霍奇金淋巴瘤診治進(jìn)展

內(nèi)容一、概念分類及流行病學(xué)二、診斷分期及危險分層三、當(dāng)前的治療（2016版HL-NCCN指南）四、存在的問題及展望第一頁，共33頁。概念分類及流行病學(xué)霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)為起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，占所有惡性淋巴瘤的15％～20％。是一種治愈率較高的惡性淋巴瘤，目前的常規(guī)治療手段可使90％早期HL患者及80％晚期患者獲得長期無病生存(DFS)，但HL分為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)及結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的霍奇金淋巴瘤(NLPHL)，其中cHL約占HL的95％。經(jīng)典型：富淋巴細(xì)胞型預(yù)后最佳結(jié)節(jié)硬化型大多良好混合細(xì)胞型次之淋巴細(xì)胞減少型預(yù)后最差第二頁，共33頁。病史及重要輔助檢查病史及體檢：B癥狀（不明原因發(fā)熱>38°C；夜間盜汗；或診斷6個月內(nèi)體重減輕>10%。診斷性CTc（造影劑增強(qiáng)）PET/CT掃描（在HL的分期及療效評估方面具有重要地位，與CT相比，PET／CT在檢測HL結(jié)外病變及骨髓侵犯時靈敏度更高，因此PET／CT在治療前應(yīng)用于檢測HL可使其分期的準(zhǔn)確性提高；治療中期PET／CT對評估HL患者治療療效更為準(zhǔn)確，并有助于HL患者治療策略的調(diào)整）血細(xì)胞減少和PET陰性，行充分骨髓活檢。基本項(xiàng)目：三大常規(guī)、血沉、生化、乳酸脫氫酶和肝功能、心電圖、心臟彩超等檢測。第三頁，共33頁。診斷切除活檢（推薦）采用空芯針活檢可能已足夠診斷a

免疫組織化學(xué)評估ba：強(qiáng)烈反對單獨(dú)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，僅在專業(yè)的血液病理科醫(yī)生或細(xì)胞病理科醫(yī)生進(jìn)行霍奇金淋巴瘤診斷性檢查時才采用該技術(shù)。b：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤典型免疫表型：CD15+、CD30+、PAX-5+（弱）；CD3-、CD20-（大多數(shù)）、CD45-、CD79a-。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤典型免疫表型：CD20+、CD45+、CD79a+、BCL6+、PAX-5+;CD3-、CD15-、CD30-第四頁，共33頁。分期及危險分層HL根據(jù)AnnArbor分期系統(tǒng)可分為I、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期，I～Ⅱ期為早期、Ⅲ～Ⅳ期為晚期。根據(jù)是否伴有縱隔腫塊、淋巴結(jié)受累等危險因素將早期HL進(jìn)一步分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組。國際預(yù)后評分（ISP）已被廣泛應(yīng)用于晚期HL的危險分層。治療中期根據(jù)PET／CT評估結(jié)果調(diào)整治療方案使HL患者的個體化治療成為可能。第五頁，共33頁。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）臨床分期NCCN指南2016年第2版更新第六頁，共33頁。

臨床分期臨床分期推薦：HL分為早期預(yù)后良好、早期預(yù)后不良及晚期三組。

HL仍然采用AnnArbor分期，但是新指南推薦應(yīng)進(jìn)一步分為：（1）早期預(yù)后良好組：即Ⅰ-Ⅱ期（無B癥狀，非巨塊型病變、

縱隔外周淋巴結(jié)腫大、受累淋巴結(jié)區(qū)＜4、ESR＜50）；（2）早期預(yù)后不良組：即Ⅰ-Ⅱ期（伴縱隔外周大腫塊或巨塊型，或伴B癥狀，或受累淋巴結(jié)區(qū)≥4，或血沉＞50）；（3）晚期：即Ⅲ-Ⅳ期。第七頁，共33頁。評估HL預(yù)后因素常規(guī)臨床預(yù)后參數(shù)早期HL預(yù)后分組多按照EORTC的定義晚期HL的國際預(yù)后指數(shù)（internationalPrognosticScore，IPS）新的預(yù)后指標(biāo)CD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV表達(dá)等；尚不成熟化療完成后或化療2周期（PET-2）的PET檢查對晚期HL患者的預(yù)后有意義。第八頁，共33頁。相關(guān)評分每個因素均可使HL患者的生存率每年降低7％～8％，

IPS≥4分或者晚期病例推薦采用劑量增強(qiáng)的BEACOPP方案。第九頁，共33頁?；羝娼鹆馨土龅闹委烪L治療學(xué)上的發(fā)展可分為三個階段1960年~1985年主要研究目標(biāo)是提高總體生存率1985年~1995年以無病生存期、復(fù)發(fā)和拯救治療為重要研究內(nèi)容1995年至今以摸索最低治療劑量和提高患者生活質(zhì)量為主要研究內(nèi)容第十頁，共33頁。常見化療方案ABVD方案（每四周重復(fù)一次）

