單純皰疹病毒復(fù)發(fā)感染與其與妊娠等熱點(diǎn)問題探討

第一頁，共51頁。概述1.單純皰疹病毒（Herpessimplexvirus,HSV）

雙股DNA病毒，分HSV-1和HSV-2兩種亞型I型主要引起單純皰疹,Ⅱ型主要引起生殖器皰疹全球發(fā)病率第二的性傳播疾病,是西方發(fā)達(dá)國家生殖器潰瘍的最常見原因第二頁，共51頁。易傳播

:人是單純皰疹病毒唯一的自然宿主可在人體內(nèi)建立終生潛伏可因各種非特異性刺激引起復(fù)發(fā)單純皰疹病毒的特點(diǎn)正常人群中50-70%為無癥狀病毒攜帶者，病毒以潛伏狀態(tài)存在。

第三頁，共51頁。

HSV感染的類型原發(fā)感染(顯性感染,癥狀較重,病程長)潛伏感染(無臨床表現(xiàn),缺乏病毒抗原，但有病毒基因組,

可檢測到LAT)亞臨床感染(70-80%HSV-2無癥狀型HSV,并非真正無癥狀,皮疹小不典型)復(fù)發(fā)感染(原發(fā)部位80%,較原發(fā)輕,時間短)第四頁，共51頁。討論內(nèi)容單純皰疹病毒復(fù)發(fā)感染HSV感染與妊娠的關(guān)系第五頁，共51頁。HSV-2是通過與宿主細(xì)胞的吸附、進(jìn)入、脫殼、基因激活、復(fù)制增殖而完成一個感染過程。潛伏感染：HSV感染宿主在機(jī)體持續(xù)存在而無臨床癥狀；缺乏病毒抗原，有病毒基因組的存在。復(fù)發(fā)感染：病毒基因激活后病毒開始復(fù)制,形成皰疹性損害。

單純皰疹發(fā)病機(jī)制第六頁，共51頁。潛伏感染ICP0等立即早期蛋白表達(dá)早期蛋白表達(dá)晚期蛋白表達(dá)病毒激活復(fù)發(fā)!HSV級連表達(dá)第七頁，共51頁。

潛伏機(jī)制研究的熱點(diǎn)LATs潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體LATs（LatencyAssociatedTranscripts）是HSV病毒在潛伏期間大量存在和被轉(zhuǎn)錄的一組RNA。LATs被認(rèn)為在HSV病毒潛伏的建立、維持及再激活過程中起重要作用。第八頁，共51頁。單純皰疹病毒感染的臨床表現(xiàn)

1.初發(fā)感染:原發(fā)感染非原發(fā)感染2.潛伏感染3.復(fù)發(fā)感染易傳播，正常人群中50-70%為無癥狀病毒攜帶者，病毒以潛伏狀態(tài)存在。第九頁，共51頁。原發(fā)感染

首次感染HSV-2全身癥狀和局部癥狀明顯，病程較長癥狀出現(xiàn)于HSV感染后2—20天（平均4—5天）皮膚、粘膜病損,皮疹初為斑疹、丘疹,局部簇集的小水皰常伴有發(fā)熱、頭痛、肌痛、全身不適或乏力等全身癥狀。第十頁，共51頁。潛伏感染和復(fù)發(fā)

復(fù)發(fā)時間：潛伏感染后4個月左右持續(xù)時間：6—10天復(fù)發(fā)頻率：個體差異較大發(fā)生部位：與原發(fā)感染相同癥狀表現(xiàn)：發(fā)疹前數(shù)小時-5天局部不適感：瘙癢，燒灼，刺痛，隱痛，麻木，會陰墜脹感病程較初發(fā)短，皮損數(shù)目較少，分布不對稱，自覺癥狀輕微，全身癥狀少見。第十一頁，共51頁。復(fù)發(fā)感染的誘發(fā)因素

病毒長期潛伏在患者局部的感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，伺機(jī)活動；在人體抵抗力下降時如患有發(fā)熱性疾病、感冒過度疲勞、睡眠不足、精神緊張（緊張恐懼）過度日曬、胃腸功能紊亂時易復(fù)發(fā)；人體對單純皰疹病毒感染不能產(chǎn)生永久性免疫力。復(fù)發(fā)性單純皰疹患者常有細(xì)胞免疫缺陷的問題，第十二頁，共51頁。

潛伏感染和復(fù)發(fā)

