Insight 報(bào)告：肥胖癥治療藥物研究

肥胖癥治療藥物研究報(bào)告h說(shuō)明1.數(shù)據(jù)來(lái)源：官方公開(kāi)披露的數(shù)據(jù)2.數(shù)據(jù)分析范圍：截至2023年2月9日前的肥胖癥治療藥物。聲明：本報(bào)告由Insight團(tuán)隊(duì)制作，未經(jīng)許可任何人不得以任何方式擅自復(fù)制、再造、傳播、出版、引用、改編、匯編本報(bào)告內(nèi)容；本報(bào)告所發(fā)布的信息以及所表達(dá)的意見(jiàn)僅為提供信息參考之目的，不構(gòu)成決策建議理由和依據(jù)；報(bào)告中所包含的信息是我們于發(fā)布之時(shí)從我們認(rèn)為可靠的渠道獲得，但我們對(duì)本報(bào)告所發(fā)布的信息、觀點(diǎn)以及數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性、時(shí)效性及完整性不作任何明確或隱含的保證；報(bào)告所發(fā)布的信息、觀點(diǎn)以及數(shù)據(jù)有可能發(fā)布日之后的情勢(shì)或其他因素的變更而不再準(zhǔn)確或失效，在相關(guān)信息進(jìn)行變更或更新時(shí)不會(huì)另行通知或更新報(bào)告。Insight數(shù)據(jù)庫(kù)()是丁香園在藥學(xué)領(lǐng)域建立的數(shù)據(jù)情報(bào)平臺(tái)，專注于醫(yī)藥行業(yè)品種篩選、企業(yè)分析等整合分析解決方案以及申報(bào)進(jìn)度、臨床試驗(yàn)、上市產(chǎn)品、一致性評(píng)生命周期基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。InsightInsight的報(bào)告，數(shù)據(jù)來(lái)源以Insight數(shù)Insight眾號(hào)及時(shí)獲取相關(guān)內(nèi)容。持續(xù)獲取行業(yè)動(dòng)態(tài)、自研報(bào)告等內(nèi)容掃碼或點(diǎn)擊下方鏈接觀看報(bào)告解讀https://dxy.me/P7Zo0K0101.0202.0303.0404.行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模發(fā)病機(jī)制治療現(xiàn)狀節(jié)激素水平藥物PRGLPRAMYR藥物的多道機(jī)制抑制胃腸道吸收抑制脂肪合成增加能量消耗抑制食欲PARTPART.01背景??肥胖簡(jiǎn)介?流行病學(xué)?市場(chǎng)規(guī)模?發(fā)病機(jī)制?治療現(xiàn)狀I(lǐng)nsight據(jù)庫(kù)肥胖肥胖WHOIDFCDSBMI數(shù)流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模發(fā)病機(jī)制治療現(xiàn)狀介?肥胖乃“百病之源”，會(huì)增加心血管疾病、糖尿病、血脂異常、卒中、部分腫瘤等多種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)導(dǎo)致社會(huì)和心理問(wèn)題，增加居民以及衛(wèi)生保健服務(wù)成本，造成醫(yī)療衛(wèi)生體系的負(fù)擔(dān)加重。在醫(yī)學(xué)界，對(duì)于肥胖的認(rèn)知是一個(gè)不斷進(jìn)展的過(guò)程，早在1948年WHO就將肥胖列入疾病分類名單，但直到2013年，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)才正式認(rèn)定肥胖是一種疾病。2014年，AACE/ACE肥胖共識(shí)首次提出“以肥胖相關(guān)并發(fā)癥為中心”的診斷模式。肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征：脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。胖癥的分類胖癥的分類BMIBMI腰圍WHO中國(guó)IDFCDS超重超重25.0-29.924.0-27.9胖[1]肥胖癥基層診療指南(2019)；[2]中國(guó)居民肥胖防治專家共識(shí)(2022)超重/肥胖率(%)超重/肥胖率(%)中國(guó)成人超重/肥胖率已過(guò)半基于CNSSCH的中國(guó)兒童和青少年超重/肥胖率20.00%1917超重/肥胖率(%)超重/肥胖率(%)中國(guó)成人超重/肥胖率已過(guò)半基于CNSSCH的中國(guó)兒童和青少年超重/肥胖率20.00%19175.00%超重率肥胖率流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模發(fā)病機(jī)制治療現(xiàn)狀胖簡(jiǎn)介基于CNNSs的中國(guó)成人超重/肥胖率40.00%肥胖率BMI1982肥胖率BMI胖率進(jìn)行了預(yù)測(cè)。其中，預(yù)測(cè)中國(guó)在2035年有18%高達(dá)5.4%。胖率進(jìn)行了預(yù)測(cè)。其中，預(yù)測(cè)中國(guó)在2035年有18%高達(dá)5.4%。BMIBMI0kg/m性非傳染性疾病致死率高達(dá)90%，已成為中國(guó)以及全球的重共衛(wèi)生問(wèn)題，而超重/肥胖是慢性病的主要危險(xiǎn)因素。