高泌乳素血癥的診療規(guī)范

關(guān)于高泌乳素血癥的診療規(guī)范第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四泌乳素的正常生理（一）催乳素（PRL）的分泌和調(diào)節(jié)由垂體前葉的催乳素細胞合成和分泌其合成與分泌受下丘腦多巴胺的張力性抑制作用催乳素的生理功能

PRL是產(chǎn)后乳汁產(chǎn)生和哺乳期所必須的激素

第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四催乳素的正常生理（二）催乳素的生理變化（一）晝夜節(jié)律：入睡后漸漸升高，早晨醒來前可達到24小時峰值，醒來后下降，下午2點降至一天中谷值隨年齡變化：剛出生的嬰兒高，3個月后逐漸下降，到3個月時降至正常水平在青春期輕度上升達成人水平絕經(jīng)后的第一個18個月內(nèi)婦女體內(nèi)的PRL水平逐漸下降50％男性：老年人與年輕人相比平均血清PRL濃度約下降50％月經(jīng)周期變化部分婦女在月經(jīng)周期的中期PRL水平高，而在卵泡期水平低妊娠期變化在整個妊娠過程中逐漸上升，到足月時可以上升10倍，超過200ng/ml第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四催乳素的正常生理（三）催乳素的生理變化（二）妊娠期變化在整個妊娠過程中逐漸上升，到足月時可以上升10倍，超過200ng/ml產(chǎn)后泌乳過程變化在產(chǎn)后最初的4～6周內(nèi)，基礎(chǔ)PRL水平在授乳的婦女持續(xù)升高，每次哺乳動作觸發(fā)垂體PRL的快速釋放在下一個4～12周，基礎(chǔ)PRL水平和刺激狀態(tài)PRL水平均下降；如果堅持嚴格的授乳，基礎(chǔ)PRL水平會持續(xù)升高，并有產(chǎn)后閉經(jīng)應激情況下變化PRL是應激導致的垂體釋放激素之一，應激誘導的PRL升高基本上是2～3倍的上升，持續(xù)少于1小時其他：刺激乳頭第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四高催乳素血癥的定義高催乳素血癥是指各種因素引起外周血清催乳素(Prolactin,PRL)水平持續(xù)高于正常值的狀態(tài)在正常育齡婦女通常認為至少須經(jīng)二次嚴格按要求進行測定的血清值均大于25ng/ml~30ng/ml這一定義是依據(jù)血清PRL測定值而判斷，因此首先需要保證實驗室測定技術(shù)的準確可靠（具體見附件“血清催乳素水平的測定規(guī)范”）第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四高催乳素血癥的流行病學未經(jīng)選擇的正常人群中約為0.4％計劃生育診所就診的人群中發(fā)生率為5％單純閉經(jīng)的患者中約有15％閉經(jīng)伴有溢乳的患者中約有70％無排卵患者中占15％，無排卵伴有溢乳者中占43％，無排卵的多囊卵巢患者中占3％~10%女性不孕不育癥患者中催乳素增高占19.5％，男性不育癥患者高催乳素血癥的發(fā)生率約為5％高催乳素血癥是年輕女性最常見的垂體-下丘腦軸內(nèi)分泌紊亂。檢測人群的不同往往造成高催乳素血癥的發(fā)生率的報告不盡相同，國外文獻報道：第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四高催乳素血癥的流行病學（二）垂體PRL腺瘤是導致病理性高催乳素血癥最常見的原因，其流行病學特點如下：垂體腺瘤是常見的顱內(nèi)功能性腫瘤，約占所有顱內(nèi)功能性腫瘤的10％～15％催乳素腺瘤是最常見的垂體腺瘤，約占全部垂體腺瘤的45％催乳素腺瘤多為良性腫瘤，依照大小可分為微腺瘤（≤10mm)和大腺瘤（>10mm)催乳素腺瘤的年發(fā)病率約為6～10/百萬，患病率約為60～100/百萬最近的研究表明，催乳素腺瘤總體的患病率可能遠不止此而要在此基礎(chǔ)上增加3～5倍第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四高催乳素血癥的原因多巴胺受體拮抗劑：酚噻嗪類、丁酰苯類等神經(jīng)精神類藥物、胃復安多巴胺能和兒茶酚胺耗竭劑：如甲基多巴、利血平多巴胺轉(zhuǎn)化抑制劑：如阿片肽多巴胺吸收阻斷劑：二苯氮類衍生物（如丙咪嗪、安定）組胺和組胺受體拮抗劑單胺氧化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑性激素類藥物麻醉藥其他：異煙肼、達那唑、促甲狀腺激素釋放激素可歸納為生理性、藥理性、病理性和特發(fā)性四類生理性：前述藥理性：任何影響DA代謝的藥物等都可能通過拮抗PRL釋放抑制因子(PIF)與增強PRL釋放因子(PRF)而減弱DA類受體水平的作用，而促進PRL分泌，導致高催乳素血癥，但一般都在100ng/ml以下。