高尿酸血癥和腎臟-2015年

痛風(fēng)歷史

“王者之疾”“帝王病”“富貴病”-----病中之王

古代羅馬、西班牙、法國、英國多位國王患病

名人：富蘭克林達(dá).芬奇伽利略

第一頁，共64頁。痛風(fēng)歷史

公元前2640年，埃及人發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)導(dǎo)致大拇趾關(guān)節(jié)病變醫(yī)學(xué)之父-希波克拉底：痛風(fēng)為“不能步行的病”，并指出痛風(fēng)是富者的關(guān)節(jié)炎第二頁，共64頁。痛風(fēng)概述

痛風(fēng)是一種尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。

痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損，也常伴發(fā)肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病以及心血管疾病。第三頁，共64頁。嘌呤代謝和尿酸合成途徑圖1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）合成酶（PRS）↑次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）↓磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（APRT）活性↓黃嘌呤氧化酶↑第四頁，共64頁。血液中UA（PH7.4，37℃）溶解度為381μmol/l(6.4mg/dl),大于此值而呈飽和狀態(tài)影響UA溶解度的因素：濃度、雌激素、溫度、H+濃度正常血尿酸濃度男性150~420umol／L(2.5~7mg/dl)女性100~360umol／L(1.7~6mg/dl)血尿酸濃度第五頁，共64頁。血尿酸變化情況新生兒出生后24h內(nèi)血中尿酸鹽濃度上升，約3天后達(dá)穩(wěn)態(tài)且一直持續(xù)至青春期青春期以前的男子平均值約3.3mg/dl青春期后，男性血尿酸值增加較女性快，然后維持高峰恒態(tài)，其值約5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐漸增高青春期后，女性血尿酸值上升不明顯，于更年期后迅速上升達(dá)到與男性相似的水平這可能與雌激素的代謝有關(guān)第六頁，共64頁。AnnalsofInternalMedicine131(1):8,1999男女血尿酸基線水平與年齡的關(guān)系第七頁，共64頁。高尿酸血癥由遺傳性或獲得性病因所致嘌呤代謝障礙尿酸生成過多或排泄減少，導(dǎo)致血尿酸濃度增高男性>420umol／L(7mg/dl)女性>360umol／L(6mg/dl)第八頁，共64頁。高尿酸血癥多見臺灣島資料男性26.1%女性17.0%漢族22.0%其中痛風(fēng)發(fā)生率為2.9%山地民族62.3%其中痛風(fēng)發(fā)生率為5.3%金門資料男性25.8%女性15.0%高尿酸血癥流行病情況第九頁，共64頁。上海資料(1996.11~1997.3)男性(420mol/Lor7mg/dl)14.2%女性(360mol/Lor6mg/dl)7.1%南京資料(2002.12~2003.3)男性17.6%其中痛風(fēng)1.98%女性9.3%其中痛風(fēng)0.72%杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）;邵繼紅等,疾病控制雜志2003;7(4)第十頁，共64頁。

截止2004年，估計我國高尿酸血癥1.2億，痛風(fēng)患者7500萬（中國疾病與健康調(diào)查中心分析報告）美國痛風(fēng)患者830萬，患病率3.9%高尿酸血癥流行病情況第十一頁，共64頁。中國的尿酸流行病學(xué)研究年代樣本年齡范圍SUA均值高尿酸血癥患病率

1980502

20~60Ｍ:4.4±1.01.4%F:3.4±0.91.3%1987-1988352040~58Ｍ:5.8±??F:4.7±??1997101715以上Ｍ:5.7±1.314.2%F:4.4±1.17.1%1999

810

25~64Ｍ:5.9±1.717.7%F:4.6±1.410.8%第十二頁，共64頁。高尿酸血癥與年齡北京地區(qū)人群1999年危險因素抽樣調(diào)查結(jié)果（年齡：25~64歲）患病率（%）年齡第十三頁，共64頁。高尿酸血癥的危害血尿酸升高沉積于關(guān)節(jié)沉積于腎臟刺激血管壁損傷胰腺B細(xì)胞痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石動脈粥樣硬化誘發(fā)或加重糖尿病關(guān)節(jié)變形尿毒癥加重冠心病高血壓第十四頁，共64頁。高尿酸誘發(fā)高血壓高尿酸血癥時，腎單位近段小管重吸收鈉增加高尿酸水平可增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性高尿酸水平降低NO系統(tǒng)的表達(dá)降低尿酸水平可抑制高血壓進(jìn)展MazzaliM,etal.Hypertension2001第十五頁，共64頁。

