病例分享：從臨床實(shí)踐看降壓藥物聯(lián)合方案

簡(jiǎn)要病史性別：女年齡：56歲主訴：發(fā)現(xiàn)血壓升高1年，突發(fā)眩暈、視物不清3小時(shí)現(xiàn)病史患者發(fā)現(xiàn)血壓升高1年，最高血壓170/110mmHg,多次調(diào)整藥物，目前應(yīng)用纈沙坦80mgqd治療，現(xiàn)于3小時(shí)前在散步時(shí)突然發(fā)病，表現(xiàn)為眩暈、視物不清，無(wú)暈厥、嘔吐，家人將其急送我院診治。既往史患者發(fā)現(xiàn)糖耐量減低1年，平素通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)療法治療，血糖控制理想，否認(rèn)冠心病、心房顫動(dòng)等慢性病史；否認(rèn)外傷及手術(shù)史；近期無(wú)出血史，無(wú)藥物過(guò)敏史。個(gè)人史無(wú)吸煙、飲酒等不良嗜好。家族史其父母有高血壓病史，其父親逝于腦出血。第一頁(yè)，共28頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷（1）查體T36.8℃,P86次/分，R20次/分，BP160/100mmHg，患者神志清楚，雙瞳等大等圓，光敏，淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜不黃，頸軟，頸靜脈無(wú)怒張，心界不大，心率86次/分，未聞及病理性雜音，肺清無(wú)羅音，腹平軟，肝脾未觸及，下肢不腫。病理性反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：RBC5.2*109，WBC4.79*109,Hb131g/L血脂：TC5.22mmol/L、LDL-C3.6mmol/L、HDL-C0.98mmol/L、TG1.45mmol/L空腹血糖：5.6mmol/l心電圖：未見(jiàn)明顯異常。診斷高血壓病2級(jí)（極高危組）糖耐量減低高脂血癥第二頁(yè)，共28頁(yè)?；颊哐撸o予加用阿托伐他汀調(diào)脂治療。患者血糖控制理想，繼續(xù)應(yīng)用飲食及運(yùn)動(dòng)療法治療?；颊哂懈哐獕翰∈?年，目前應(yīng)用纈沙坦治療控制不理想，目前血壓160/100mmHg。此外患者合并存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，是否應(yīng)調(diào)整治療方案？治療分析（1）第三頁(yè)，共28頁(yè)。治療調(diào)整方案（1）目前患者血壓控制不理想，且存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，改用纈沙坦80mg/氨氯地平5mg固定復(fù)方制劑qd治療，力求血壓達(dá)標(biāo)，并有效保護(hù)靶器官。調(diào)整治療后一個(gè)月再次進(jìn)行隨訪(fǎng)第四頁(yè)，共28頁(yè)。調(diào)整治療方案后一個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果血壓150/100mmHg查體T:36.5℃P:70次/分R:19次/分患者無(wú)痛苦面容，平臥位，無(wú)皮疹和紫紺，淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜不黃，頸軟，頸靜脈無(wú)怒張，心界不大，心率70次/分，未聞及病理性雜音，肺清無(wú)羅音，腹平軟，肝脾未觸及，下肢不腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī):WBC:4.0×109/LNeu:50.3%Hb:125g/L空腹血糖5.5mmol/l血脂：TC5.02mmol/L、LDL-C3.3mmol/L、HDL-C1.01mmol/L、TG1.25mmol/L第五頁(yè)，共28頁(yè)。治療分析（2）患者血脂逐步控制，保持原調(diào)脂治療。患者血糖控制理想，繼續(xù)應(yīng)用飲食及運(yùn)動(dòng)療法治療。目前應(yīng)用纈沙坦/氨氯地平固定復(fù)方治療血壓仍未達(dá)標(biāo)，血壓150/100mmHg。進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)，了解患者血壓波動(dòng)的特點(diǎn)，進(jìn)一步調(diào)整治療方案。第六頁(yè)，共28頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷（2）全程動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)特點(diǎn)白天血壓：140/85mmHg，夜間血壓：127/75mmHg24h血壓高峰在06:00，為160/105mmHg診斷高血壓（清晨時(shí)段偏高）解析：《2015版動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)24小時(shí)平均血壓≥130/80mmHg白天≥135/85mmHg夜間≥120/70mmHg不論是否接受降壓藥物治療，如果清晨血壓≥135/85mmHg，都可以診斷“清晨高血壓”第七頁(yè)，共28頁(yè)。治療調(diào)整方案（2）纈沙坦80mg/氨氯地平5mg固定復(fù)方制劑qd治療纈沙坦80mg

qd晨服硝苯地平控釋片30mg

qd睡前服第八頁(yè)，共28頁(yè)。調(diào)整治療方案后一個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果癥狀晨起無(wú)眩暈、視物不清等不適查體T:36.1℃P:68次/分R:18次/分BP:135/85mmHg患者無(wú)痛苦面容，鞏膜不黃，頸軟，頸靜脈無(wú)怒張，心界不大，心率68次/分，未聞及病理性雜音，肺清無(wú)羅音，腹平軟，肝脾未觸及，下肢不腫。