常見包括：第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四高催乳素血癥的原因病理性：常見原因包括：下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻，使垂體PRL細胞所受的正常性抑制性調(diào)節(jié)解除見于下丘腦或垂體柄病變（常伴有全垂體前葉功能減退）或垂體柄由于外傷或手術(shù)而受損，如顱底腦膜炎、結(jié)核、梅毒、放線菌病、顱咽管瘤、類肉瘤樣病、神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、空泡蝶鞍綜合癥、損傷、手術(shù)、精神創(chuàng)傷等原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退見于假性甲狀旁腺功能減退、橋本甲狀腺炎獲得自主性高功能的PRL分泌細胞單克隆株見于垂體PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及癌腫之異源PRL分泌傳入神經(jīng)通過增強的刺激可加強PIF作用見于各類胸壁炎癥性疾病，如乳頭炎、皸裂、胸壁外傷、帶狀皰疹、結(jié)核、創(chuàng)傷性級腫瘤性疾病等PRL腎臟降解受損見于慢性腎功能衰竭或肝硬化肝性腦病時，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四高催乳素血癥的原因特發(fā)性：臨床上除上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其他器質(zhì)性病變所導致的PRL升高，均考慮為特發(fā)性高催乳素血癥但對部分伴月經(jīng)紊亂而PRL高于100ng/ml者，需警惕潛隱性垂體微腺瘤的可能，這些患者隨訪可發(fā)現(xiàn)PRL漸升高，影像學復查出現(xiàn)陽性變化大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復正常第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四診斷

臨床上對于存在提示高催乳素血癥的臨床表現(xiàn)或在檢查其他疾病過程中發(fā)現(xiàn)血催乳素水平異常的患者均應懷疑高催乳素血癥。高催乳素血癥的診斷包括兩步：首先確定診斷存在高催乳素血癥綜合分析臨床表現(xiàn)和血PRL水平而確診高催乳素血癥需要確定病因通過詳細詢問病史、相應的實驗室檢查、影像學檢查排除生理性或者藥物性因素導致PRL水平升高、尋找病理性因素最常見的病因為垂體腺瘤第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四臨床表現(xiàn)女性月經(jīng)量減少、月經(jīng)稀發(fā)、繼發(fā)或原發(fā)性閉經(jīng)不孕或習慣性流產(chǎn)性欲減退溢乳體重增加進行性的骨痛、骨密度減低（見于長期高PRL）部分可見多毛、脂溢及痤瘡男性性欲減退精子數(shù)目減少導致不育女性樣乳房發(fā)育陽痿骨質(zhì)疏松垂體前葉腺瘤的壓迫癥狀頭痛顱神經(jīng)病（如視野缺損）垂體功能低下癲癇發(fā)作腦脊液漏第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四血PRL異常升高由于血PRL水平受許多生理因素和應激的影響，因此確診高PRL有嚴格的采血要求安靜（休息1小時）、上午10～11時采血測定PRL水平升高超過正常輕度升高的患者需兩次重復測定確定需注意一些臨床表現(xiàn)和血PRL水平不一致的情況PRL水平升高，而沒有高PRL血癥的臨床表現(xiàn)：考慮巨泌乳素血癥檢查標本在測定前應該經(jīng)聚乙二醇（PEG）沉淀可鑒別臨床高PRL癥狀明顯，而實驗室檢查測定值卻很低或正常：考慮PRL水平太高超過了實驗室所能測定的范圍需采用倍比稀釋的方法重復測定患者的血清PRL水平第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四病史采集需要針對性地從高催乳素血癥地生理性、病理性和藥理性原因（具體見前）這三方面了解病人地有可能相關(guān)的病史，包括：月經(jīng)史、分娩史、手術(shù)史和既往病史服用抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、胃動力藥嗎丁啉、抗高血壓藥或避孕藥史采血時有無應激狀態(tài)（如運動、性交、精神情緒波動或盆腔檢查等）第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四實驗室檢查根據(jù)病史選擇進行如下檢查以明確是否存在相關(guān)的生理性或病理性原因：妊娠試驗甲狀腺功能腎功能第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四影像學檢查

可疑高催乳素血癥的患者均需進行鞍區(qū)影像學檢查MRI：首選特點：對軟組織分辨率高，可以多方位成像，在垂體微小腺瘤的檢出、鞍區(qū)病變的定性和定位診斷、治療隨訪等各個方面都明顯優(yōu)于CT，并且無放射線損傷，可以多次重復進行增強、動態(tài)掃描可提高微腺瘤的檢出率CT掃描：無條件行MRI的情況下，考慮使用特點：軟組織分辨率方面不及MRI，常不能顯示小的病變，如垂體微腺瘤；但是對于較大病變的診斷，CT可以滿足臨床的需要；并且CT對顯示鈣化、骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變較MRI更敏感第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四鞍區(qū)影像學檢查流程高催乳素患者MRI平掃MRI表現(xiàn)正?？梢烧飨螽惓Ｕ飨蟪Ｒ?guī)增強診斷明確隨診或動態(tài)增強檢查除外微腺瘤懷疑微腺瘤做動態(tài)增強診斷明確了解鈣化和骨質(zhì)情況做鞍區(qū)CT第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四診斷流程可疑患者是否確實存在提示高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷復查是否確實存在PRL升高病史是否找到生理性、藥理性或病理性因素其他實驗室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因MRI/CT特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察隨訪監(jiān)控癥狀，定期復查PRL水平停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神藥)48～72小時后PRL↓，生理因素不存在時PRL↓存在明確原因，進行相應處理PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變是是否否或PRL>100ng/ml陰性不明確不明確是，反證確定是陽性第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四治療：概述治療目標：抑制催乳素分泌、減少乳汁分泌、縮小腫瘤、改善壓迫癥狀以及恢復正常月經(jīng)、排卵和生育能力治療選擇是否需要治療存在月經(jīng)紊亂、不育、泌乳、骨質(zhì)疏松、頭痛、視交叉或其他顱神經(jīng)壓迫等表現(xiàn)的患者，不論是否存在垂體腺瘤均需治療僅有血PRL水平增高而無上述臨床表現(xiàn)可以隨診觀察治療方案：根據(jù)患者表現(xiàn)和需求，綜合應用藥物、手術(shù)、放療等多巴胺激動劑是首選的治療選擇對于藥物治療療效欠佳、不耐受及拒絕服藥的患者可選擇手術(shù)治療藥物和放射治療均可用于部分患者手術(shù)后的繼續(xù)治療第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四藥物治療多巴胺激動劑藥物治療指征：所有高PRL血癥并且存在月經(jīng)紊亂、不育、泌乳、骨質(zhì)疏松、頭痛、視交叉或其他顱神經(jīng)壓迫等癥狀的患者(包括垂體PRL腺瘤)常用藥物溴隱亭（Bromocriptine）卡麥角林（Cabergoline)喹高利特（Quinagolide）第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四藥物治療：溴隱亭第一個在臨床應用于治療高催乳素血癥的多巴胺激動劑，也是國內(nèi)應用最廣泛的治療藥物用法用量：從小劑量開始漸次增加，即從睡前1.25mg開始，遞增到需要的治療劑量(如果反應不大，可在幾天內(nèi)增加到治療量)常用劑量為每天2.5mg～15mg，分2～3次服用，大多數(shù)病例每天