高尿酸增強(qiáng)血小板聚集力和活性高尿酸誘發(fā)高血壓高尿酸對血管內(nèi)皮的影響尿酸在腎臟沉積，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷高尿酸血癥是心血管腎臟病變的促發(fā)因素第十六頁，共64頁。高尿酸血癥對血管內(nèi)皮的影響導(dǎo)致血管內(nèi)皮局部炎癥反應(yīng)

尿酸鹽結(jié)晶沉積在血管內(nèi)皮，刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，活化血小板及其凝集級聯(lián)反應(yīng)，同時趨化炎癥介質(zhì)，通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活補(bǔ)體，引發(fā)局部的炎癥反應(yīng)第十七頁，共64頁。高尿酸血癥與腎臟關(guān)系密切發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)對腎臟影響大第十八頁，共64頁。尿酸的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進(jìn)入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3第十九頁，共64頁。尿酸的腎臟排泄尿酸腎小球近曲小管S1S2S3100%0%-2%98%-100%腎小球濾過重吸收40%-48%重吸收8%-12%50%分泌排泄第二十頁，共64頁。高尿酸血癥原因分析尿酸生成過多——10%特發(fā)性；遺傳性酶缺陷；藥物；溶血；骨髓增生性疾?。粰M紋肌溶解；劇烈運(yùn)動；高嘌呤飲食；飲酒等尿酸排出減少——70%原發(fā)性（不明原因的分子缺陷導(dǎo)致腎臟排UA↓）；腎功不全；代謝綜合征（肥胖）；乳酸中毒；甲亢/減藥物混合因素——20%第二十一頁，共64頁。影響腎臟對尿酸排泄的因素水、鈉平衡狀態(tài)血容量不足UA重吸收SUA血容量擴(kuò)張UA重吸收SUA代謝產(chǎn)物如乳酸、酮體藥物如阿司匹林、丙磺舒、吡嗪酰胺、利尿劑等其它如乙醇、腎臟疾病、尿pH值、尿量、腎臟血流量、尿酸合成量、高血糖等第二十二頁，共64頁。藥物與高尿酸血癥的關(guān)系

降壓藥：硝苯地平、普萘洛爾、ACEI、壽比山利尿劑：呋塞米、利尿酸、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶降血糖藥：磺脲類、雙胍類、胰島素維生素：維生素B1、煙酸類、葉酸、維生素B12、維生素C抗排斥藥：環(huán)孢素、MMF抗結(jié)核藥：吡嗪酰胺、乙胺丁醇阿司匹林第二十三頁，共64頁。高尿酸相關(guān)腎損害尿酸性腎病第二十四頁，共64頁。尿酸性腎病臨床表現(xiàn)急性尿酸性腎病短期內(nèi)出現(xiàn)血UA濃度迅速增高，尿中有結(jié)晶、血尿、白細(xì)胞尿，最終出現(xiàn)少尿、無尿，急性腎衰竭，死亡慢性尿酸性腎病早期表現(xiàn)為輕到中度蛋白尿，有或無鏡下血尿，血尿酸增高腎功能正常時,尿中尿酸排出量增多,腎功能衰竭時排出量減少早期腎功能變化僅為濃縮功能減退，出現(xiàn)夜尿增多；以后逐漸影響腎小球濾過功能，血肌酐升高

痛風(fēng)患者，約90%有腎功能不全

第二十五頁，共64頁。高尿酸相關(guān)腎損害尿酸性腎病尿路結(jié)石

梗阻性腎病第二十六頁，共64頁。尿路結(jié)石臨床表現(xiàn)20％～25％高尿酸血癥并發(fā)多數(shù)患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀第二十七頁，共64頁。高尿酸相關(guān)腎損害尿酸性腎病尿路結(jié)石

梗阻性腎病藥物相關(guān)性腎病急性間質(zhì)性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎鎮(zhèn)痛劑腎病等通過影響血壓和血糖等導(dǎo)致腎損傷第二十八頁，共64頁。

當(dāng)前大量研究提示血尿酸水平升高是慢性腎臟病發(fā)生和進(jìn)展的重要因素之一

--動物研究--臨床研究第二十九頁，共64頁。痛風(fēng)的影像學(xué)診斷

1.雙能CT（DECT）（利用不同物質(zhì)在不同能量下X線衰減值不同的原理，通過計算機(jī)將不同組織用不同顏色標(biāo)記出來，使不同的組織呈現(xiàn)出不同的顏色，使軀體組織區(qū)分定性）2.超聲（US）第三十頁，共64頁。痛風(fēng)的診斷

2014年新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR）

1.臨床表現(xiàn)（受累關(guān)節(jié)、癥狀特征數(shù)目、發(fā)病病程、痛風(fēng)石）2.實(shí)驗室指標(biāo)（血清尿酸）3.影像學(xué)（超聲或雙能CT、X線示痛風(fēng)侵襲表現(xiàn)）.總分大于等于8分可診斷痛風(fēng)第三十一頁，共64頁。痛風(fēng)的診斷

