膽管癌相關(guān)分子與其標(biāo)記物研究進(jìn)展

Contents膽管細(xì)胞癌1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3ClicktoaddTitle4第一頁，共23頁。膽管的解剖第二頁，共23頁。膽管癌的分類下段膽管癌(膽總管第二、三、四段)：自十二指腸上緣至十二指腸乳頭，占10-20％中段膽管癌(膽總管第一段)：自膽囊管開口處至十二指腸上緣，占10-25％肝門部膽管癌(上段膽管癌)：又稱Klatskin瘤，自左右肝管至膽囊管開口處，占50-75％第三頁，共23頁。圖示第四頁，共23頁。流行病學(xué)尸檢資料顯示膽管癌的發(fā)病率約為0.01%～0.2%美國膽管癌的年發(fā)病率約為十萬分之一～二肝門部膽管癌占其中的40%～60%膽管癌的發(fā)病率逐年升高

(1)真實發(fā)病率上升(2)診斷水平提高男性多于女性3:2第五頁，共23頁。病因肝膽管結(jié)石(hepatolithus,hepatolithiasis)：1/3的膽管癌合并膽管結(jié)石，膽管結(jié)石5-10%發(fā)生膽管癌原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis)先天性膽管囊性擴(kuò)張癥(congenitalcholedochalcystsdilatation)2.8%～28%發(fā)生癌變肝吸蟲(華支睪吸蟲，Chineseliverfluke)感染乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染致癌劑：釷、亞硝酸胺、異煙肼等第六頁，共23頁。病因膽腸吻合術(shù)后(biliary-entericanastomosis)：包括經(jīng)十二指腸括約肌成形術(shù)(transduodenalsphincteroplasty)、EST、膽總管十二脂腸吻合術(shù)(choledochoduodenostomy)和肝總管空腸吻合術(shù)(hepaticojejunostomy)，后者發(fā)生率略低其他：結(jié)、直腸切除術(shù)后，慢性傷寒(typhoid)帶菌者，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)第七頁，共23頁。擴(kuò)散方式局部浸潤：淋巴轉(zhuǎn)移：腹腔種植：圍管浸潤肝組織，特別是肝門部膽管癌，深度可達(dá)5cm門靜脈緊靠于膽管后方，并被肝十二指腸韌帶、Glisson鞘包裹，最易受侵曾有肝門部膽管癌種植于卵巢的報道，亦稱為krukenburg瘤向上浸潤肝門部LN并進(jìn)入肝內(nèi)，向下經(jīng)肝十二指腸韌帶LN、肝總動脈旁LN轉(zhuǎn)移至腹腔動脈旁LN，進(jìn)一步轉(zhuǎn)移至腹主動脈旁LN；轉(zhuǎn)移至胰前、胰頭后LN進(jìn)而侵及胰頭第八頁，共23頁。膽管癌的臨床表現(xiàn)膽管癌的典型癥狀

1.黃疸

進(jìn)行性、無痛性黃疸是膽管癌最重要、最突出的癥狀，常伴有全身搔癢、小便顏色加深，嚴(yán)重時出現(xiàn)白陶土樣便，50%患者出現(xiàn)皮膚瘙癢和體重減輕。

3.其他36%合并感染時出現(xiàn)典型的膽管炎表現(xiàn)2.膽道感染食欲不振、惡心嘔吐、乏力、消瘦、體重減輕、膽道出血第九頁，共23頁。膽管癌的臨床表現(xiàn)膽管癌的典型體征

1.膽囊腫大2.肝腫大中下段膽管癌查體可觸及腫大的膽囊，若不伴膽道感染Murphy’s征陰性。肝門部膽管癌膽囊縮小不可觸及。肋緣下可觸及肝臟，黃疸時間較長可出現(xiàn)腹水或雙下肢浮腫。

