共51頁。與PCOS相關(guān)的幾個概念肥胖與中心性肥胖胰島素抵抗代謝綜合征第十七頁，共51頁。代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)--1國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征的全球共識定義（2005年，柏林）必須條件：中心性肥胖腰圍切點：1.歐裔人：男性≥94cm，女性≥80cm2.中國人：男性≥90cm，女性≥80cm3.其他人種：采用種族特異性的腰圍切點第十八頁，共51頁。代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)--2另加下列四項中的任意兩項：1.TG升高（＞1.7mmol/L，＞150mg/dl），或已接受針對脂質(zhì)異常的特殊治療。2.HDL-ch降低（男＜1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或已經(jīng)接受針對脂質(zhì)異常的特殊治療）3.收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg，或已經(jīng)確診為高血壓接受治療者4.空腹血糖增高：≥5.6mmol/L（100mg/dl），或已經(jīng)被確診為糖尿病。第十九頁，共51頁。PCOS的治療第二十頁，共51頁。無生育要求的PCOS的治療第二十一頁，共51頁。無生育要求的PCOS患者治療目的：近期目標(biāo)調(diào)整月經(jīng)周期，治療多毛和痤瘡，控制體重；遠期目標(biāo)預(yù)防糖尿病、保護子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病1.調(diào)整生活方式，減輕體重2.口服避孕藥3.孕激素4.胰島素抵抗的治療---二甲雙胍第二十二頁，共51頁。1.控制體重減慢吃飯速度，減少主食量，鍛煉，長跑，慢跑，快走，游泳等，（沒有一個減肥藥是理想的）。第二十三頁，共51頁。2.口服避孕藥適應(yīng)癥：高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)種類：各種短效避孕藥，達英-35首選注意事項：該類患者屬于特殊人群，常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應(yīng)監(jiān)測血糖、血脂變化對于青春期女孩在應(yīng)用前應(yīng)做充分的知情同意服藥前應(yīng)排除口服避孕藥的禁忌癥第二十四頁，共51頁。達英—35治療成分：2mgCPA（環(huán)丙孕酮）和35ugEE（炔雌醇）周期性撤退性出血可改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)‘用法：自然月經(jīng)或撤退性出血的第5天服用，每日1片，連續(xù)服用21日。停藥的5天開始撤退性出血，撤退性出血第5日重新開始用藥。3-6個月為1療程，可重復(fù)使用第二十五頁，共51頁。達英—35的多環(huán)節(jié)抗高雄作用抑制促性腺激素過多分泌（抑制卵巢和腎上腺來源的雄激素過多分泌）增加SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）的濃度，降低雄激素活性抑制IGF-1（胰島素刺激因子-1）的作用靶器官上競爭雄激素受體，抑制雄激素活性第二十六頁，共51頁。3.孕激素治療適應(yīng)癥：無明顯高雄激素臨床表現(xiàn)和實驗室表現(xiàn)及無明顯胰島素抵抗的無排卵患者可單純定期孕激素治療，以恢復(fù)月經(jīng)種類：安宮黃體酮、微粉化孕酮（琪寧）、地屈孕酮（達芙通）第二十七頁，共51頁。孕激素治療月經(jīng)周期后半期MPA6mg/日，或琪寧200mg/日，或地屈孕酮10-20mg/日，每月10天。2-3個月撤退出血1次第二十八頁，共51頁。孕激素治療優(yōu)點調(diào)整月經(jīng)周期，保護子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌發(fā)生可能通過減慢GnRH-LH脈沖分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平適用于無高雄癥狀和代謝紊亂的患者不足之處：降低雄激素的作用弱，不能改善高雄癥狀和代謝紊亂癥狀第二十九頁，共51頁。4.胰島素抵抗的治療---二甲雙胍適應(yīng)癥：肥胖或有胰島素抵抗的患者機制：增強周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗第三十頁，共51頁。