7.5mg已顯效(劑量的調(diào)整依據(jù)是血PRL水平)達到療效后可分次減量到維持量，通常每天1.25mg~2.5mg第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四治療藥物：溴隱亭不良反應和處理常見不良反應：惡心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、口干多數(shù)病例短期內(nèi)消失由小劑量開始逐漸加量的給藥方法可減少副反應，如在增加劑量時出現(xiàn)明顯不耐受現(xiàn)象時可減少遞增劑量大劑量時可能發(fā)生雷諾現(xiàn)象和心律失常少數(shù)患者治療初始可能發(fā)生體位性低血壓，個別患者甚至導致短暫性意識喪失開始服藥時不要做那些可使血壓下降的活動，如熱水淋浴或泡澡個別病例發(fā)現(xiàn)腹膜后纖維化，是否與藥物使用相關(guān)尚不明確第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四藥物治療：溴隱亭臨床效果：在70％~90%病例效果滿意表現(xiàn)為血PRL降至正常、泌乳消失或減少、垂體腫瘤縮小、恢復規(guī)則月經(jīng)和生育，在男性也可恢復性欲和生精、教正男性不育約10％的患者對溴隱亭不敏感、療效不滿意或不能耐受治療劑量的溴隱亭，可更換其他藥物或手術(shù)治療。其中：PRL大腺瘤治療后血PRL正常而垂體大腺瘤不縮小，應重新審視診斷是否為非PRL腺瘤或混合性垂體腺瘤，考慮手術(shù)治療治療前有視野缺損的患者，每周查2次視野，如有效治療2周內(nèi)可改善。對視野缺損無改善或只有部分改善的應在溴隱亭治療后1～3周內(nèi)復查MRI，以決定是否需要手術(shù)治療緩解視交叉壓迫第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四藥物治療：溴隱亭溴隱亭敏感試驗：對使用溴隱亭的療效有預測價值，可作為是否采用多巴胺激動劑治療的參考維持和停藥：維持：溴隱亭治療PRL腺瘤的使腫瘤可逆性的萎縮，并不能消除腫瘤細胞，停止治療后重新出現(xiàn)血PRL水平升高和垂體腺瘤增大，因此需要長期維持治療停藥：小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失的病例5年后可試行停藥，若停藥后血PRL水平又升高者，仍需長期用藥第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四藥物治療：其他藥物卡麥角林和喹高利特特點：高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而副作用相對減少，作用時間更長療效：溴隱亭抵抗(每天15mg溴隱亭效果仍不滿意)或不耐受溴隱亭治療的PRL腺瘤患者改用新型多巴胺激動劑仍有50％以上有效用法用量卡麥角林：常用劑量0.5～2.0mg，每周1～2次患者順應性較溴隱亭更好喹高利特：75ug～300ug，每天1次目前國內(nèi)市場上沒有供應第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四藥物治療長期隨訪

所有經(jīng)藥物治療達到治療目的的患者均需要進行長期監(jiān)測監(jiān)測項目包括：臨床情況、血清PRL水平以及影像學檢查臨床情況：包括癥狀變化和藥物不良反應出現(xiàn)癥狀復現(xiàn)、加重或新癥狀時，復查血清PRL血清催乳素水平監(jiān)測以尋找控制PRL水平正常的最小有效劑量劑量穩(wěn)定后每年監(jiān)測1～2次MRI/CT血清催乳素水平維持正常的情況下，沒有必要頻繁復查大腺瘤患者可酌情復查在適當藥物治療的基礎(chǔ)上，仍然出現(xiàn)血PRL水平升高、癥狀增多、眼科和神經(jīng)外科的鞍區(qū)占位壓迫表現(xiàn)時，應及早復查第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四外科治療適應癥：藥物治療效果不好、不能耐受藥物治療的患者可考慮外科治療藥物治療失敗的原因與腫瘤囊性變、出血或腫瘤缺乏多巴胺受體有關(guān)腫瘤突然出血可能導致急性垂體卒中，為一種少見的神經(jīng)外科急癥，可能需要外科手術(shù)治療一些伴有精神癥狀的垂體腺瘤患者，若多巴胺激動劑治療會加重期精神癥狀時也應該考慮手術(shù)第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四外科治療后的隨訪和處理任何垂體手術(shù)后，均需要進行全面的垂體