肝癌放射治療

肝癌放射治療我國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球肝癌患者的55%肝癌發(fā)病率和死亡率均高ChenWetal.ChinJCancerRes.2014Feb;26(1):48-58.肝癌放療是近10年來放療領(lǐng)域研究熱點之一Pubmed檢索關(guān)鍵詞：hepatocellularcarcinoma

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radiotherapy文獻數(shù)量中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查接受放療患者僅占：0.18%秦叔逵，等，中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查(CLCS)2017年度報告放療科首診患者占：0.78%內(nèi)容背景根治性放療輔助放療放療聯(lián)合介入門靜脈癌栓放療歷史肝癌放療始于20世紀50年代經(jīng)歷了全肝照射、全肝移動條照射，局部照射等不同的過程肝癌一度被認為是放射抗拒腫瘤放療毒性大，肝臟被認為是放射治療“禁區(qū)”。全肝的放射耐受劑量一般不超過30Gy現(xiàn)在肝癌屬于放射敏感腫瘤，敏感性相當于低分化鱗癌正常肝細胞α/β=1-2Gy，乙肝肝硬化肝臟α/β=8Gy，肝細胞癌α/β值=10-12Gy部分肝臟可以耐受較高的放射劑量放療新技術(shù)，尤其是IGRT技術(shù)，使得對部分肝癌根治成為可能IntJRadiatOncolBiolPhys.

2008Mar1;70(3):900-7肝臟放療劑量與療效和毒性的關(guān)系Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.54,No.1,pp.150–155,2002

放射性肝病(RILD)典型表現(xiàn)為：全肝照射后3-4個月以內(nèi)迅速體重減輕腹水肝臟腫大ALK升高膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶往往正常非典型表現(xiàn)為：往往合并肝硬化或病毒性肝炎膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高超過5倍SeminRadiatOncol.2017Oct;27(4):350-357肝臟的放射耐受性RTOG84-05全肝照射，劑量爬升；三個劑量梯度，27,30,33Gy，1.5Gytwice-dailyfractions27，30Gy，沒有放射性肝炎33Gy，10%患者出現(xiàn)3度放射性肝炎IntJRadiatOncolBiolPhys.

1993Sep1;27(1):117-23RILD預(yù)測模型（Lyman-NTCP模型）肝臟局部照射安全，體積小于20%劑量可以達到100Gy以上全肝照射風(fēng)險大，劑量很難超過30GyIntJRadiatOncolBiolPhys

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:810-8213D-CRT肝臟劑量限制——復(fù)旦標準Child-PughA級患者,

MDTNL（正常肝平均劑量）小于23Gy;DVH限制：V586%、V1068%、V1559%、V2049%、V2535%、V3028%、V3525%、V4020%;受照正常肝的體積越大,放射耐受劑量越低,估算公式為,能耐受的MDTNL=-1.686+0.023×正常肝的體積(cm3)。

舉例：600cc正常肝臟，MDTNL=-1.686+0.023*600=12.1Gy對Child-PughB級患者,能耐受的MDTNL可能為6Gy。Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.65,No.2,pp.426–434,2006

SBRT時代的肝臟放射耐受性47例晚期肝癌患者HBV61%,HCV22%;肝硬化81%處方劑量：30-39Gy/3F中位GTV體積：18.3±15.9cm3(range,3.0–81.3cm3)結(jié)果：2級以上肝臟毒性：12（33%），CP升高4（11%）；多因素顯示肝臟體積小于18Gy大于800cc是獨立危險因素

Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.78,No.4,1073–1080,2010

NTCP概率曲線Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.78,No.4,1073–1080,2010

大于18Gy肝臟體積小于800cc時RILD風(fēng)險迅速增加肝臟劑量限制—國家標準肝功能為ChildPughＡ者，常規(guī)分割放療全肝耐受量為28-30Gy，或非常規(guī)分割放療全肝耐受量為23Gy（4-8Gy/F），或常規(guī)分割放療肝臟耐受量V30＜60％SBRT時，正常肝體積＞700cc＜15Gy（3F），或正常肝體積＞800cc＜18Gy（3F）肝功能為ChildPughB者,肝臟放療耐受量明顯下降

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019）（國家衛(wèi)健委）原發(fā)性肝癌放療共識（2016）（中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤學(xué)分會）內(nèi)容肝臟放療歷史根治性放療輔助放療放療聯(lián)合介入門靜脈癌栓放療SBRTvs外科切除治療小肝癌—廣西回顧性研究病理或臨床診斷HCC1-2個病灶，最大直徑≤5cm肝功能Child-PughA級ECOG0-2分無門脈侵犯或肝外轉(zhuǎn)移N=117放療：Cyberknife,劑量42-48Gy/3-5F;肝臟劑量限制：小于15Gy大于700cc，或者V15＜1/3肝臟體積；胃，小腸V25＜1cc，SABR42-48Gy/3-5FN=82手術(shù)切除N=35IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

入組患者特點IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

SABRResection5年生存率74.3%69.2%5年無進展生存43.9%35.9%5年肝內(nèi)復(fù)發(fā)率61.5%54.5%p=0.799p=0.405p=0.945IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