二甲雙胍治療用法：250-500mgbid或tid治療3-6個月B類藥：藥品說明上并未將妊娠后婦女列為適應(yīng)人群，妊娠后是否繼續(xù)應(yīng)用需根據(jù)患者具體情況和內(nèi)分泌科醫(yī)生建議慎重決定。副作用：胃腸道反應(yīng)最常見，為計量依賴性，餐中服用癥狀減輕。可逐漸增加劑量，一般2-3周加至足量，嚴(yán)重的副作用是腎功能損害和乳酸性酸中毒。第三十一頁，共51頁。有生育要求的PCOS的治療第三十二頁，共51頁。有生育要求的PCOS的治療目的：使無排卵患者排卵及獲得正常妊娠減體重促排卵治療一線促排卵二線促排卵三線治療第三十三頁，共51頁。減體重肥胖導(dǎo)致：不排卵、流產(chǎn)、妊娠合并癥、肥胖使不孕癥治療效果差減體重可改善：排卵率控制飲食、增加運動體重至少減少5%第三十四頁，共51頁。促排卵治療一線促排卵：二線促排卵：三線治療：第三十五頁，共51頁。一線促排卵：克羅米芬用法用量：自然月經(jīng)或撤退（黃體酮20mgqd，im×3天）出血的第2天（或3、4、5天）開始，50mg/日，共5天，如無排卵則每周期增加50mg/日直至150mg/日監(jiān)測：調(diào)整用量，最小排卵劑量：加用HCG并不提高受孕機會有效性：75-80%排卵率用藥周期：建議6個排卵周期為宜，根據(jù)情況可達12個周期，6個周期的累積受孕率50-60%第三十六頁，共51頁。克羅米芬的副作用弱的抗雌激素作用：影響宮頸粘液，精子不易生存與穿透，影響輸卵管蠕動及子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于胚胎著床血管舒縮的潮熱腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐頭痛、視覺癥狀偶有患者不能耐受此藥第三十七頁，共51頁?？肆_米芬抵抗的定義自然月經(jīng)或撤退出血的第5天起，50mg/日×5天，一種劑量無效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日×5天，無排卵為克羅米芬抵抗第三十八頁，共51頁。CC抵抗定義CC50mg/日，5天CC100mg/日，5天CC150mg/日，5天無排卵，為抵抗第三十九頁，共51頁。CC抵抗患者的處理CC抵抗的標(biāo)準(zhǔn)：150mg/天*5天，無優(yōu)勢卵泡生長。治療方案：延長CC使用時間至10天采用CC+MET換用LE或LE+MET采用II線促排卵方案（LOD或Gn）第四十頁，共51頁。促排卵藥物的另一選擇--來曲唑（LE）LE屬于芳香化酶抑制劑，可阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，通過降低雌激素負反饋刺激下丘腦和垂體，增加內(nèi)源性Gn的釋放。用法與CC相同，劑量為2.5—5mg每天。優(yōu)點：1.方便：口服2.安全：單優(yōu)勢卵泡發(fā)育

3.對內(nèi)膜無不良影響。第四十一頁，共51頁。CCvsLE:促排卵效果比較CC:優(yōu)點：有效、經(jīng)濟缺點：較強的抗雌激素效應(yīng)高排卵率、低妊娠率LE:優(yōu)點：單卵泡發(fā)育無抗雌激素作用缺點：對于促排卵療效缺乏大樣本數(shù)據(jù)對胚胎發(fā)育和妊娠結(jié)局的影響尚需研究

第四十二頁，共51頁。本中心PCOS患者CC\LE促排卵結(jié)局LE組傾向于單卵泡發(fā)育：排卵率、內(nèi)膜厚度顯著高于CC組；妊娠率兩組間無差異?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)：在行IUI治療的PCOS患者中，LE組后期應(yīng)用Gn的量更少，但兩組妊娠率和活產(chǎn)率并無顯著差異。第四十三頁，共51頁。二甲雙胍（MET）的輔助作用限用于糖耐量異常者，增強胰島素敏感性，進而改善胰島素抵抗對排卵功能的影響，單純的MET排卵率、妊娠率和活產(chǎn)率均低于CC或CC+MET.(作用遠不如CC)CC+MET排卵率優(yōu)于CC，但妊娠率和活產(chǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異。（無益處）第四十四頁，共51頁。促排卵治療二線促排卵治療：1、促性腺激素2、腹腔鏡下卵巢打孔第四十五頁，共51頁。促性腺激素治療方案Step-up方案Step-down方案SequentialStep-upStep-down方案第四十六頁，共51頁。促性腺激素治療起始劑量：37.5-50IU14天startingperiod（堅持起始劑量持續(xù)的時間至少為14天）以起始劑量的半量逐漸增加≤6個月排卵周期為宜需要密切監(jiān)測：防止多胎妊娠和OHSS（卵巢過度刺激癥）（從小劑量開始，半量逐漸增加，最高可加至150IU）第四十