HSV-1HSV-2潛伏潛伏三叉神經(jīng)節(jié)

骶尾神經(jīng)節(jié)非特異性剌激免疫功能下降第十三頁，共51頁。原發(fā)性GH復(fù)發(fā)性RGH初發(fā)與復(fù)發(fā)第十四頁，共51頁。第十五頁，共51頁。治療現(xiàn)狀

傳統(tǒng)治療:一定程度上縮短病程、減少排毒和促進(jìn)愈合

缺點(diǎn):不能徹底清除病毒及防止?jié)摲腥竞蛷?fù)發(fā)研發(fā)預(yù)防性和治療性疫苗是解決感染性疾病最有效和最有前景的方法

防治策略第十六頁，共51頁。

國外指南推薦的治療方案

1、初發(fā)患者:①阿昔洛韋400mg,每日3次，或200mg,每日5次,共7-10d。②泛昔洛韋250mg,每日2次,共7-10d。③伐昔洛韋1.0g,每日2次,共7～10d。

2、復(fù)發(fā)患者:①阿昔洛韋400mg,每日3次或200mg,每日5次或800mg/d,共5d。②泛昔洛韋125mg,每日2次,共5d。③伐昔洛韋500mg,每日2次,共3-5d或1.0g,每日1次,共5d。

間歇療法：伐昔洛韋500mg,每日2次4-6月第十七頁，共51頁。防治策略復(fù)發(fā)次數(shù)≥6次/年),抑制治療可使復(fù)發(fā)危險降低70%~80%。該療法對于復(fù)發(fā)次數(shù)較少的患者也同樣有效。每日服用阿昔洛韋長達(dá)6年和服用伐昔洛韋或泛昔洛韋1年的安全性和有效性已獲得證實(shí)。第十八頁，共51頁。2009版指南長期抑制療法對于發(fā)作頻繁（每年發(fā)作次數(shù)≧6次）的患者，可采用長期抑制療法，其目的在于減少服藥期間的發(fā)作次數(shù)，降低傳染性，減輕患者心理壓力。但尚無證據(jù)表明抑制療法可以有效阻止停藥后復(fù)發(fā)。

參照國外指南及用藥經(jīng)驗。推薦方案：阿昔洛韋400mg，口服，每日2次；或

伐昔洛韋500mg，口服，每日1次。

＊需長期連續(xù)給藥，其療程視患者需求和療效而定，多主張1年甚至更長時間。第十九頁，共51頁。我們：伐昔洛韋500mg,每日2次一月-2月，

第3月，1/日，第4月：1/隔日4-6月

病毒培養(yǎng)，CPE，ELISAPCR第二十頁，共51頁。長期抑制療法的價值口服伐昔洛韋500mg/d可以獲得：長期抑制療法10年，可以減少復(fù)發(fā)的頻率可以減少50%復(fù)發(fā)患者的傳播；可以減少95%無癥狀亞臨床排毒；長期治療安全性有保障安德魯斯臨床臨床皮膚病學(xué)（第十版）p385-387第二十一頁，共51頁。典型病例

梁XX,男,55歲,龜頭冠狀溝集簇性水皰,RGH8年,

每月發(fā)1-2次,阿昔洛韋0.2,5/日半年

中華醫(yī)學(xué)雜志2000,(2)97_9998英文版報道:WCDAUS我國南方1例生殖器皰疹復(fù)發(fā)型野生株中擴(kuò)增克隆出糖蛋白D基因序列。結(jié)果:將野生株和Sav株DNA序列及氨基酸序列同HSV-2G株比較,發(fā)現(xiàn)其DNA同源性為99.2%,氨基酸同源性為99.1%