OS/DFS/肝內(nèi)復(fù)發(fā)率—afterpropensitymatching不良反應(yīng)IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

SABR不良反應(yīng)輕微結(jié)論SBRT與手術(shù)切除治療小肝癌能取得相似療效SBRT治療小肝癌安全性好IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

SBRT與RFA比較2004年-2012年,224例不可手術(shù)、非轉(zhuǎn)移性HCC；RFA組161例，SBRT組63例，中位大小1.8

Vs

2.2cm3級以上急性毒性

RFA組：11%SBRT組：5%(p=0.31)RFASBRT1年無局部進展生存率83.6%97.4%2年無局部進展生存率80.2%83.8%1年生存率70%74%2年生存率53%46%無局部復(fù)發(fā)生存率-腫瘤大小亞組分析＜2cm＞2cm大于2cm腫瘤，SBRT局部控制有優(yōu)勢

SBRT與RFA比較

結(jié)論：SBRT可以作為不能手術(shù)切除的肝癌一個治療選擇SBRT和RFA對小肝癌都可以取得很好的局部控制率對于≥2cm的患者SBRT或許更有優(yōu)勢需要前瞻研究進一步證實優(yōu)選放療的幾種情況：SeminRadiatOncol2018，28:277-287

內(nèi)容肝臟放療歷史根治性放療輔助放療放療+介入門靜脈癌栓窄切緣（<1cm）肝癌輔助放療臨床研究

主要入組標準未行術(shù)前放療，位于中心肝癌病灶R0切除，切緣小于1cm肝功能ChildA級Oncotarget,2017,79971-79981

放療：放療技術(shù)：3DCRT;放療劑量：60Gy/30FCTV定義：瘤床周圍外放1cm；PTV:CTV基礎(chǔ)上外放0.5-1cm；醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院前瞻性臨床研究輔助放療組DT：60Gy/30Fn=58對照組對癥治療n=61RFS和OSOncotarget,2017,79971-79981

窄切緣肝癌患者有RFS獲益，但是沒有OS獲益p=0.003p=0.48放療組對照組5年生存率48.4%37.2%放療組對照組3年RFS56.5%40.1%肝癌微血管浸潤(MVI)輔助放療醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院回顧性研究入組標準：根治性切除，切緣陰性術(shù)后病理報告微血管浸潤，但沒有大血管受侵術(shù)前和術(shù)中無腫瘤破裂和出血術(shù)前肝功能ChildA級Oncotarget,2017,79971-79981

微血管浸潤（MVI）肝癌術(shù)后放療肝細胞癌根治性切除微血管浸潤，無大血管受侵無腫瘤破裂和出血術(shù)前肝功能ChildA級N=136對照組對癥支持治療N=50研究組一#TACE輔助治療組N=42研究組二*輔助放療組N=44#輔助TACE治療為術(shù)后2月內(nèi)開始，TACE治療1次*輔助放療CTV定義為切緣外放1cm，PTV在CTV基礎(chǔ)上外放0.5-1cm，處方劑量：54-60Gy/27-30FOncotarget,2017,79971-79981

基線特征療效對照組TACERT1-Y-RFS37.4%36.2%66.7%2-Y-RFS14.8%30.7%52.8%3-Y-RFS11.1%26.8%45.5%OS25.37m28.85m72.57mOncotarget,2017,79971-79981

RFS和OS放療組均更優(yōu)RFS和OS均顯示RT組有獲益Oncotarget,2017,79971-79981

RFS和OS肝細胞癌輔助放療適應(yīng)癥窄切緣微血管浸潤（MVI）內(nèi)容肝臟放療歷史根治性放療輔助放療放療+介入門靜脈癌栓放療聯(lián)合介入治療-薈萃分析研究包括25篇文獻,共計2577例肝癌患者

11個小樣本的隨機對照研究

14個非隨機對照研究JAMAOncol.2015;1(6):756-765放療聯(lián)合介入治療-薈萃分析JAMAOncol.2015;1(6):756-765放療聯(lián)合介入有效率更高中位生存時間介入+放療：22.7月單純介入：13.5月（P<0.001）放療聯(lián)合介入治療-薈萃分析JAMAOncol.2015;1(6):756-765不良反應(yīng)JAMAOncol.2015;1(6):756-765聯(lián)合治療組胃十二指腸潰瘍，轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素升高發(fā)生率更高結(jié)論不適合手術(shù)的肝癌患者，介入聯(lián)合放療優(yōu)于單純介入：有效率高，生存獲益不良反應(yīng)增加內(nèi)容肝臟放療歷史根治性放療輔助放療放療+介入門靜脈癌栓門靜脈或下腔靜脈癌栓放療回顧性研究Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.61,No.2,pp.432–443,2005

回顧性研究1998.1-2003.8復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院158名肝細胞癌合并門脈或下腔靜脈癌栓患者局限野照射，照射面積通常小于120cm2，劑量36-60Gy/4-5W;中位劑量：50Gy放療組近期療效放療組（N=44）CR15(34.1%)PR5(11.5%)SD23(52.35)PD1(2.3%)Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.61,No.2,pp.4