多柔吡星（阿霉素）25mg/m2i.v.第1,15天

博萊霉素

10mg/m2i.v.第1,15天

長春新堿

6mg/m2i.v.第1,15天

氮烯咪胺

375mg/m2i.v.第1,15天)StanfordV（阿霉素、長春堿、氮芥、依托泊苷、長春新堿、博來霉素和強(qiáng)的松）BEACOPP（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡巴肼和潑尼松增劑量BEACOPP（博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼和強(qiáng)的松）CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）第十一頁，共33頁。早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治療治療趨勢注意在早期HL給以適量全身化療的重要性，過去的單純放療普遍被整合入適當(dāng)?shù)幕煼暖煹膭┝亢驼丈湟暗恼{(diào)整，趨向于降低放療的總劑量，縮小照射野的范圍化療從標(biāo)準(zhǔn)的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐漸發(fā)展到單純采用ABVD方案。第十二頁，共33頁。

經(jīng)典霍奇金淋巴瘤IA、IIA期良性第十三頁，共33頁。治療第十四頁，共33頁。早期預(yù)后良好組早期預(yù)后良好組既往普遍認(rèn)為對于早期HL患者通過單純放療就可達(dá)到臨床治愈，且早期HL患者10年無進(jìn)展生存(PFS)率可達(dá)到80％。但近年來隨著對放療遠(yuǎn)期不良反應(yīng)認(rèn)識的深入，以及化療方案的不斷優(yōu)化，2～3個周期ABVD方案聯(lián)合20～30Gy受累野放療(IFRT)可使超過90％早期預(yù)后良好的HL患者獲得治愈。第十五頁，共33頁。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤I-II期預(yù)后不良第十六頁，共33頁。第十七頁，共33頁。第十八頁，共33頁。早期預(yù)后不良組4個周期ABVD化療聯(lián)合30GyIFRT的治療方案為早期預(yù)后不良HL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可使HL患者獲得高達(dá)80％的長期腫瘤局部控制率。第十九頁，共33頁。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤III-IV期第二十頁，共33頁。第二十一頁，共33頁。晚期cHL長期以來6～8個周期ABVD方案化療與殘留腫塊的局部放療均被作為晚期HL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。第二十二頁，共33頁。結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）對于I～ⅡA期非腫塊型NLPHL患者而言，通常建議將單一IFRT治療作為首選治療方案而I～ⅡB期及極少數(shù)I～ⅡA期腫塊型患者則采用放、化療±利妥昔單抗的治療方案。對于晚期NLPHL患者而言，建議采用化療±利妥昔單抗±放療的治療方案。Managementofnodularlymphocytepredominanthodgkinlymphomainthemodernera．IntJRadiatOncolBiolPhys，2015第二十三頁，共33頁。結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型第二十四頁，共33頁。

復(fù)發(fā)或難治性病變復(fù)發(fā)或難治性病變患者的結(jié)局普遍較差。

HDC序貫auto-HSCT仍然是治療RRHL的標(biāo)準(zhǔn)方案。沒有統(tǒng)一的建議可以作出，但是可推薦臨床試驗(yàn)或可能的單藥治療聯(lián)合姑息性療法(維布妥昔單抗聯(lián)合nivolumab、BV聯(lián)合ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）、帕比司他聯(lián)合ICE等方案及許多新藥正在臨床試驗(yàn)和研發(fā)中）。有必要進(jìn)行個體化治療。第二十五頁，共33頁。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤-難治性病變第二十六頁，共33頁。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤-疑難復(fù)發(fā)第二十七頁，共33頁。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤

難治或疑似復(fù)發(fā)第二十八頁，共33頁。第二十九頁，共33頁。總結(jié)HL的標(biāo)準(zhǔn)治療原則分組

分期 治療建議預(yù)后極好早期HL結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL， 單純放療

IA期，無預(yù)后不良因素預(yù)后好早期HL臨床I-II期， 2-4周期化療a+受累野照射(20-30Gy)

無預(yù)后不良因素 或放療(化療不能耐受時)預(yù)后不良早期HL臨床I-II期， 4-6周期化療b+受累野照射(20-40Gy)

有預(yù)后不良因素 晚期HL

臨床III-IV期 6-8周期化療c

±

放療

(大腫塊或殘存腫瘤時做放療)ABVD是臨床各期HD的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，不同治療分組的化療方案可選擇如下：aABVD,EBVP或VBM；bABVD,StanfordV或MOPP/ABV；cABVD,MOPP/ABV,EVA或BEACOPP加強(qiáng)方案。第三十頁，共33頁。新的治療單抗抗CD20單抗：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型(NLPHL)抗CD30單抗:維布妥昔單抗BV（當(dāng)前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療HSCT失敗或至少已接受過2種化療方案失敗的HL患者）抗PD-1單抗：nivolumab（目前研究結(jié)果顯示其對多種實(shí)體腫瘤具有一定療效）ipilimumab單克隆抗體(能有效阻滯CTLA-4)。疫苗

LMP1多肽疫苗誘導(dǎo)LMP1特性的CTL細(xì)胞治療-EBV特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞治療（EBV-CTL）異基因干細(xì)胞移植第三十一頁，共33頁。存在的問題復(fù)發(fā)和難治性HL，仍面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。怎樣權(quán)衡HL治療需求和治療毒副作用及風(fēng)險（一方面人們關(guān)注提高晚期和復(fù)發(fā)難治患者的治愈率，另一方面則盡量減少治療強(qiáng)度和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，尤其對早中期患者）。后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的隨訪和治療（