第六章芳酸類藥物

第六章芳酸類藥物第一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日芳酸及其酯類藥物1.共同點：苯環(huán)、羧基2.不同點：取代基（如酚羥基、芳伯氨基等）3.包括：芳酸、芳酸鹽、芳酸酯第二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容分類與性質(zhì)鑒別特殊雜質(zhì)檢查含量測定第三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日芳酸類藥物苯甲酸類水楊酸類其他芳酸類羧基與苯環(huán)直接相連一、分類第四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1.苯甲酸類丙磺舒甲芬那酸苯甲酸(鈉)(Na)(2)苯環(huán)：UV和IR特性(1)羧基：酸性第五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.水楊酸類COOHOCOCH3阿司匹林雙水楊酯貝諾酯二氟尼柳OCOHOH水楊酸(鈉)(Na)第六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1、酚羥基：與FeCl3反應(yīng)2、羧基：酸性、成鹽、成酯3、酯基：水解、異羥肟酸鐵反應(yīng)4、UV和IR特性水楊酸類第七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3.其他芳酸類氯貝丁酯布洛芬第八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日二、理化性質(zhì)（1）少數(shù)為液體，多數(shù)為固體，具有一定熔點

（2）芳酸在水中微溶或不溶，易溶有機溶劑（3）堿金屬鹽易溶于水第九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日(4)酸性:pKa3～6，中等強度的酸或弱酸(5)酯：水解生成相應(yīng)的酸和醇(6)苯環(huán)：UV和IR特性鹽酸、硫酸＞芳酸＞碳酸、酚酸+堿→鹽酸+醇→酯第十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第二節(jié)鑒別試驗與鐵鹽的反應(yīng)重氮化-偶合反應(yīng)水解反應(yīng)分解產(chǎn)物反應(yīng)紫外吸收光譜紅外吸收光譜薄層色譜法高效液相色譜法化學(xué)法光譜法色譜法第十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1、與鐵鹽反應(yīng)1）與FeCl3反應(yīng)：（酚羥基的鑒別）中性或弱酸性（pH4~6），生成紫堇色配合物第十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日COOHOCOCH3阿司匹林對氨基水楊酸鈉加熱煮沸與FeCl3生成紫堇色加酸微酸化與FeCl3生成紫紅色雙水楊酯與FeCl3生成紫色第十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日pH5.0~6.0溶液，與FeCl3生成米黃色沉淀3）丙磺舒2）苯甲酸（鹽）第十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4）異羥肟酸鐵反應(yīng)R—C=O—OR/+H2NOH·HCl+FeCl3→異羥肟酸鐵（紫色）第十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日異羥肟酸鐵（紫色）氯貝丁酯第十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2、芳伯氨基的反應(yīng)：重氮化—偶合反應(yīng)重氮鹽第十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日-萘酚橙紅色↓對氨基水楊酸鈉第十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日貝諾酯有該反應(yīng)嗎？如何進行？第十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日阿司匹林醋酸臭氣↑3、酯結(jié)構(gòu)的反應(yīng)：水解反應(yīng)+CH3COONa第二十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4、分解產(chǎn)物的反應(yīng)管壁凝結(jié)成白色升華物丙磺舒＋NaOHNa2SO3顯硫酸鹽反應(yīng)(含硫)第二十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日5、紫外分光光度法原理：此類藥物分子中含有苯環(huán)而顯示特征吸收光譜，可作為鑒別依據(jù)。第二十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日紫外分光光譜法藥物溶劑max/minE值A(chǔ)值A(chǔ)1/A2丙磺舒鹽酸-乙醇(20g/ml)225，2490.67甲芬那酸鹽酸-乙醇279，3500.69-0.74,0.59-0.601.15-1.30貝諾酯無水乙醇240730-760氯貝丁酯甲醇(10g/ml)(0.1mg/ml)226;280，288460;44，31布洛芬0.4%NaOH265，273;245，271第二十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日6、紅外吸收光譜法第二十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日峰位（cm-1）峰強度歸屬基團或化學(xué)鍵3750～3000強O-H、N-H(羥基,胺基)3300～3000弱～中等≡CH、=CH、Ar-H3000～2700弱～強2400～2100弱～中等C≡N1900～1650強C=O(醛,酮,羧酸及衍生物)1670～1500中等～強C=C、C=N、N-H1300～1000強C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）典型化學(xué)鍵的紅外特征吸收峰