全程動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)特點(diǎn)白天血壓：120/70mmHg，夜間血壓：115/88mmHg

清晨血壓為130/80mmHg實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī):WBC:4.2×109/LNeu:53.3%Hb:127g/L空腹血糖：5.6mmol/L血脂：TC4.6mmol/L、LDL-C2.8mmol/L、HDL-C1.18mmol/L、TG1.05mmol/L

尿蛋白（-）第九頁(yè)，共28頁(yè)。梳理診療思路第十頁(yè)，共28頁(yè)。指南推薦低劑量單藥治療不滿(mǎn)意時(shí)

采用聯(lián)合治療方案降壓藥物應(yīng)用的基本原則：小劑量開(kāi)始優(yōu)先選擇長(zhǎng)效制劑聯(lián)合用藥可增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)，在低劑量單藥治療療效不滿(mǎn)意時(shí)，可以采用2種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。事實(shí)上，2級(jí)以上高血壓為達(dá)到目標(biāo)血壓常需聯(lián)合治療。個(gè)體化中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志.2011;3(5):42-93.第十一頁(yè)，共28頁(yè)。給藥時(shí)間藥物選擇聯(lián)合用藥第十二頁(yè)，共28頁(yè)。高血壓患者常伴有血壓變異增加注：深色區(qū)域?yàn)檠獕赫７秶?上方為收縮壓,下方為舒張壓),上方曲線(xiàn)體現(xiàn)血壓變異性，下方曲線(xiàn)為平均血壓值清晨高血壓夜間高血壓非杓型血壓超杓型血壓反杓型血壓中國(guó)卒中雜志.

2014,9(12):1048-1053中國(guó)高血壓防治指南2010版JHypertens.2012,30:1392–1398第十三頁(yè)，共28頁(yè)。清晨家庭血壓是冠心病及卒中的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子JournalofHypertension.2015;33:eSupplement1:e45家庭血壓＞155mmHgvs＜125mmHg診室血壓≥160mmHgvs＜130mmHg卒中風(fēng)險(xiǎn)比家庭血壓＞155mmHgvs＜125mmHg診室血壓≥160mmHgvs＜130mmHg冠心病風(fēng)險(xiǎn)比清晨家庭血壓對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與診室血壓相當(dāng)診室血壓對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)弱于清晨家庭血壓第十四頁(yè)，共28頁(yè)。夜間血壓增高顯著增加心血管風(fēng)險(xiǎn)納入1542例40歲以上參與者，進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓記錄，平均隨訪(fǎng)9.2年。觀(guān)察血壓與心血管死亡率間的關(guān)系。結(jié)果顯示夜間血壓下降每減少5％，增加20％心血管風(fēng)險(xiǎn)。JHypertens.2002

Nov;20(11):2183-9..非杓型血壓.杓型血壓.正常血壓.高血壓.杓型血壓：夜間血壓比日間血壓下降*10%～20%*（白天平均值-夜間平均值）/白天平均值非杓型血壓:夜間血壓下降幅度＜10%第十五頁(yè)，共28頁(yè)。血壓水平越高，血壓變異顯著增大CircRes.1983Jul;53(1):96-104.SD（mmHg）*P＜0.01;#P＜0.05

平均動(dòng)脈壓＜100mmHg平均動(dòng)脈壓101~105mmHg平均動(dòng)脈壓＞105mmHg**#第十六頁(yè)，共28頁(yè)。中國(guó)高血壓防治指南

降壓達(dá)標(biāo)同時(shí)需強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血壓2010年中國(guó)高血壓防治指南強(qiáng)調(diào)高血壓患者改變不良生活方式的必要性強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血壓的重要性強(qiáng)調(diào)降低高血壓患者血壓水平是減少心腦血管病的關(guān)鍵中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志.2011;3(5):42-93.第十七頁(yè)，共28頁(yè)。自由聯(lián)合方案更符合高血壓時(shí)間治療學(xué)

合理自由聯(lián)合，平穩(wěn)控制血壓將投藥劑量與疾病發(fā)生晝夜節(jié)律有機(jī)結(jié)合，找出藥物毒性最低、療效最高時(shí)間規(guī)律，選擇最佳給藥時(shí)間。平穩(wěn)降低整體血壓水平維持夜間血壓適度下降抑制清晨覺(jué)醒后的血壓驟升高血壓的時(shí)間治療學(xué)主要目的GuideofChinaMedicine,February2010,Vo1.8,No.5第十八頁(yè)，共28頁(yè)。給藥時(shí)間藥物選擇聯(lián)合用藥第十九頁(yè)，共28頁(yè)。CCB可作為多種聯(lián)合方案的基礎(chǔ)用藥證據(jù)不足不推薦優(yōu)先推薦JHypertens.2013