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的人們生活水平的不斷提高，生活方式也發(fā)生了重大變化，肥胖問(wèn)題愈LiminWangAnPanEpidemiologyanddeterminantsofobesityinChinaLancetDiabetesEndocrinolJun據(jù)來(lái)源：弗若斯特沙利文分析、諾和諾德2022年報(bào)減肥需求市場(chǎng)將持續(xù)增加流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模減肥需求市場(chǎng)將持續(xù)增加流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模發(fā)病機(jī)制治療現(xiàn)狀胖簡(jiǎn)介利司他是通過(guò)NMPA批準(zhǔn)的減肥藥年其市場(chǎng)表現(xiàn)平穩(wěn)，從2016年不到3億元人民幣增長(zhǎng)到202019億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為64.6%。隨著線上消費(fèi)成為新的購(gòu)買(mǎi)達(dá)到87億元，并將保持高速增長(zhǎng)至2030年，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率為35.6%和11.3%。售額2022年增長(zhǎng)了84%(按恒定匯率計(jì)算)。諾和諾德在減肥領(lǐng)域有兩款重點(diǎn)產(chǎn)品，分別是Saxenda(利拉魯肽減肥針)和Wegovy(司美格魯肽減肥針)。Saxenda別獲FDA及EMA批準(zhǔn)用于治療肥胖/超重人群，目前肥胖癥發(fā)病機(jī)制及主要影響因素流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模發(fā)病機(jī)制治療現(xiàn)狀肥胖癥發(fā)病機(jī)制及主要影響因素流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模發(fā)病機(jī)制治療現(xiàn)狀胖簡(jiǎn)介?肥胖為遺傳、膳食、生活方式及行為、心理因素及其他因素(如職業(yè)、文化程度、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、健康素養(yǎng)、疾病狀況、用藥情況等)等個(gè)體因素導(dǎo)致的能量過(guò)剩。，可占實(shí)上，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了300多個(gè)單核苷酸多態(tài)性和227個(gè)與肥胖相關(guān)的遺傳變異。這些獲得性因素不僅會(huì)擾亂轉(zhuǎn)錄后水更容易患肥胖癥。食過(guò)量食過(guò)量促肥胖機(jī)制由胰島素抵抗、脂肪組織炎癥和脂肪生成構(gòu)成抗肥胖機(jī)制由能量消耗、脂素抵抗素抵抗成ysinobesitymechanismsandtherapeuticinterventionsSignalTransductionandTargertedTherapyAug流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模治療機(jī)制治療現(xiàn)狀胖簡(jiǎn)介流行病學(xué)市場(chǎng)規(guī)模治療機(jī)制治療現(xiàn)狀胖簡(jiǎn)介胖/超重在國(guó)內(nèi)的臨床治療中一直缺乏安全有效的治療手段，尤其在藥物治療方面，存在未被滿足的巨大市場(chǎng)需求。機(jī)制同奧利司他肽GLP機(jī)制同奧利司他肽GLP-1受體激動(dòng)劑明魯肽GLP-1受體激動(dòng)劑廣泛處方擬交感神廣泛處方擬交感神經(jīng)藥，作用于丘腦下部，抑制食欲和刺激中樞羥色胺2c受體激動(dòng)劑，致癌風(fēng)險(xiǎn)高酶，減少腸腔黏膜對(duì)脂肪的吸收，促使脂肪排除體外。195919601959.........19641979199719982006201220122013201420142020195919601959.........CB1抑制劑，通過(guò)阻斷腦組織CB1受體抑制食欲。由于增加神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重副作用被全球撤市由擬交感神經(jīng)興奮性胺類食欲抑制劑芬特明和抗癲癇藥托吡酯組成的CB1抑制劑，通過(guò)阻斷腦組織CB1受體抑制食欲。由于增加神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重副作用被全球撤市由擬交感神經(jīng)興奮性胺類食欲抑制劑芬特明和抗癲癇藥托吡酯組成的Qsymia(芬特明/托吡酯)安非他酮是一種抗抑郁藥，納曲酮用于阿片和酒精成癮，兩者均可抑Contrave(安非他酮/納曲酮)胺曲秦再攝取抑制劑，抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取。