C-H（烷基）、-CHO第二十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日7、薄層色譜法8、高效液相色譜法第二十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1.鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀第二十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2、三氯化鐵與水楊酸類藥物顯色反應(yīng)最適宜酸度是A強酸性B弱酸性C中性D弱堿性E強堿性第二十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉E.醋酸苯酯第二十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4、能用與FeC13試液反應(yīng)產(chǎn)生現(xiàn)象鑒別的藥物有A．苯甲酸鈉B．水楊酸

C．氫化可的松D．丙酸睪酮第三十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日5、中性或堿性條件下，可與FeCl3試液反應(yīng)，生成赭色沉淀的藥物是A.水楊酸鈉B.對氨基水楊酸鈉C.乙酰水楊酸D.苯甲酸鈉第三十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日6、阿司匹林是哪一種芳酸的酯？A.苯甲酸B.水楊酸C.對氨基水楊酸D.對氨基苯甲酸第三十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日7、水楊酸在中性或弱酸介質(zhì)中和FeCl3發(fā)生呈色反應(yīng)的原理是？A.Fe3+水解B.Fe3+氧化所含酚羥基成醌C.所含酚羥基將Fe3+還原成Fe2+酸D.所含酚羥基與Fe3+生成有色配位化合物第三十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日8、阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)中可被用于質(zhì)量控制的部分是？A.苯環(huán)B.羧基C.酯鍵D.酚羥基第三十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日阿司匹林紅外吸收光譜中主要特征的波數(shù)是

A.3300~2300cm-1B.1760,1695cm-1C.1610,1580cm-1D.1310,1190cm-1E.750cm-110.羰基基VC=O9.羥基VOH11.苯環(huán)VC=CABC第三十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日(一)阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝第三十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日OCOCH3醋酸苯酯—COOH+—COO—水楊酸苯酯—COOHOCOCH3—COO—OCOCH3+2、雜質(zhì)及其檢查方法酚乙酰水楊酸苯酯第三十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（1）溶液澄清度：阿司匹林Ch.P(2010)【檢查】取本品0.50g，加溫?zé)嶂良s45℃的碳酸鈉試液10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清。檢查——酚、苯酯類雜質(zhì)。檢查原理——酚、苯酯類雜質(zhì)不溶于Na2CO3而阿司匹林溶于Na2CO3第三十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（2）水楊酸：生產(chǎn)過程中乙?；煌耆A藏過程中水解產(chǎn)生檢查原理—水楊酸有游離酚羥基可與Fe3+反應(yīng)，產(chǎn)生紫堇色，而阿司匹林無游離酚羥基，無此反應(yīng)。來源供試品(阿司匹林)溶液水楊酸對照液水楊酸檢查合格，不超標(biāo)第三十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日

供試液制備：取本品0.1g，精密稱定，置10ml量瓶，加1%冰醋酸甲醇溶液，溶解稀釋至刻度，作供試品溶液。Ch.P(2010)利用HPLC法檢查阿司匹林中水楊酸

對照液制備：取水楊酸對照品10mg，精密稱定，置100ml量瓶，加1%冰醋酸甲醇溶液，溶解稀釋至刻度，搖勻，精密吸取5ml，置50ml量瓶，用1%冰醋酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。第四十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日

色譜條件：照高效液相色譜法(附錄VD)試驗，用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)為流動相，檢測波長為303nm。

測定：精密量取供試品溶液、對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與水楊酸保留時間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計算，不得過0.1%。。第四十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（二）對氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)的檢查合成降解氧化成聯(lián)苯醌紅棕色間氨基酚1、第四十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日方法1——雙相滴定法Ch.P(2005)原理——利用雜質(zhì)易溶于乙醚，用乙醚提取，使兩者分離，再用鹽酸滴定，以甲基橙為指示劑。2、間氨基酚的檢查乙醚相水相第四十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日雙相滴定法〔ChP（2005年版）取本品，研細，稱取3.0g，置50ml燒杯中加入用熔融氯化鈣脫水的乙醚25ml，用玻璃棒攪拌1分鐘，注意將乙醚溶液濾入分液漏斗中，不溶物再用脫水的乙醚提取2次，每次25ml，乙醚溶液濾入同一分液漏斗中，加水10ml與甲基橙指示液1滴，振搖后，用鹽酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實驗校正，消耗鹽酸滴定液（0.02mol/L）不得超過0.3ml。第四十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日

