第47章抗惡性腫瘤藥

二、抗惡性腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機(jī)制（一）細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制增殖細(xì)胞群、靜止細(xì)胞群、無增殖能力細(xì)胞群。細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時間。第一頁，共31頁。

G1期（DNA合成前期）細(xì)胞增殖周期S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有絲分裂期）

非細(xì)胞增殖周期（靜止期）：G0期（有增殖力，但暫不增殖的細(xì)胞）生長比率(GF)=腫瘤增殖細(xì)胞群/全體腫瘤細(xì)胞群第二頁，共31頁。根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性1.細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)

對增殖各期細(xì)胞都有殺滅作用。對G0期也有作用，但較弱。2.細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA)

僅對增殖周期中某些時相敏感，對G0期細(xì)胞不敏感的藥物。第三頁，共31頁。第四頁，共31頁。（二）非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制分子靶向藥物，如單克隆抗體類、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體阻斷劑等。（三）耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制天然耐藥性和獲得性耐藥性第五頁，共31頁。

第二節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥一、影響核酸生物合成的藥物又稱抗代謝藥；主要作用于S期；是細(xì)胞周期特異性藥物。第六頁，共31頁。代表藥物：①二氫葉酸還原酶抑制劑:甲氨蝶呤（MTX）②胸苷酸合成酶抑制劑:氟脲嘧啶（5-FU）③嘌呤核苷酸互變抑制藥:巰嘌呤（6-MP）④核苷酸還原酶抑制藥:羥基脲（HU）⑤DNA多聚酶抑制藥:阿糖胞苷（Arac）第七頁，共31頁。1.二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）抑制二氫葉酸還原酶。主要用于兒童急淋和絨癌。除共有不良反應(yīng)外，可致巨幼貧。臨床應(yīng)用時采用救援療法：MTX大劑量應(yīng)用2-3D，立即停藥后給予大劑量甲酰四氫葉酸鈣。第八頁，共31頁。2.胸苷酸合成酶抑制劑氟脲嘧啶（5-FU）抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUmpdTmp，抑制DNA合成。主要用于消化道腫瘤、乳腺癌等。第九頁，共31頁。3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（6-MP）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝。在肝臟磺嘌呤氧化酶作用下降解，合用磺嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇可增強(qiáng)療效。起效慢，主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病的維持治療（3-6周起效，且需維持用藥）。也可用于絨癌、但不及MTX。第十頁，共31頁。4.核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（HU）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成。對慢粒療效顯著。第十一頁，共31頁。5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（Arac）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成二磷酸或者三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成。主要用于治療成人急性粒細(xì)胞性或單核細(xì)胞性白血病。第十二頁，共31頁。二、影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物①DNA交聯(lián)劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安等。②破壞DNA的鉑類配合物：順鉑、卡鉑。③破壞DNA的抗生素：博來霉素。④拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿類。第十三頁，共31頁。1.烷化劑有活潑的烷化基團(tuán)可與腫瘤細(xì)胞DNA、RNA或蛋白質(zhì)內(nèi)親核基團(tuán)內(nèi)H原子發(fā)生取代反應(yīng)，從而導(dǎo)致DNA鏈鍛裂。

氮芥主要用于霍奇金病和非霍奇金病，副作用大。第十四頁，共31頁。環(huán)磷酰胺（CTX）

CTX在肝臟CYP450作用下轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，隨血液到達(dá)腫瘤組織，再生成磷酰胺氮芥和丙烯醛。前者發(fā)揮抗腫瘤作用，后者可以刺激膀胱，引起出血性膀胱炎（巰乙磺酸鈉可預(yù)防）;廣譜抗癌，對惡性淋巴瘤療效顯著。噻替派乙酰亞胺類烷化劑，廣譜抗癌。第十五頁，共31頁。白消安（馬利蘭）甲烷磺酸酯類烷化劑，在體內(nèi)解離后起烷化作用；主要抑制骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)，對慢粒療效顯著，對急性白血病無效?？就?/p>

亞硝脲類烷化劑，主要用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤。第十六頁，共31頁。2.破壞DNA的鉑類配合物順鉑（DDP）二價鉑與DNA堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA結(jié)構(gòu)、功能；廣譜，對非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤效果很好，聯(lián)合用藥可根治(DDP+BLM+VCR)?？ㄣK（DBP）二代鉑類配合物，抗腫瘤作用強(qiáng)，毒性降低，主要為骨髓抑制。第十七頁，共31頁。3.破壞DNA的抗生素類博來霉素（BLM）與銅或鐵絡(luò)合使氧分子轉(zhuǎn)變?yōu)檠踝杂苫?，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制。鱗癌療效最為明顯肺毒性最嚴(yán)重，可引起肺纖維化而致死亡，無骨髓毒性。第十八頁，共31頁。4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類：喜樹堿和羥基喜樹堿抑制TOPO-Ⅰ，干擾DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及修復(fù)。廣譜抗癌。第十九頁，共31頁。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物放線菌素

嵌入DNA雙螺旋中，阻礙RNA多聚酶活性，阻止RNA合成；抗癌譜窄，多與放療聯(lián)合應(yīng)用。多柔比星（阿霉素，ADM）嵌入DNA中，影響DNA、RNA合成；廣譜抗癌；可致嚴(yán)重心臟毒性（壞死性心肌炎）。第二十頁，共31頁。四、抑制蛋白質(zhì)合成和功能的藥物①微管蛋白活性抑制劑：長春堿類和紫杉醇類②干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類③影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶1.微管蛋白活性抑制劑細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于M期。第二十一頁，共31頁。

長春堿類長春堿（VLB）、長春新堿（VCR）、長春地辛（VDS）、長春瑞賓（NVB）與微管蛋白結(jié)合引起微管蛋白變性，影響紡錘絲的形成，使有絲分裂停留在中期。

VLB主要用于急性白血病、絨癌、惡性淋巴瘤；VCR主要用于急淋。VCR外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性大。第二十二頁，共31頁。紫杉醇類促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚；對卵巢癌和乳腺癌療效顯著。2.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿類周期非特異性藥物；抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并促進(jìn)核蛋白體分離；對急粒療效較好。第二十三頁，共31頁。3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-門冬酰胺酶周期非特異性藥物；水解門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞門冬酰胺不足主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病。第二十四頁，共31頁。第二十五頁，共31頁。第三節(jié)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥一、調(diào)解體內(nèi)激素平衡藥物二、分子靶向藥物（一）單克隆抗體：利妥昔單抗（二）小分子化合物新生血管抑制劑：伊馬替尼信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑：索拉菲尼第二十六頁，共31頁。（三）其他細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：維A酸細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑：三氧化二砷第二十七頁，共31頁。第四節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)一、藥理學(xué)應(yīng)用原則（一）從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮招募和同步化作用（二）從藥物作用機(jī)制考慮（三）從減少和降低藥物毒性考慮（四）從藥物的抗癌譜考慮第二十八頁，共31頁。一、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（一）近期毒性1.共有毒性反應(yīng)1）骨髓抑制：最常見白細(xì)胞、血小板減少。2）消化道反應(yīng)：食欲缺乏、惡心、嘔吐等反應(yīng)，胃炎、潰瘍等。3）脫發(fā)：毛囊毒性，常出現(xiàn)于給藥后1-2w，1-2m后脫發(fā)最明顯，停藥后毛發(fā)可再生。第二十九頁，共31頁。2.特有毒性反應(yīng)1）心臟毒性：多柔比星等。2）呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素等。3）肝臟毒性：L-門