美芬雷司肽肽司PARTPART.02調(diào)節(jié)激素水平藥物??GLP-1R多靶點(diǎn)?GLP-1R單靶點(diǎn)AMYRInsight據(jù)庫(kù)降糖&減重的明星靶點(diǎn)GLP-1RGLP降糖&減重的明星靶點(diǎn)GLP-1RGLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRA1.5分鐘，皮下給藥后1.5小時(shí))；GLP-1R屬于G蛋白偶聯(lián)受體中Gs亞類，包含130個(gè)氨基酸長(zhǎng)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)，是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體GLP-1R人體分布GLP-1與GLP-1R結(jié)合GLP-1減肥機(jī)制信號(hào)通路LauJKruseTDiscoveryoftheOnceWeeklyGlucagonLikePeptideGLPAnalogueSemaglutideJMedChemSep:7370-80.GLP1RGLP1RGLP-1R激動(dòng)劑研發(fā)概覽法GLP-1R單靶點(diǎn)物，但多家企業(yè)已經(jīng)對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行布局，賽道較為擁擠。申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期臨床II期臨床III期申請(qǐng)上市申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期魯肽生物魯肽諾利糖肽魯肽魯肽魯肽魯肽肽WSBROrforglipron合蛋白拉糖肽J抗體珠單抗利拉魯肽-首款GLP-1類似物減肥藥物利拉魯肽-首款GLP-1類似物減肥藥物GLP1易降解的缺點(diǎn)。皮下注3mg/天。GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYR試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果癥治療的先河。肽二維結(jié)構(gòu)登記號(hào)患者人群人數(shù)體重減輕比例(56周)Liraglutidevsplacebo不良反應(yīng)(SAE)-6.2%vs-6.2%vs-0.2%NCT00781937422-生活干預(yù)+藥物治療-6.0%vs-6.0%vs-2.0%8.8%vs6.1%NCT01272232635-8%vs-2%6.2%-8%vs-2%6.2%vs5.0%NCT012722193731一項(xiàng)納入3731例患者的SCALE-ObesityandPre-diabetes試驗(yàn),研究滿足了FDA要求的治療組與安慰劑之間差異達(dá)到5%的減肥藥基準(zhǔn)。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短。PiSunyerXSCALEObesityandPrediabetesNNStudyGroupARandomizedControlledTrialofmgofLiraglutideinWeightManagementNEnglJMedJul-22.GLP-1GLP-1R單靶點(diǎn)法臨床前申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期臨床II期臨床III期臨床前申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期魯肽魯肽魯肽魯肽生物魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽利拉魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽魯肽司美格魯肽—減肥藥界“新星”批適應(yīng)癥批時(shí)間司美格魯肽—減肥藥界“新星”批適應(yīng)癥批時(shí)間govy胖癥FDA的十八烷?；径?C18diacid)，可以進(jìn)一步提高與白蛋白結(jié)合。gGLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRGLP然的GLP-1相比，保留了高達(dá)94%同源性。根據(jù)最近司美格魯肽銷售額數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品2021年6月獲得FDA用于治療肥胖GLP。司美格魯肽的三個(gè)商品名司司美格魯肽的三個(gè)商品名nudsenLBLauJTheDiscoveryandDevelopmentofLiraglutideandSemaglutideFrontEndocrinolLausanneAprWildingJPHBatterhamRLKushnerRFSTEPStudyGroupOnceWeeklySemaglutideinAdultswithOverweightorObesityNEnglJMedMar02.司美格魯肽—減肥藥界“新星”NCT03548987無(wú)糖尿病超重肥胖(20周導(dǎo)入期+繼續(xù)用藥/安慰劑)902eek司美格魯肽—減肥藥界“新星”NCT03548987無(wú)糖尿病超重肥胖(20周導(dǎo)入期+繼續(xù)用藥/安慰劑)902eek10%vs5.6%司美格魯肽片在中國(guó)的肥胖癥臨床試驗(yàn)于2022年9月6日審批通過(guò)GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRWegovy關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果Wegovy關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果登記號(hào)患者人群人數(shù)體重減輕比例Semaglutidevsplacebo不良反應(yīng)(SAE登記號(hào)患者人群人數(shù)體重減輕比例Semaglutidevsplacebo不良反應(yīng)(SAE)無(wú)糖尿病超重肥胖有糖尿病的超重肥胖68-week：-14.9%vs無(wú)糖尿病超重肥胖有糖尿病的超重肥胖68-week：-14.9%vs-2.4%-week：-9.6%vs-3.4%68-week：-16.0%vs-5.7%19611210NCT03548935NCT035527579.8%vs6.4%9.9%vs7.7%9.1%vs2.9%變化50mgNCT03611582611無(wú)NCT03611582611(聯(lián)合強(qiáng)化行為治療)NCTNCT05236517Ⅰ期，2022.02-2022.11(已完成，結(jié)果未公布)口服司美格魯肽：安慰劑口服司美格魯肽：安慰劑變化 (BMI)≥27kg/m2且伴有至少一種體重相關(guān)疾病(如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇)mg患者體重減輕>20%，以及10%的患者體重減輕>30%，這與肥科手術(shù)的效果相似。司美格魯肽包含中國(guó)的，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(司美格魯肽包含中國(guó)的，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CTR20202040)nudsenLBLauJTheDiscoveryandDevelopmentofLiraglutideandSemaglutideFrontEndocrinolLausanneAprWildingJPHBatterhamRLKushnerRFSTEPStudyGroupOnceWeeklySemaglutideinAdultswithOverweightorObesityNEnglJMedMar02.GLP-1GLP-1R單靶點(diǎn)法臨床前申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期臨床II期臨床III期臨床前申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期肥GLP-1RGLP-1R激動(dòng)劑重點(diǎn)在研產(chǎn)品臨床研究進(jìn)展GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRGLPRIIIIII試驗(yàn)，期待最新結(jié)果的發(fā)布記號(hào)20192020202120222023Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4藥德PhIII,N=300NCT00375492試驗(yàn)慰劑相比24周體重減輕更/2完成；多(-6.16kgvs-3.97PhII,N=497NCT05579977PhII,N=780onNCT05051579PhII,N=272RPhIII,N=423肽藥CTR20210439PhII,N=252團(tuán)CTR20220498PhII,N=195達(dá)NCT05111912PhIII,N=200達(dá)CTR20213434PhPhI,N=60CTR20221495PhI/II,N=114珠單抗CTR20221601PhI/II,N=120Scope:chinaglobalTrialongoingTrialcompletedRecruitmentcompletedNotyetrecruitingGLP-1RGLP-1R激動(dòng)劑重點(diǎn)在研產(chǎn)品臨床研究進(jìn)展號(hào)GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRIII新藥物口服司美格魯肽III期入組已完成，期待最新登記號(hào)/20192020202120222023Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4R,N=300PhIII藥業(yè)RPhIII,N=464利拉魯肽RPhIII,N=414RPhPhI,N=32達(dá)受理，但未披露臨床試驗(yàn)登記信息藥2023年2月9德PhIII,N=660德JXSL010709月06日批準(zhǔn)臨床Scope:chinaglobalTrialongoingTrialcompletedRecruitmentcompletedNotyetrecruitingGLP-1R多靶點(diǎn)藥物進(jìn)度概覽臨床I期床臨床II期NextGenGSBRSCO-094HS-20094BGM0504GMA106CT-388AMG133CT-868GLP1R|GLP-1R多靶點(diǎn)藥物進(jìn)度概覽臨床I期床臨床II期NextGenGSBRSCO-094HS-20094BGM0504GMA106CT-388AMG133CT-868GLP1R|GIPRNN9277MOD-6031PemvidutideDA-1726MK-1462GLP1R|GCGROXM-101PB-718PP18OXM-104NN1177LDM-3G3215BI456906NNC0487-0111GLP2RGLP1R|AMYRGLP1R|FGF21ReceptorSAR441255NN9423DD03GLP1R|GCGR|GIPRGLP1R|GCGR|FGF21Receptor臨床III期GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRPRGLP替爾泊肽MazdutideCagriSemaDapiglutideHEC8847DapiglutideGLP1R|retatrutideDR10624GLPRGIPRGLPRGIPRGCGR強(qiáng)減肥療效GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRGLPGLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑激活胰腺β細(xì)胞中的GIPR以葡萄糖依賴性方式增強(qiáng)胰島素分泌，兼具血糖益處(高血糖刺激胰島素釋放，低血糖刺激胰高血糖素釋放)。