供試液制備：取本品精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每1ml約含0.7mg的溶液。HPLC法檢查對氨基水楊酸鈉中間氨基酚

對照液制備：取間氨基酚對照品精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml約含1.2μg的溶液作為對照品溶液。方法2----Ch.P(2010)第四十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日

色譜條件：照含量測定項下的色譜條件，以280nm為檢測波長，測定

測定：精密量取供試品、對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與間氨基酚保留時間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計算，不得過0.25%。。第四十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日方法3——離子對HPLC法USP(29)色譜條件：分析柱——C18；流動相——磷酸鹽緩沖液-甲醇-氫氧化四丁基銨檢測波長——254nm內(nèi)標(biāo)溶液——磺胺溶液（5g/ml）雜質(zhì)對照液——間氨基酚溶液（12g/ml）供試品溶液——對氨基水楊酸鈉樣品液（6.9mg/ml）第四十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日系統(tǒng)適用性試驗：雜質(zhì)對照液10ml+內(nèi)標(biāo)溶液10ml100ml（1）供試品溶液10ml+內(nèi)標(biāo)溶液10ml100ml（2）R—取溶液(1)重復(fù)進樣6次，間氨基酚與內(nèi)標(biāo)磺胺峰的分離度應(yīng)大于2.5；RSD—小于7%（按A雜/A內(nèi)比值計算）；

測定方法：取溶液(1)和(2)分別進樣，記錄色譜圖間氨基酚的含量%=10（C對/C樣）（R樣/R對）

限量0.25%第四十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第四十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日

為何采用ion-pairHPLC法？對氨基水楊酸鈉具堿性，在水溶液中易離解；離子型化合物或能解離的化合物用常規(guī)HPLC分離時，常會出現(xiàn)色譜峰拖尾和保留值不穩(wěn)定等問題，用離子對色譜則能解決以上問題。離子對色譜適用于pKa在2-8的弱酸和弱堿性化合物的分離。第五十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日離子對高效液相色譜把離子對試劑加入到流動相中，被分析的組分離子在流動相中與離子對試劑的反離子生成不荷電的中性離子對，從而增加溶質(zhì)與非極性固定相的作用，使分配系數(shù)增加，改善分離效果，用于分離可離子化或離子型化合物。第五十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日對于堿性化合物（B，如-NH2），用烷基磺酸鹽（R-SO3Na）作離子對試劑。第五十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日對于酸類樣品（RCOOH），用四丁基銨鹽（TBA+X－）作離子對試劑。第五十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查合成工藝對氯酚對氯苯氧異丁酸第五十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日對氯酚——GC法Ch.P(2010)色譜條件：分析柱——5%SE-30（甲基硅橡膠），2m玻璃柱；載氣——氮氣；柱溫——160C；檢測器——FID雜質(zhì)對照液——0.0025%對氯酚的三氯甲烷溶液供試品溶液：樣品10g+NaOH氯仿洗滌（棄?。?，水層+HCl用氯仿提取加氯仿至10ml進樣——取對照液和樣品液分別進樣測定，規(guī)定——樣品中對氯酚峰不得大于對照品峰（0.0025%）第五十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第四節(jié)含量測定

酸堿滴定法（阿司匹林為例）

雙相滴定法（苯甲酸鈉為例）

紫外分光光度法(丙磺舒、阿司匹林膠囊為例)

高效液相色譜法(阿司匹林栓劑為例)第五十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1.直接滴定法（一）酸堿滴定法討論：(1)滴定劑：NaOH，摩爾比1：1(2)指示劑：酚酞(3)中性乙醇：防止酯鍵水解扣除乙醇中酸的影響。溶解阿司匹林中性是對所用的指示劑而言第五十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日怎樣配制中性乙醇溶液？取乙醇加入2滴酚酞指示液，用氫氧化鈉溶液滴至溶液剛好呈粉紅色，即得。第五十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日方法：取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。阿司匹林Ch.P（2010）應(yīng)用范圍：水楊酸、二氟尼柳、雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等第五十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日水解：2NaOH＋H2SO4=Na2SO4＋2H2O（定量過量）剩余滴定：2.水解后剩余滴定法：同時做空白試驗第六十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日取本品約1.5g，精密稱定，加入NaOH滴定液(0.5mo1/L)50.0m1，混合緩緩煮沸10min,放冷,加酚酞指示液，用H2SO4滴定液(0.25mo1/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的NaOH滴定液(0.5mol/l)相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。USP（32）第六十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日(1)空白試驗？V0：空白試驗消耗硫酸體積，V:主試驗消耗硫酸體積F：硫酸滴定液濃度校正因數(shù)，T：TNaOH/阿司匹林W：取樣量討論：NaOH+CO2→Na2CO3，酸回滴時消耗的體積減小(3)優(yōu)點：消除了酯鍵水解的干擾缺點：酸性雜質(zhì)干擾第六十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3.兩步滴定法阿司匹林片、阿司匹林腸溶片①步中和2NaOH＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O②步水解后剩余滴定第六十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日中和取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取片粉適量，加入中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時中和了存在的游離酸，阿司匹林也同時成為鈉鹽。水解與測定在中和后的供試品溶液中，加入定量過量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min并時時振搖(使酯結(jié)構(gòu)水解)，迅速放冷至室溫，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。第六十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日制劑含量測定結(jié)果的計算

第六十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日二、亞硝酸鈉滴定法1、用于具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物含量測定2、原理+NaCl+2H2O第六十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日三.雙相滴定法1、定義：在水和與水不相混溶的有機溶劑兩相中進行的滴定方法。2、原理：芳酸堿金屬鹽+HCl→芳酸3、適于芳酸堿金屬鹽含量測定

易溶于水，水相易溶于有機溶劑,有機相第六十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日

滴定前：甲基橙，呈黃色（紅pH3.1~4.4黃）滴定中：

滴定終點：過量HCl使指示劑變橙紅色水相乙醚相+HClONaONa強力振搖第六十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日水楊酸鈉可否用雙相滴定法測定含量？第六十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1、直接紫外分光光度法四、紫外分光光度法1）對照品法貝諾酯原料藥含量測定取本品適量，精密稱定，加無水乙醇溶解使成1ml中約含7.5μg的溶液，于240nm處測定吸收度，另取貝諾酯對照品，精密稱定，同法測定，計算，即得。第七十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2）吸收系數(shù)法丙磺舒片劑含量測定取10片，稱重，研細，精密稱取適量(W)，加乙醇稀釋至200ml，濾過，取續(xù)濾液5ml，稀釋100ml，于249nm處測定吸收度，按=338計算含量。第七十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日氯貝丁酯2.離子交換-紫外分光光度法H雜質(zhì)（2）測定氯貝丁酯的含量先用強堿性陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，再對照法定量測定主成分（1）離子交換色譜第七十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3.柱分配色譜—紫外分光光度法（1）柱分配色譜(2)阿司匹林膠囊中阿司匹林和水楊酸的含量

測定第七十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日洗脫時，若有三氯化鐵被洗下，則使洗脫液帶黃色，影響測定結(jié)果，故在色譜柱下層加入拌有磷酸的硅藻土，與Fe3+生成不溶于洗脫液的磷酸鐵而避免干擾。第七十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.阿司匹林的含量測定原理：在硅藻土－碳酸氫鈉色譜柱中，阿司匹林及水楊酸成鈉鹽保留于柱上，先用氯仿洗脫除去中性或堿性雜質(zhì)，再用醋酸酸化，使阿司匹林游離，被氯仿洗脫后測得其含量。柱分配色譜－紫外分光光度法不需特殊儀器，結(jié)果重現(xiàn)性較好，但操作較繁瑣。第七十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日五高效液相色譜法1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗2）溶液的配制①內(nèi)標(biāo)溶液:咖啡因②對照品溶液：阿司匹林對照品③供試品溶液：阿司匹林栓劑1、內(nèi)標(biāo)法第七十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3）測定和計算第七十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日峰面積濃度f=————AS/CSAR/CRf=————A’S/C’SAx/CxAxCx=f·————A’S/C’S對照液（R）：ARCR