標(biāo)準(zhǔn)

分類

得分

臨床表現(xiàn)

受累關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)/足中段1第一跖趾關(guān)節(jié)2癥狀特征數(shù)目（個）112233發(fā)病病程單次典型發(fā)作1反復(fù)發(fā)作2痛風(fēng)石存在4實(shí)驗室指標(biāo)

血清尿酸6-8mg/dL28-10mg/dL3≥10mg/dL4影像學(xué)

超聲或雙能CT存在4X線示痛風(fēng)侵襲表現(xiàn)存在4第三十二頁，共64頁。高尿酸血癥的治療

1.非藥物治療

2.藥物治療第三十三頁，共64頁。高尿酸血癥的治療-非藥物治療避免過勞避免關(guān)節(jié)受傷避免受涼戒煙多飲水2000ml/d以上減肥限制高嘌呤食物攝入-傳統(tǒng)痛風(fēng)飲食治療第三十四頁，共64頁。飲食治療限制高嘌呤食物攝入-傳統(tǒng)痛風(fēng)飲食治療碳水化合物↑→代謝綜合征、蛋白質(zhì)不足依從性？當(dāng)前不提倡嚴(yán)格嘌呤限制病人難以接受血尿酸降低程度有限不超過15%~20%第三十五頁，共64頁。飲食治療含糖飲料和果汁引起痛風(fēng)的風(fēng)險與啤酒相當(dāng)動物嘌呤與植物嘌呤對痛風(fēng)的影響不同--豆制品不同的肉類對痛風(fēng)的影響不同選擇果糖含量較低的新鮮水果注意不僅控制飲食種類，還需注意熱量的控制第三十六頁，共64頁。

推薦：地中海飲食第三十七頁，共64頁。服用堿性藥物，避免尿酸鹽沉積尿pH由56.5，尿酸溶解度可10倍不宜使尿pH>6.5，因此時鈣鹽溶解度下降，易形成結(jié)石方法晚上口服乙酰唑胺250mg碳酸氫鈉口服3~6g/d枸櫞酸鈉枸櫞酸70g+枸櫞酸鈉49g溶于500ml水，50～100ml/次tid避免長期應(yīng)用利尿藥等影響腎臟排泄尿酸的藥物第三十八頁，共64頁。痛風(fēng)急性期治療NSAIDsCOX-2抑制劑依托考昔秋水仙堿糖皮質(zhì)激素生物制劑第三十九頁，共64頁。降尿酸治療抑制尿酸合成-黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇、非布司他)促進(jìn)尿酸排泄-丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、非諾貝特、氯沙坦尿酸酶第四十頁，共64頁。

抑制尿酸合成藥物主要應(yīng)用別嘌醇適應(yīng)征：尿酸合成過多者，或不能應(yīng)用促尿酸排泄藥者用法：0.1~0.3gtid可與促尿酸排泄藥物合用腎功能不全患者應(yīng)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整

GFR15ml/min50mg/dGFR20～40ml/min100mg/dGFR40～60ml/min200mg/dGFR60～80ml/min300mg/d第四十一頁，共64頁。第四十二頁，共64頁。別嘌醇【功效主治】原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥；

反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)患者；

痛風(fēng)石；

尿酸性腎結(jié)石和／或尿酸性腎病；

有腎功能不全的高尿酸血癥?！净瘜W(xué)成分】本品主要成分為別嘌醇，其化學(xué)名為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇。第四十三頁，共64頁。別嘌醇【藥理作用】本品是抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解。別嘌醇亦通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用抑制體內(nèi)新的嘌呤的合成。本品口服后24小時血尿酸濃度就開始下降，而在2～4周時下降最為明顯。

第四十四頁，共64頁。別嘌醇【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：可能會引起消化功能失調(diào)，如上腹痛、惡心、腹瀉，很少因此而停藥，飯后用藥可減輕或避免消化系統(tǒng)的副作用。

皮疹：一般為丘疹樣紅斑、濕疹或癢疹。如皮疹廣泛而持久，經(jīng)對癥處理無效并有加重趨勢時必須停藥。罕見有白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，骨髓抑制，主要發(fā)生在腎功能不全病人中，如發(fā)生此類不良反應(yīng)，均應(yīng)考慮停藥。

其他有脫發(fā)、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝毒性、間質(zhì)性腎炎及過敏性血管炎等。

上述不良反應(yīng)一般在停藥后第四十五頁，共64頁。別嘌醇【禁忌癥】對本品過敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。第四十六頁，共64頁。別嘌醇【用法用量】