功能評估存在垂體功能低下的患者，需要給予相應的內(nèi)分泌激素替代治療手術(shù)后存在腫瘤殘留的患者，仍需要采用藥物或放射治療第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四放射治療放射治療的低位與其他類型的垂體腺瘤相比，催乳素腺瘤需要進行普通放射治療的病例愈來愈少隨著立體定向放射外科(γ-刀、χ-刀、質(zhì)子射線)的發(fā)展，文獻中對部分選擇性的催乳素腺瘤患者采用立體定向放射治療的報告日漸增多放射治療主要使用于：大的侵襲性腫瘤、術(shù)后殘余或復發(fā)的腫瘤藥物治療無效或不能耐受藥物治療的副作用的患者有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)的患者，以及部分不愿長期服藥的患者第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四放射治療放射治療的方法分次放射治療(包括普通放療、適形放療、調(diào)強適形放療IMRI)：因照射野相對較大，易出現(xiàn)遲發(fā)性垂體功能低下等并發(fā)癥，目前僅用于有廣泛侵襲的腫瘤術(shù)后的治療立體定向放射外科：適用于邊界清晰的中小型腫瘤。腫瘤與視交叉之間的距離最好大于2～3mm，一次性治療劑量可能需達到18～30Gy注意：多巴胺激動劑可能具有放射保護作用，因此，建議在治療催乳素腺瘤的同時最好停用多巴胺激動劑治療第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四放射治療療效評價腫瘤局部控制率較高，而PRL恢復至正常水平則較為緩慢文獻報告，即使采用立體定向放射外科治療后，2年后也僅有25％～29%的患者PRL恢復正常，其余患者可能需要更長時間隨風南個或需加用藥物治療并發(fā)癥垂體功能低下：分次放射治療后2～10年，約有12％～100％的患者出現(xiàn)垂體功能低下視力障礙或放射性顳葉壞死：1％～2％的患者垂體功能受損的患者可能影響生育第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四妊娠相關(guān)處理基本原則：將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內(nèi)PRL腺瘤患者多巴胺激動劑應采取口服避孕藥意外的避孕措施由于溴隱亭的安全性已經(jīng)確立，而卡麥角林的資料比較少，對于有妊娠要求的女性基本上選用溴隱亭微腺瘤的患者應在明確妊娠后停用溴隱亭，因為腫瘤增大的風險較小停藥后應定期測定學PRL水平和視野檢查當患者血PRL水平顯著超過治療前的PRL水平時，要密切監(jiān)測血PRL及增加視野檢查密度一旦發(fā)現(xiàn)視野缺損或海綿竇綜合癥，立即加用溴隱亭可望在1周內(nèi)改善緩解。若不見好轉(zhuǎn)，應考慮手術(shù)治療第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四妊娠相關(guān)處理大腺瘤婦女需在溴隱亭治療PRL腺瘤縮小后方可允許懷孕目前沒有明確的最好治療方法，在清楚的討論了多種治療方案并記錄之后，病人必須做出高度個體化的選擇。可選擇方案包括（一）在整個孕期應持續(xù)給予溴隱亭只用溴隱亭時認識可以導致20％～25％的人出現(xiàn)臨床上嚴重的腫瘤增大關(guān)于持續(xù)用溴隱亭治療對發(fā)育中的胎兒影響的資料還很少，使用這種治療不可能不加以謹慎服用溴隱亭的婦女發(fā)現(xiàn)已經(jīng)妊娠，并且妊娠已經(jīng)較長時間，現(xiàn)有的資料可以確定沒有理由建議治療性流產(chǎn)第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四妊娠相關(guān)處理大腺瘤婦女可選擇的治療方案（二）在妊娠前作經(jīng)蝶鞍的手術(shù)縮小腫瘤的體積該方法能夠極大的降低嚴重腫瘤增大的風險但是存在導致垂體功能低下的風險，手術(shù)之后仍有妊娠過程中出現(xiàn)明顯腫瘤增大的病例，在手術(shù)減小腫瘤體積之后，仍需要溴隱亭恢復正常的PRL水平和排卵妊娠前的放療（隨后用溴隱亭）盡管可將腫瘤增大的危險率降到只有4.5％但放療很少能夠治愈，還可以導致長期的垂體功能低下，所以這種治療方法的可接受性較小，不建議使用第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期四妊娠相關(guān)處理妊娠期監(jiān)測所有垂體催乳素腺瘤合并妊娠的患者，在妊娠期需每2個月評估一次