內(nèi)標(biāo)物（S）：ASCS供試液（X）：AXCX內(nèi)標(biāo)物（S）：AS’CS’第七十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗2）溶液的配制①對照品溶液：阿司匹林對照品②供試品溶液：阿司匹林栓劑2、外標(biāo)法第七十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日對照液（R）：ARCR

供試液（X）：AXCXCXCRAXAR——＝——CX＝———AX·CRAR3）測定和計算第八十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日重點回顧1.了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。2.掌握芳酸類藥物的鑒別試驗，3.掌握阿司匹林和對氨基水楊酸鈉的特殊雜質(zhì)檢查方法，4.掌握本類藥物的酸堿滴定法，雙相滴定法，熟悉其它含量測定方法，第八十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1.用直接滴定法測定阿司匹林含量

A.反應(yīng)摩爾比為1：1B.在中性乙醇溶液中滴定C.用鹽酸滴定液滴定D.以中性紅為指示劑E.滴定時應(yīng)在不斷振搖下稍快進行

第八十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2、中性乙醇是指ApH=7的乙醇B100%的乙醇C對酚酞指示液顯中性的乙醇D對甲基橙指示液顯中性的乙醇E對酚紅指示液顯中性的乙醇第八十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3、乙酰水楊酸的含量測定可采用A直接滴定法B兩步滴定法C水解后剩余滴定法D氧化中和法E光度滴定法

第八十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4.雙相滴定法可適用的藥物為A.阿司匹林B.對乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉

第八十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日5.兩步滴定法測定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時，第一步滴定反應(yīng)的作用是A.測定阿司匹林含量B.消除共存酸性物質(zhì)的干擾C.使阿司匹林反應(yīng)完全D.便于觀測終點E.有利于第二步滴定

第八十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日一.對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查：稱取本品3.0g，置50ml燒杯中，加入無水乙醚25ml，用玻璃棒攪拌1min，注意將乙醚液濾入分液漏斗中，不溶物(A)再用無水乙醚提取兩次，每次25ml，乙醚液濾入同一分液漏斗中，加水10ml與甲基橙指示液1滴。振搖后，用鹽酸滴定液(0.02mol/L)滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正，消耗鹽酸滴定液(0.02mol/L)不得過0.3ml。問：(1)此限量檢查為何種滴定方法？(2)不溶物A為何物？(3)無水乙醚提取什么？(4)鹽酸滴定液滴定什么？(5)何為雜質(zhì)限量？間氨基酚(分子量為109)限量是多少？計算題第八十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日本節(jié)結(jié)束！請復(fù)習(xí)下一章節(jié)！第八十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第八十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第九十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第九十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基紅指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用HCl滴定液(0.5mo1/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的HCl滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。

第九十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.主要測定條件（1）加入適量KBr加速反應(yīng)NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機理為：第九十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第九十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2加入KBr，可增大被測溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度KBr為催化劑第九十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3第九十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日鹽酸1:2.5～6；加入過量鹽酸：①重氮化反應(yīng)速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影響測定結(jié)果第九十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第九十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（3）室溫條件下滴定10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點時方改為慢速滴定第九十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3.指示終點的方法（1）永停滴定法ChP（2005）第一百頁，共一百四十頁，2022年，8月28日鉑鉑第一百零一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日永停滴定法（附錄ⅦA）

用作重氮化法的終點指示時，調(diào)節(jié)R1使加于電極上的電壓約為50mV。取供試品適量，精密稱定，置燒杯中，除另有規(guī)定外，可加水40ml與鹽酸溶液（1→2）15ml，而后置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，插入鉑—鉑電極后，將滴定管的尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點時，將滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，繼續(xù)緩緩滴定，至電流計指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回復(fù)，即為滴定終點。第一百零二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日對氨基水楊酸鈉的含量測定取本品約0.4g,精密稱定，加水180ml與鹽酸溶液（12）15ml，照永停滴定法（附錄ⅦA），用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L)相當(dāng)于17.51mgC7H6NNaO3第一百零三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（2）外指示劑法KI—淀粉糊劑或試紙2NaNO2+2KI+4HCl→