致肥胖or降體重過(guò)去研究認(rèn)為GIP是致肥胖的，近十年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)GIP可抵抗肥胖降低體重。GIP單靶點(diǎn)減重藥GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑GLPGLP用與胰高血糖素的厭食、增加能量消耗作用協(xié)同以減輕體重。天然雙重激動(dòng)劑—胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)OXM為GLP-1R/GCGR共激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)提供了靈感，多款GLP-GLPRGLPRGIPR局GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYR?禮來(lái)公司的替爾泊肽(tirzepatide)進(jìn)度最為靠前，其在中國(guó)的臨床III期試驗(yàn)近期取得積極結(jié)果。此外，國(guó)內(nèi)企業(yè)豪森制藥、華東醫(yī)藥、鴻運(yùn)華寧、碩迪生物等記號(hào)/受理號(hào)稱別式度替爾泊肽tirzepatide多肽禮來(lái)每周一次皮下注射III期SURMOUNT系列研究—合蛋白次皮下注射II期NCT05669599(招募中)—皮下注射II期NCT05110846(預(yù)計(jì)2023年完成)的2型糖尿病皮下注射INCT04838405—性抗體或每月一注射INCT05054530—批準(zhǔn)臨床HS4射批準(zhǔn)臨床癥等，具體適應(yīng)癥待M物—批準(zhǔn)臨床——preIND—癥和NASH等疾病NextGenGSBR迪生物———global替爾泊肽—減肥市場(chǎng)重磅潛力新藥?替爾泊肽(Tirzepatide)替爾泊肽—減肥市場(chǎng)重磅潛力新藥?替爾泊肽(Tirzepatide)是禮來(lái)公司推進(jìn)的一款GLP-1R和GIPR雙作用機(jī)制特點(diǎn)SURMOUNT系列記號(hào)征SURMOUNT-1NCT04184622CTR20200672肥失敗，合癥 (含中國(guó))2022-09-29果URMOUNT尿病患者計(jì)2023年完成SURMOUNT-3減肥失敗，合癥減肥失敗，合癥成SURMOUNT-CNNCT05024032CTR20210227病的中國(guó)2023-02-06R疾病的肥患者 (含中國(guó))R睡眠呼吸胖患者 (含中國(guó))?偏向激動(dòng)作用增強(qiáng)療效爾泊肽是一種失衡和偏向的雙重激動(dòng)劑，對(duì)GIPR親和GIPGLPR和力比天然GLP-1弱約5倍，這種偏GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRIII2019年底開(kāi)始針對(duì)肥胖開(kāi)展了SURMOUNT系列NSURMOUNT23年完成。sityAMiniReview替爾泊肽—III替爾泊肽—III期試驗(yàn)陸續(xù)取得積極結(jié)果GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYR?替爾泊肽針對(duì)肥胖或超重成年患者的III期研究捷報(bào)頻傳，繼2022年5月禮來(lái)公布全球性SURMOUNT-1研究達(dá)到兩個(gè)共同主要終點(diǎn)后，2023年2月又宣布針對(duì)210例中國(guó)人群的SURMOUNT-CN研究取得積極結(jié)果，達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，在中國(guó)人群中再次驗(yàn)證了替爾泊肽的減肥療效。SURMOUNT-SURMOUNT-1研究?SURMOUNT-1(NCT04184622/CTR20200672)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)Tirzepatide周一次皮下注射的減重療效和安全性。?試驗(yàn)結(jié)果?療效：替爾泊肽第72周體重降低顯著優(yōu)于安慰劑，最高降幅可達(dá)22.5%，并且體重降低≥5%的受試者比例更高。線kgm2有一關(guān)合糖尿N539線kgm2有一關(guān)合糖尿N53972周體重變化要終點(diǎn)替爾泊肽10mg-21.4%點(diǎn)?第72周時(shí)體重低的?體重降低≥5%Tirzepatide10mg(2.5mg起始到5mg、7.5mg)替爾泊肽5mg-16%Tirzepatide15mg(2.5泊肽15mg?試驗(yàn)方案Tirzepatide5Tirzepatide5mg(2.5mg72周72周體重降低≥5%要終點(diǎn)/AMG133—作用機(jī)制反其道而行之AMG133—作用機(jī)制反其道而行之低劑量140mg高劑量420mg安慰劑12周體重變化-7.2%-14.5%IPRGLPR?AMG133與替爾泊肽同樣作用于GLP-1R和GIPR雙靶點(diǎn)，但作用機(jī)制大不相同。替爾泊肽是GLP-1R和GIPR的雙重激動(dòng)劑，而AMG133則抑制GIPR。