第十頁，共23頁。1蛋白類標(biāo)記物第十一頁，共23頁。膽管癌栓中錨蛋白重復(fù)域11（ANKRD11）表達(dá)水平均較原發(fā)灶顯著下降。最新的研究表明ANKRD11與抑癌基因P53為共激活因子，這些基因表達(dá)水平的改變提示癌栓腫瘤細(xì)胞有可能通過抑制自身凋亡來適應(yīng)膽管內(nèi)的堿性環(huán)境并維持增值。第十二頁，共23頁。與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白2（ECM2）在膽管癌樣本中的表達(dá)水平明顯低于原發(fā)灶樣本。一般認(rèn)為，惡性腫瘤的侵蝕轉(zhuǎn)移是一個動態(tài)連續(xù)的過程。而胞外基質(zhì)蛋白是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要組織屏障，與之相關(guān)基因的表達(dá)水平降低會直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)。第十三頁，共23頁。膽管癌樣本中BAX基因的表達(dá)水平顯著低于原發(fā)灶，蛋白凋亡家族成員BCL2蛋白相關(guān)X蛋白（BAX），它與BAK一起被認(rèn)為是啟動細(xì)胞凋亡的必需信號。第十四頁，共23頁。2癌基因及抑癌基因第十五頁，共23頁。Ras癌基因:Ras癌基因編碼21000蛋白質(zhì)，與G蛋白有關(guān)，并且具有GTP酶的活性。Ras基因產(chǎn)物可受自發(fā)性或化學(xué)性致癌的單點突變而激活，導(dǎo)致產(chǎn)生表型的惡性表現(xiàn)。

K－ras基因點突變在膽管癌形成過程中起重要作用。第十六頁，共23頁。C－myc癌基因編碼的產(chǎn)物為P62核內(nèi)蛋白，可導(dǎo)致細(xì)胞無限分裂，使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。在膽管癌組織中P62的陽性表達(dá)率較高。C－myc的表達(dá)與膽管癌細(xì)胞分化程度、組織學(xué)分級和有無腫瘤轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性相關(guān)。第十七頁，共23頁。p53抑癌基因是迄今為止人類腫瘤研究中研究最為廣泛的基因。野生型p53基因為抗癌基因，而突變型p53基因在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著癌基因的作用。Kang等用PCR法檢測到肝內(nèi)膽管癌組織中p53基因的突變率為30%，用免疫生化法檢測到肝內(nèi)膽管癌組織中p53基因過度表達(dá)為25%。p53基因在肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生、發(fā)展和生長方式等方面起到重要作用。第十八頁，共23頁。p27基因為重要的抑癌基因，其表達(dá)水平降低導(dǎo)致其對復(fù)合物活性的抑制效應(yīng)，使CDK的活化效應(yīng)遞增，驅(qū)動細(xì)胞周期的運(yùn)行，從而使細(xì)胞增殖與分裂過快、過多乃至腫瘤形成。膽管癌中p27的表達(dá)是反映肝門部膽管癌生物學(xué)行為，在肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生、發(fā)展和生長方式等方面起到重要作用。第十九頁，共23頁。與分泌相關(guān)的基因白血病抑制因子（LIF）的表達(dá)在膽管癌樣本中的表達(dá)水平則較對照組發(fā)生顯著升高。LIF是一種抑制細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，可以由許多細(xì)胞分泌，它的表達(dá)能使細(xì)胞處于一個相對去分化的狀態(tài)。而這類去分化的腫瘤細(xì)胞對于腫瘤的增值和轉(zhuǎn)移又是必須的。第二十頁，共23頁。p16抑癌基因在膽管細(xì)胞性肝癌中的表達(dá)與病理學(xué)分級明顯相關(guān),呈現(xiàn)出隨著膽管細(xì)胞性肝癌惡性程度的增高、分化程度的降低,p16抑癌基因表達(dá)明顯下降的趨勢(P<0.05),提示p16抑癌基因的缺失與膽管細(xì)胞性肝癌的分化不良有關(guān),可作為判定癌細(xì)胞惡性程度的標(biāo)志。p16抑癌基因陽性病人的5年生存率明顯高于p16抑癌基因陰性者,提示p16抑癌基因的表達(dá)可能與膽管細(xì)胞性肝癌病人的5年存活率相關(guān),并可以作為判定預(yù)后的指標(biāo)之