Jul;31(7):1281-357.第二十頁(yè)，共28頁(yè)。長(zhǎng)效DHB-CCB可適用于多類(lèi)高血壓患者長(zhǎng)效DHB-CCB可用于各專(zhuān)業(yè)學(xué)科的各類(lèi)高血壓患者：有頸動(dòng)脈硬化、斑塊以及脈壓增大的高血壓患者推薦優(yōu)先使用長(zhǎng)效DHB-CCB老年高血壓或ISH患者可以將長(zhǎng)效DHB-CCB作為降壓藥的首選對(duì)于慢性穩(wěn)定性心絞痛合并高血壓的患者（特別是老年患者），長(zhǎng)效DHB-CCB的循證試驗(yàn)已經(jīng)證明可以明顯獲益長(zhǎng)效DHB-CCB適用于卒中/TIA患者的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防對(duì)于慢性腎臟病、糖尿病腎病和蛋白尿?yàn)橹鞯母哐獕夯颊?，可?yōu)先考慮DHB-CCB聯(lián)合應(yīng)用ARB或ACEI長(zhǎng)效DHB-CCB與RAAS阻滯劑聯(lián)合治療是糖尿病合并高血壓患者的優(yōu)選聯(lián)合方案。中華內(nèi)科雜志,2014,53(8):672-676.第二十一頁(yè)，共28頁(yè)。硝苯地平控釋片改善血壓晝夜節(jié)律異常夜間服藥顯著逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓研究納入180例未經(jīng)治療過(guò)的1/2級(jí)原發(fā)性高血壓患者，年齡52.5±10.7歲，隨機(jī)分為兩組，均接受硝苯地平30mg/天單藥治療，一組在醒后服藥，一組為睡前服藥。在治療前和治療8周后監(jiān)測(cè)48小時(shí)的動(dòng)態(tài)血壓變化。AmJHypertens.2008;21:948-954睡前服用硝苯地平控釋片治療前后非杓型比例非杓型患者比例（％）P=0.025第二十二頁(yè)，共28頁(yè)。清晨高血壓改變量*p<0.05vs0周;#p<0.05vsVA組BP,血壓;DBP,舒張壓;SBP,收縮壓;VA,纈沙坦+氨氯地平;VN,纈沙坦+硝苯地平.JClinMedRes2013;5:432–40.MONICA研究：硝苯地平控制片自由聯(lián)合治療

控制晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平固定復(fù)方治療與基線(xiàn)相比，兩組的清晨血壓均有顯著降低

(P<0.05)8周時(shí)，VN組的晨間舒張壓明顯低于VA組(P<0.05)硝苯地平+纈沙坦組氨氯地平+纈沙坦組180血壓(mmHg)160140120100806040200時(shí)間(周)481216SBP*DBP**************#*一項(xiàng)納入35名曾服用纈沙坦每天80mg或者氨氯地平每天5mg但血壓未得到控制的高血壓患者研究,病人隨機(jī)接受單片復(fù)方制劑纈沙坦80mg/天和氨氯地平5mg/天（VA組；n=19）或晨間服用纈沙坦80mg/天和夜間服用硝苯地平控釋片20mg/天（VN組；n=16）的聯(lián)合治療方法16周。如果八周內(nèi)沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)血壓，那么患者服用的鈣離子通道阻滯劑的劑量將加倍。第二十三頁(yè)，共28頁(yè)。ADVANVE-Combi：

與氨氯地平相比，聯(lián)合硝苯地平控釋片治療達(dá)標(biāo)率更高一項(xiàng)持續(xù)16周、隨機(jī)雙盲臨床研究，入組505例日本未經(jīng)過(guò)治療的原發(fā)性高血壓患者，或經(jīng)抗高血壓治療未達(dá)標(biāo)的高血壓患者。比較硝苯地平控釋片20-40mg或氨氯地平2.5-5mg分別聯(lián)用纈沙坦40-80mg治療原發(fā)性高血壓臨床療效，兩組基線(xiàn)血壓均為162mmHg。69.8％48.5％硝苯地平控釋片組

(n=245)

氨氯地平組(n=260)SBP達(dá)標(biāo)率（%）HypertensionResearch.2006.29:789-796.P<0.001第二十四頁(yè)，共28頁(yè)。ADVISE研究

聯(lián)合硝苯地平控制片治療達(dá)標(biāo)更早且達(dá)標(biāo)率持續(xù)提高血壓控制率(%)P=0.0138P=0.0004P=0.0024CardiovascularTherapeutics30(2012)326–332血壓控制率：定義為血壓值<140/90mmHgADVISE研究是持續(xù)12周的、多中心、隨機(jī)、前瞻性、開(kāi)放性、平行對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較硝苯地平