兩者的開(kāi)發(fā)策略如此不同是因?yàn)镚IPR在減重中的作用尚未明GLP-1RGIPR肽動(dòng)劑動(dòng)劑AMG133動(dòng)劑制GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRirstinclassG11期臨床結(jié)果(NCT04478708)GLPRGCGR局藥物名稱成分類別公司給藥方式項(xiàng)目進(jìn)度登記號(hào)/受理號(hào)地區(qū)RIII中)皮下GLPRGCGR局藥物名稱成分類別公司給藥方式項(xiàng)目進(jìn)度登記號(hào)/受理號(hào)地區(qū)RIII中)皮下I期(招募中)NCT05623839美國(guó)pemvidutide多肽Altimmune每周注射一次II募完成)皮下德and注射I展)NCT03308721美國(guó)MOD-6031多肽I期(2016年完成后無(wú)進(jìn)展)NCT02692781以色列臨床前(預(yù)計(jì)2023年啟動(dòng)GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYR項(xiàng)目??CotadutideCotadutide肥胖適應(yīng)癥已從2期管線?原因是競(jìng)爭(zhēng)力不足：2021年公布的周體重下降僅5.01%；一天一次給藥依從性方面也沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。?Efinopegdutide曾開(kāi)發(fā)其肥胖癥，后將權(quán)益退回?II期研究(NCT03486392)結(jié)果表e以劑量依賴方式減輕體重，但與治不良事件發(fā)生率增加相關(guān)。Mazdutide具有同類最優(yōu)潛力期Mazdutide具有同類最優(yōu)潛力期高劑量隊(duì)列(GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYR?Mazdutide(IBI362)是信達(dá)生物與禮來(lái)公司共同推進(jìn)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物(OXM3)，作為一種與OXM類似的長(zhǎng)效合成肽，mazdutide使用脂肪酸側(cè)II期研究減重效果顯著(NCT04904913)1bNCT04440345)體重相對(duì)基線的百分比變化。試驗(yàn)結(jié)果：高劑量隊(duì)列(9mg)降12周平均體重下降結(jié)果比較：同為GLP-1R/GCGR雙靶12周平均體重下降量組在12周減重10.3%(NCT04561245)。療療效(體重下降) (30)1212周11.7%(9.23kg)耐受性良好，因不1216周9.5%1216周9.5%(7.62kg) (2.5-5.0-7.5-10.0) 4.5mg組n=616.0mg組n=623.0mg組n=63n=62標(biāo)要終點(diǎn)24周體重變化?7.21%?10.56%?11.57%+1.05%體重下降≥5%體重下降≥5%58.1%82.5%80.3%4.8%體重下降≥10%19.4%49.2%50.8%0%導(dǎo)致治療終止的AE腹瀉、惡心和上呼吸道感染GLPR別式記號(hào)GLP1RGLPR別式記號(hào)GLP1R|GCGR|GIPR藥皮德I期(2019年完成)NCT03661879GLP1R|GCGR|FGF21Receptor浙江道爾生物(華東射GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRNCTNCT1760美國(guó)，波多黎各R皮I期(預(yù)計(jì)2023年完成)SAR441255多肽賽諾菲皮下注射I期(2019年完成)NCT04521738美國(guó)DRDR4DR向GLP-1R、GCGR和FGF21Receptor的Fc融合蛋白藥物靶點(diǎn)——AMYRAmylin靶點(diǎn)——AMYRAmylin胰腺β細(xì)胞激素，與胰島素共同分泌。?Amylin能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素應(yīng)答從而調(diào)節(jié)餐后血糖，還可抑?Amylin的代謝調(diào)節(jié)功能均是由胰淀素受體(Amylinreceptors,AMYRs)成的。?AMYR是一類特殊的蛋白異二聚體，由一個(gè)降鈣素受體(Calcitoninreceptor,CTR)分別和三種同源的受體活性修飾蛋白(Receptor-Activity不清楚。AMYR靶點(diǎn)臨床階段藥物GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYR分機(jī)構(gòu)德床de德RylinP德ZP6andand德v諾和諾德復(fù)合制劑CagriSema搶占先機(jī)CagriSemaⅡ期試驗(yàn)結(jié)果(N諾和諾德復(fù)合制劑CagriSema搶占先機(jī)CagriSemaⅡ期試驗(yàn)結(jié)果(N=92)治療32周CagriSema (Cagri2.4mg+司美格魯肽2.4mg)CagrilintideCagriSema正在開(kāi)展的Ⅲ期試驗(yàn)號(hào)REDEFINE1體重指數(shù)≥30kg/m2或≥27kg/m2并患有除糖尿病的與體重相關(guān)的合并癥體重指數(shù)≥27kg/m2合并2型糖尿病INE體重指數(shù)≥30kg/m2合并心血管疾病4000GLP-1R單靶點(diǎn)GLP-1R多靶點(diǎn)AMYRdeCagriSema◆Ⅰ期試驗(yàn)確定了CagriSema最優(yōu)劑量組(Cagrilintide2.4mg+司美格魯肽2.4mg)；在Ⅱ期試驗(yàn)中證實(shí)了對(duì)2型糖尿病合并肥胖人群的減重潛力；CagrilintideCagrilintideⅡ期臨床結(jié)果PARTPART.03減肥藥物的多道機(jī)制??