治療方案:0.5,5/日10天;0.5/日tid10天;0.5/日QD10天0.25/日10天;0.25/隔日10天;0.25/日x3010天

對阿昔洛韋的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或DNA聚合酶的突變引起。這些變異株的毒力與野生型病毒株相似。第二十二頁，共51頁。中醫(yī)藥治療局部治療：原則：清熱解毒，燥濕殺蟲。常用藥物：馬齒莧、青黛、土茯苓、蛇床子、蚤休、公英、苦參、半枝蓮、大黃、白鮮皮等外洗或濕敷。全身治療：原則：發(fā)作期治療重在祛邪,治法為清熱利濕解毒;非發(fā)作期治療重在扶正祛邪,標(biāo)本兼顧,治法為清熱解毒或清熱燥濕。常用藥物：板藍(lán)根、甘草、澤瀉、柴胡、龍膽草、生苡仁、大青葉、當(dāng)歸、梔子、虎杖、黃柏、白花蛇舌草、馬齒莧、車前子、赤芍、土茯苓、蒼術(shù)、黃芩、生地、木通、公英、銀花、地丁等。防治策略第二十三頁，共51頁。單純皰疹病毒與妊娠的問題？？1、HSV感染與妊娠的相互影響2、孕母HSV感染3、母嬰傳播途徑4、新生兒HSV感染5、孕婦HSV感染的檢測評估6、分娩方式及防治第二十四頁，共51頁。

妊娠一種特殊狀態(tài)孕婦的生理及病理與正常人群有差異易初發(fā)或潛伏感染復(fù)發(fā)可通過胎盤感染胎兒引起流產(chǎn)、死胎、畸形第二十五頁，共51頁。單純皰疹病毒與妊娠盡管生殖器皰疹合并妊娠很常見，但小孩患新生兒皰疹的危險性并不大，特別是當(dāng)在妊娠后期（妊娠第7～9月）之前就患上了生殖器皰疹。在活產(chǎn)兒中新生兒皰疹的發(fā)病率：美國：1/1,800～5,000，英國：1/60,000，澳大利亞和法國：1/10,000，荷蘭：1/35,000。大多數(shù)患有生殖器皰疹的婦女能夠生出健康的小孩

第二十六頁，共51頁。在懷孕之前就患過生殖器皰疹的婦女，將HSV傳播給其嬰兒的危險性很低。由于她們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)產(chǎn)生了抗體，這種抗體能夠由血液通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。即使在分娩時產(chǎn)道內(nèi)有HSV活動，抗體也有助于保護(hù)小孩。醫(yī)生會采取措施來保護(hù)孩子的。

第二十七頁，共51頁。HSV感染與妊娠的相互影響

妊娠可能影響GH的病情、復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度妊娠期間HSV感染對妊娠結(jié)局無顯著影響臨近分娩時的感染和新生兒HSV感染和相關(guān)疾病有關(guān)第二十八頁，共51頁。研究顯示，妊娠期天然殺傷細(xì)胞

(NK)的細(xì)胞毒性減弱，可減少胎兒對胎盤的排斥反應(yīng)，但卻使母體更易感染

HSV。且在妊娠期首次感染HSV病情較非妊娠婦女嚴(yán)重，可導(dǎo)致新生兒皰疹性腦病、皰疹性肝炎或播散性感染FrederickDM,BlandD,GollinY.Fataldisseminatedherpessimplexvirusinfectioninapreviouslyhealthypregnantwoman.JReprodMed,2002,47:591-596.

第二十九頁，共51頁。孕母HSV感染妊娠期母體更易感染HSV，且在妊娠期首次感染HSV病情較非妊娠婦女嚴(yán)重母親妊娠中感染的時間是新生兒是否發(fā)病及疾病的嚴(yán)重程度的決定因素。第三十頁，共51頁。孕母HSV感染妊娠前三個月感染HSV，可經(jīng)胎盤感染胎兒,引起流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形罕見妊娠后三個月發(fā)生原發(fā)感染，對孕婦影響較大，孕婦易發(fā)生嚴(yán)重病變KriebsJM:Understandingherpessimplexvirus:transmission,diagnosis,andconsiderationsinpregnancymanagement.JMidwiferyWomensHealth2008,53:202-208.第三十一頁，共51頁。母嬰傳播途徑宮內(nèi)感染