成人常用量：初始劑量一次50mg，一日1～2次，每周可遞增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服。每2周測血和尿尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增量，如仍高可再遞增。但一日最大量不得大于600mg。治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量：6歲以內(nèi)每次50mg，一日1～3次；6～10歲，一次100mg，一日1～3次。劑量可酌情調(diào)整。第四十七頁，共64頁。別嘌醇【注意事項】本品不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。因為本品促使尿酸結(jié)晶重新溶解時可再次誘發(fā)并加重關(guān)節(jié)炎急性期癥狀。本品必須在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般在發(fā)作后兩周左右）方開始應(yīng)用。

服藥期間應(yīng)多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利尿酸排泄。

本品用于血尿酸和24小時尿尿酸過多、或有痛風(fēng)石、或有泌尿系統(tǒng)結(jié)石以及不宜用促尿酸排除藥者。

與排尿酸藥合用可加強(qiáng)療效，不宜與鐵劑同服。第四十八頁，共64頁。別嘌醇超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B'5801基因密切相關(guān)中國漢族、泰國基因陽性率6-10%，朝鮮族12%，白人2%最嚴(yán)重剝脫性皮炎，死亡率20-25%使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險因素第四十九頁，共64頁。別嘌醇初始劑量必須不超過100mg/d，中重度CKD，初始劑量應(yīng)小于50mg/d，然后逐漸增加劑量別嘌醇的維持劑量可以超過300mg/d，包括CKD患者對高危人群(漢人、泰國人、CKD3期以上的韓國人)進(jìn)行快速PCR篩查HLA-B'5801基因第五十頁，共64頁。標(biāo)準(zhǔn)的別嘌呤醇脫敏方案每日劑量治療天數(shù)（大約）50μg1-3100μg4-6200μg7-9500μg10-121mg13-155mg16-1810mg19-2125mg22-2450mg25-27100mg28+第五十一頁，共64頁。

促進(jìn)尿酸排泄藥物丙磺舒苯磺唑酮苯溴馬隆注意點(diǎn)：Ccr<20ml/min時無效用藥期間需多飲水，尿量保持在2～3L/d第五十二頁，共64頁。促進(jìn)尿酸排泄藥物氯沙坦和非諾貝特：降低血尿酸15%-30%阿托伐他丁：降低血尿酸6.4%-8.2%第五十三頁，共64頁。急性痛風(fēng)性腎病的治療積極治療原發(fā)病，糾正誘發(fā)尿酸急劇增高因素大劑量別嘌醇600～800mg/d增加尿量、堿化尿液，使尿pH接近6.5

應(yīng)用甘露醇利尿靜脈滴注碳酸氫鈉對不能應(yīng)用別嘌醇者可應(yīng)用尿酸酶氧化酶

目的：使尿酸分解為尿囊素方法：1000u/d靜脈或肌肉注射對于持續(xù)無尿型急性腎衰竭者可選擇透析治療第五十四頁，共64頁。尿酸達(dá)標(biāo)目標(biāo)值目標(biāo)值要求至少<6mg/dl癥狀長期不緩解或有痛風(fēng)石，目標(biāo)值通常在<5mg/dl第五十五頁，共64頁。

何時開始降尿酸治療急性關(guān)節(jié)炎癥狀緩解后2周開始降尿酸治療在有效的抗炎治療開始后開始降尿酸治療

第五十六頁，共64頁。預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)治療

首選秋水仙堿0.5mg，qd或bid小劑量NSAIDs

，并合用質(zhì)子泵抑制劑上述藥物無效時，可以采用小劑量糖皮質(zhì)激素，潑尼松≦10mg/d

第五十七頁，共64頁。預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)治療

療程持續(xù)用藥至血尿酸達(dá)標(biāo)后3個月（無痛風(fēng)石者）或6個月（有痛風(fēng)石者）第五十八頁，共64頁。2014痛風(fēng)診斷與管理的多國證據(jù)推薦意見

第五十九頁，共64頁。2014國外指南第六十頁，共64頁。痛風(fēng)診斷與管理十條推薦建議為確定診斷痛風(fēng)，應(yīng)對尿酸鈉結(jié)晶進(jìn)行鑒別；當(dāng)無法鑒別時，若患者存在典型臨床表現(xiàn)（如足痛風(fēng)、痛風(fēng)石、對秋水仙堿治療反應(yīng)快）和（或）特征性影像學(xué)發(fā)現(xiàn)時，也可支待痛風(fēng)的診斷對于痛風(fēng)和（或）高尿酸血癥患者，推薦檢測其腎功能和評估其心血管危險因素根據(jù)合并癥情況及不良反應(yīng)風(fēng)險，使用低劑量秋水仙堿（最大劑量為2mg/d）、非類固醇類抗炎藥（NSAID）和（或）糖皮質(zhì)激素（關(guān)節(jié)內(nèi)、口服或肌注）治療