抑制胃腸道吸收?抑制脂肪合成?增加能量消耗抑制食欲Insight據(jù)庫(kù)欲量消耗肪合成腸道吸收*PMDA已批準(zhǔn)(未銷售)欲量消耗肪合成腸道吸收*PMDA已批準(zhǔn)(未銷售)他市臨床I期臨床II期臨床III期市腸道的副作用LIPF腸道的副作用的蔗糖、麥芽糖不能被分收*只展示部分上市及項(xiàng)目活躍的藥物門(mén)排出、油性糞便、排便更頻繁、急便或難以控制的排便等。所以如何減少副作用是此類藥物需要解決的課題之一。欲量消耗肪合成抑制脂肪的合成與轉(zhuǎn)化PPARα|PPARD欲量消耗肪合成抑制脂肪的合成與轉(zhuǎn)化PPARα|PPARD生成或多余脂肪在體內(nèi)轉(zhuǎn)化存儲(chǔ)的過(guò)程，將能有效改善異常血脂水平與控制體重。申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床I期臨床II期臨床III期PPARα道吸收MOGAT2DGAT1AZD3988XEN3p300RPS6KB1LXRTGF-β/Smad3欲量消耗肪合成道吸收抑制脂肪在體內(nèi)合成的潛力靶點(diǎn)DGAT1—欲量消耗肪合成道吸收徑。兩種合成路徑的最終一步都是二酰基甘油的?；瘡亩a(chǎn)生TAG，而這一過(guò)程是由二酰甘油-O-?；D(zhuǎn)移酶(Diacylglycerol-O-Acyltransferase,DGAT)催化完成。T抵抗高脂肪飲食引起的肥胖。而皮膚特異性DGAT2敲除的小鼠則在出生后不久死亡，脂肪組織特異性DGAT導(dǎo)肥胖的影響。徑路大鼠口服AZD3988后脂肪組織中的TAG/DAG的比值飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠口服AZD3988(20mg/kg，BID)后體重的變化ajuCWaltherTCFareseRVJrJunMcCoullWAddieMSBirchAMBirtlesSBioorgMedChemLettJun873-8.欲量消耗肪合成道吸收抑制脂肪在體內(nèi)合成的潛力靶點(diǎn)MGAT2—S欲量消耗肪合成道吸收oacylglycerolOAcyltransferaseMOGATMGAT甘油合成途徑中對(duì)膳食脂肪的吸收?當(dāng)攝入膳食脂肪時(shí)，脂肪酶將三?；视拖捎坞x脂肪酸和單酰基甘油，這些脂肪酸和單?；视捅恍∧c上皮細(xì)胞吸收。一旦進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞，游離脂肪酸和單?；视捅挥米骱铣扇；视偷牡孜?，通過(guò)MGAT與DGAT重新再合成三?；视汀GAT2與腸道脂肪吸收途徑SMGATMGAT肪無(wú)法被人體吸收或利用A.飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠口服S-309309后的脂肪組織，進(jìn)食量與體重的變化B.飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠在“pair-A.飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠口服S-309309后的脂肪組織，進(jìn)食量與體重的變化從兩項(xiàng)臨床前結(jié)果(A與B)可以看出，S-309309不僅可以抑制MGAT2的活性，阻止三酰基甘油在體內(nèi)的再合成，還可以抑制食欲與增加能量消耗，進(jìn)而控制體重治療肥胖；安全性良好，價(jià)格低廉，未來(lái)有望成為治療肥胖的重磅藥物。PratikDevasthaleandDongChengJournalofMedicinalChemistry79-9888欲消耗肪合成高能量代謝響，但是當(dāng)攝入的熱量超過(guò)通過(guò)正常的日常活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)消耗的熱量時(shí)，身體會(huì)將這些多余的熱量以脂肪的形式進(jìn)動(dòng)欲消耗肪合成高能量代謝響，但是當(dāng)攝入的熱量超過(guò)通過(guò)正常的日?；顒?dòng)和運(yùn)動(dòng)消耗的熱量時(shí)，身體會(huì)將這些多余的熱量以脂肪的形式進(jìn)動(dòng)之一。GrowthhormoneAOD4臨床I期臨床II期臨床III期床道吸收ACVR2FGF21ReceptorNAMPTIP6IP6K1|IP6K2FGF21Receptor|GDF15欲消耗肪合成道吸收可以增加能量代謝的潛力靶點(diǎn)FGF21欲消耗肪合成道吸收?成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(Fibroblastgrowthfactor21，F(xiàn)GF21)作為FGF基因家族的成員，可與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21的靶向蛋白(Fibroblastgrowth?FGF21可以調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖、脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)。