經(jīng)胎盤感染經(jīng)宮頸逆行感染多見產(chǎn)道感染選擇剖宮產(chǎn)第三十二頁，共51頁。胎兒感染胎兒及新生兒HSV感染都來自母親是否感染取決于母親的感染與免疫狀態(tài)母親妊娠期首次感染所產(chǎn)嬰兒HSV發(fā)病率50%,而復(fù)發(fā)性GH患者所產(chǎn)嬰兒HSV發(fā)病率不到3%KessonAM.PaediatrDrugs.2001;3(2):81-90.Managementofneonatalherpessimplexvirusinfection.第三十三頁，共51頁。新生兒HSV感染主要為HSV-2感染病死率高新生兒感染HSV-1者較感染HSV-2者預(yù)后好中樞神經(jīng)系統(tǒng)受感染的新生兒能發(fā)育障礙復(fù)發(fā)性GH較原妊娠期發(fā)性GH發(fā)生新生兒感染的機(jī)會明顯低第三十四頁，共51頁。新生兒感染HSV發(fā)病率Country Population RateofneonatalHSVUSA Seattle,WA 1in3,200USA Birmingham,AL 1in2,700UK Nationalvoluntaryreporting 1in60-70,000Netherlands National 1in35,000Norway National(CNSonly) 1in25,000Sweden Stockholm 1in15,000Japan National 1in14-20,000Kimberlinetal.,clinicalmicrobiologyReviewsJan,2004第三十五頁，共51頁。新生兒HSV感染的表現(xiàn)①全身播散型②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染型③局限性感染型第三十六頁，共51頁。產(chǎn)時及產(chǎn)后感染HSV播散性疾病 ~25%DICPneumoniaHepatitisCNSinvolvement(60%to75%)腦炎(CNSdisease) ~30%SeizuresLethargyIrritabilityPoorfeedingTemperatureinstability皮膚，眼睛和口腔(SEMdisease) ~45%Kimberlinetal.,clinicalmicrobiologyReviewsJan,2004第三十七頁，共51頁。病原學(xué)檢查細(xì)胞培養(yǎng)金標(biāo)準(zhǔn)抗原檢測血清抗體檢核酸檢測第三十八頁，共51頁。Vero細(xì)胞培養(yǎng)鑒定HSV-2標(biāo)準(zhǔn)株Vero細(xì)胞HSV-2Sav感染(CPE)第三十九頁，共51頁。ELISA檢測HSV病毒抗體?HSVIgM陽性近期感染三月HSVIgG陽性長期存在？TORCH優(yōu)生優(yōu)檢測WesternBlot第四十頁，共51頁。PCR或?qū)崟rPCR檢測病毒DNA

組織樣本：皮損，皰液或粘膜，CSF羊水

敏感性：97-98%

特異性：-100%

優(yōu)點(diǎn)：PCR:最敏感的方法，結(jié)果快實(shí)時PCR：快速擴(kuò)增，定量分析病毒載量

第四十一頁，共51頁。如果母親在妊娠最后三個月中患上生殖器皰疹，其小孩發(fā)生新生兒皰疹的危險性最大。這是由于新近感染皰疹的母親還未產(chǎn)生足夠的抗體來抵抗病毒，因而在小孩出生之前和出生時，就不能得到自然的保護(hù)。此外，新近獲得的生殖器HSV感染通常很活躍，因此很可能在分娩期間，會有病毒出現(xiàn)在產(chǎn)道中第四十二頁，共51頁。

對于孕婦HSV感染的普遍性以及危害性已經(jīng)引起人們的過度重視。妊娠晚期首次感染GH是HSV垂直傳播的最大危險因素，因此預(yù)防和處理妊娠晚期HSV感染是降低胎兒或新生兒感染的關(guān)鍵。第四十三頁，共51頁。妊娠合并生殖器皰疹的治療

妊娠期原發(fā)生殖器皰疹或復(fù)發(fā)，可應(yīng)用阿昔洛韋或伐昔洛韋治療，劑量見下表。由于阿昔洛韋和伐昔洛韋尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于孕婦，因而在治療之前應(yīng)簽署知情同意書。目前，在應(yīng)用抗病毒治療后，尚未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形的病例，長期影響尚未進(jìn)行評估第四十四頁，共51頁。Andrew,WWberlinlinDF.ValacyclovirtherapytoreducerecurrentgenitalherpesinpregnantwomenAmJobsetGynecol2007Jan196(1)17第四十五頁，共51頁。妊娠合并生殖器皰疹的抗病毒療法妊娠原發(fā)感染復(fù)發(fā)感染抗病毒藥物每日推薦劑量治療療程抗病毒藥物每日推薦劑量治療療程間斷治療阿昔洛韋伐昔洛韋po：5X200mgpo：2X500mg10天10天阿昔洛韋伐昔洛韋po：5X200mgpo：2X500mg5天5天抑制療法阿昔洛韋伐昔洛韋po：3X400mgpo：2X500mg從妊娠36周直至分娩阿昔洛韋伐昔洛韋po：3X400mgpo：2X500mg從妊娠36周直至分娩ElenaAnzivino,Herpessimplexvirusinfectioninpregnancyandinneonate:statusofartofepidemiology,diagnos