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O第一百零四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（3）.阿司匹林的含量測定USP（25）阿司匹林膠囊可同時定量測定阿司匹林和水楊酸填充劑：硅藻土和新制的碳酸氫鈉的混合物過程：SA和ASA成鈉鹽保留，洗脫中性或堿性物質(zhì)，醋酸提取，Uv測含量第一百零五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日阿司匹林栓劑Ch.P（2005）內(nèi)標(biāo)法定量四、HPLC第一百零六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1.內(nèi)標(biāo)對比法采用內(nèi)標(biāo)法定量時，首先將一定量的待測物標(biāo)準(zhǔn)品溶液與內(nèi)標(biāo)物標(biāo)準(zhǔn)品溶液混合，進行色譜分離，測得峰面積分別為Ai和As，求出相對校正因子f?。

樣品分析時，將一定量的內(nèi)標(biāo)物加入待測樣品中，進行色譜分析，測得峰面積，計算樣品中待測物的量。第一百零七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.內(nèi)標(biāo)曲線法Ai/As=a+BCi第一百零八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日主藥量大，附加成份不干擾

容量法或重量法測定主藥可溶于有機溶劑

有機溶劑提取后測定主藥量少

光譜法或色譜法第一百零九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日5．對氨基水楊酸鈉中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯酚第一百一十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4．中國藥典檢查對氨基水楊酸鈉中的間氨基酚，采用的滴定液是（）A．氫氧化鈉滴定液

B．鹽酸滴定液C．高氯酸滴定液D．亞硝酸鈉滴定液第一百一十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.阿司匹林片規(guī)格為0.3g，含阿司匹林(M=180.2)應(yīng)為標(biāo)示量的95%～105%，現(xiàn)用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定本品一片，應(yīng)消耗滴定液體積為A.15.00～18.31mLB.16.65mLC.17.48mLD.不低于15.82mLE.15.82～17.48mL第一百一十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日第五節(jié)體內(nèi)藥物分析一、血清中ASA和SA的HLPC含量測定二、尿中丙磺舒的固相萃取凈化-HLPC分析第一百一十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日重點回顧1.了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。2.掌握芳酸類藥物的鑒別試驗，3.掌握阿司匹林和對氨基水楊酸鈉的特殊雜質(zhì)檢查方法，4.掌握本類藥物的酸堿滴定法，雙相滴定法，熟悉其它含量測定方法，第一百一十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.測定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸堿滴定法C.高效液相色譜法

D.絡(luò)合滴定法E.高錳酸鉀法

第一百一十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日復(fù)習(xí)總結(jié)第一百一十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日典型術(shù)語（一）巴比妥類藥物的分析1.銀量法2.溴量法3.非水溶液滴定法4.差示分光光度法第一百一十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日（二）芳酸及其酯類藥物的分析1.雙波長吸收度比法2.反相離子對色譜3.水解后剩余滴定法（Backtitration）4.兩步滴定法（Two-stepstitration）5.雙相滴定法（DiphasicTitration）7.亞硝酸鈉滴定法8.離子交換-紫外分光光度法柱9.柱分配色譜-紫外分光光度法柱10.內(nèi)標(biāo)法第一百一十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1.鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（C）A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵

D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀第一百一十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2.測定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸堿滴定法C.高效液相色譜法

D.絡(luò)合滴定法E.高錳酸鉀法

第一百二十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3.兩步滴定法測定阿司匹林片的含量時，每1ml氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）相當(dāng)于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg第一百二十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日反應(yīng)摩爾比為1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測組分的mg數(shù)c——滴定液濃度，mol/LM——被測物的摩爾質(zhì)量，g/moln——1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常用反應(yīng)摩爾比體現(xiàn)，即反應(yīng)摩爾比為1∶n第一百二十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4.苯甲酸鈉的含量測定，Ch.P（2005）采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為（D）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

第一百二十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日5.雙相滴定法可適用的藥物為（E）A.阿司匹林B.對乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉

第一百二十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日6.含量測定方法(Ch.P2005）為:A.直接中和滴定法B.兩步滴定法C.兩者均可D.兩者均不可阿司匹林片（B）阿司匹林原料藥（A）阿司匹林栓劑（D）阿司匹林腸溶片（B）

第一百二十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日A．兩步酸堿滴定法B．雙相滴定法C．兩者皆是D．兩者皆不是1.苯甲酸鈉的測定（D）2.苯甲酸的測定（A）

第一百二十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日7.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是（C）A.苯酚