在各種糖尿病動(dòng)物模型中顯示出在使血漿漿甘油三酯和膽固醇水平等方面具有顯著效果?FGF21可以刺激褐色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中UCP1的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)產(chǎn)熱來(lái)消耗多余?由諾華制藥開(kāi)發(fā)的BOS-580與諾和諾德制藥開(kāi)發(fā)的NNC01940499均為FGF21類似物，F(xiàn)GF21調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝與能量代謝FGF21調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝與能量代謝。欲消耗肪合成道吸收可以增加能量代謝的潛力靶點(diǎn)UCP欲消耗肪合成道吸收?解偶聯(lián)蛋白1(UncouplingProtein1，UCP1)是一種在棕色脂肪組織和Beige脂肪組織的線粒體中發(fā)現(xiàn)的蛋白，能通過(guò)非顫抖性產(chǎn)熱來(lái)產(chǎn)生熱量，消耗多余位于線粒體內(nèi)膜中的UCP1可以產(chǎn)生熱量。從消耗能量產(chǎn)熱作為切入點(diǎn)，近年來(lái)研究者們將UCP1產(chǎn)熱作為研究方向，促使白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Beige脂肪細(xì)胞，或者提高UCP1在。UCP1產(chǎn)生熱量可消耗多余能量?jī)?chǔ)備，提高全身的基礎(chǔ)代謝率，是作為治療肥胖癥并改善代謝異常的潛力靶點(diǎn)白色脂肪細(xì)胞與Beige脂肪細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化?煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nicotinamidephosphoribosyltransferase，NAMPT)可以催化煙酰胺(NAM)和磷酸核糖焦磷酸(PRPP)縮合為煙酰胺單核苷酸(NMN)，然后通過(guò)煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶(NMNAT)產(chǎn)生NAD+。NAD能量代謝中起著關(guān)鍵作用，并且促進(jìn)NAD+的產(chǎn)生對(duì)能量代謝調(diào)節(jié)具有積因此激活NAMPT是治療各種疾病的一種有吸引力的治療方法，包括2型糖尿病胖NAMPT法產(chǎn)生NAD+，會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的NAD+耗竭，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)NAD+合成與代謝徑路激活NAMPT不僅有利于能量代謝，還具有提高身體活NAD+合成與代謝徑路ngHTJoeYIntegrMedResDec欲消耗肪合成道吸收可以增加能量代謝的潛力靶點(diǎn)NAMPT—DS6870222欲消耗肪合成道吸收力學(xué)特征。C57BL/6N小鼠口服給藥(DS68702229，10mg/kg)后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果StructureStructuret1/2(h)Cmax(μM)AUC0-24(μM?h)DS687022293飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠口服給藥(DS68702229，30or100mg/kg)后的組織NAD+水平飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠口服給藥(DS68702229，30mg/kg)后的體重變化iuMTsujiTIidaKSogawaYTerayamaKYokoyamaMTanakaJAsanoDHondaTSakuraiKPinkertonABNakamuraTChemPharmBullTokyo欲量消耗肪合成點(diǎn)抑制食欲藥物依考匹泮EmalexBiosciences靜脈注射DRD1臨床III期欲量消耗肪合成點(diǎn)抑制食欲藥物依考匹泮EmalexBiosciences靜脈注射DRD1臨床III期制藥道吸收Saniona無(wú)法有效治療這些神經(jīng)退行性疾病，但體重減輕的副作用引成分類別成分類別藥品成分企業(yè)劑型靶點(diǎn)適應(yīng)癥全球最高狀態(tài)肽射市德制藥辛HoldingANEBANEB1化藥T化藥TesometAZD1979ENTEnterin——PTPN1臨床前欲量消耗肪合成道吸收試驗(yàn)設(shè)計(jì)?NCT03287960?雙盲，多中心、安慰劑對(duì)照?LEPR欲量消耗肪合成道吸收試驗(yàn)設(shè)計(jì)?NCT03287960?雙盲，多中心、安慰劑對(duì)照?LEPR缺乏的肥胖患者?每日一次皮下注射?雙盲，多中心、安慰劑對(duì)照?POMC缺乏的肥胖患者?每日一次皮下注射床結(jié)果?指標(biāo)POMC缺乏肥胖患者LEPR缺乏肥胖患者Bodyweight(1-year;loss≥10%)80%45%Mosthungerscore(vsplacebo)-27.1%(90%CI，-40.6to-15.0)，P=0.0005CI.8to-29.1)，p<0.0001?計(jì)?NCT02896192制?活MC4R來(lái)恢復(fù)受損的通路信號(hào)，重建下游功能并調(diào)節(jié)饑制?可透過(guò)血-腦屏障在大腦發(fā)揮作用，阻止血清素、去甲腎上腺素和多巴Tesomet組安慰劑組1/8ptsSleep制