糖尿病患者高發(fā)心血管疾病的機(jī)制和原因：脂質(zhì)和斑塊負(fù)荷

最新：糖尿病患者高發(fā)心血管疾病的機(jī)制和原因：脂質(zhì)和斑塊負(fù)荷糖尿病與心血管發(fā)病率和死亡率的增加相關(guān)[1-5]，盡管在過去20年中，糖尿病患者和非糖尿病患者之間的絕對風(fēng)險(xiǎn)差異有所下降[1,2,4]。多血管疾病和彌漫性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在糖尿病患者中更為常見，這些患者在急性心肌梗死（MI）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后發(fā)生重大不良心臟事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)更高，糖尿病患者不良預(yù)后的病理生理學(xué)基礎(chǔ)尚未完全闡明，但可能歸因于代謝異常和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征。使用基于導(dǎo)管的近紅外光譜（NIRS）可以對冠狀動(dòng)脈斑塊內(nèi)的脂質(zhì)含量進(jìn)行定量評估[7-8]。在兩項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究中評估了NIRS的前瞻性有用性：PROSPECTII和LRP試驗(yàn)[9-10]。這些研究建立了NIRS聯(lián)合血管內(nèi)超聲（IVUS）在識(shí)別未經(jīng)治療（非罪犯血管）病變的斑塊特征方面的有用性，這些病變和患者將面臨未來非罪犯血管病變相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。LRP的一項(xiàng)亞研究報(bào)告[11]，NIRS-IVUS檢測到的富含脂質(zhì)的非罪犯損傷在糖尿病患者中更為常見，并且與非罪犯損傷相關(guān)的MACE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。與LRP試驗(yàn)（其招募了具有穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者）相比，PROSPECTII試驗(yàn)僅招募了來自3個(gè)斯堪的納維亞國家的患者，這些患者出現(xiàn)生物標(biāo)志物陽性MI（ST段抬高和ST段抬高），并評估了罪犯病變（導(dǎo)致出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，經(jīng)PCI治療）和未經(jīng)治療的非罪犯病變。PROSPECTII試驗(yàn)進(jìn)一步確定了非罪犯血管損傷的高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征（高脂質(zhì)含量和大斑塊負(fù)荷），預(yù)測了未來非罪犯血管損傷相關(guān)的MACE。然而，在PROSPECTII試驗(yàn)中，沒有根據(jù)高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征的存在來描述罪犯血管病變，也沒有根據(jù)糖尿病的存在來進(jìn)行分析。在PROSPECTII試驗(yàn)的這項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的亞研究中，檢查了伴有和不伴有糖尿病的MI患者的罪犯和非罪犯血管病變的斑塊特征及其與后續(xù)MACE的關(guān)系。假設(shè)糖尿病患者除了長時(shí)間病變和更大的斑塊負(fù)擔(dān)外，罪犯和非罪犯病變中的脂質(zhì)含量會(huì)更高。PROSPECTII試驗(yàn)中，898例急性MI伴或不伴ST段抬高M(jìn)I的患者在成功PCI后進(jìn)行了3個(gè)血管定量冠狀動(dòng)脈造影和相應(yīng)的NIRS和IVUS檢查。隨后的MACE被判定為已治療的罪犯病變或未治療的非犯罪病變。這項(xiàng)亞研究根據(jù)糖尿病狀態(tài)對患者進(jìn)行分層，并評估高危斑塊特征的基線罪犯和非罪犯病變患病率，高危斑塊特征定義為最大斑塊負(fù)荷≥70%，最大脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)≥324.7。898例患者中有109例（12.1%）患有糖尿病。在中位3.7年隨訪中，有糖尿病患者與無糖尿病患者的MACE發(fā)生率更高（20.1%對13.5%，OR=1.94），主要?dú)w因于與罪犯病變再狹窄相關(guān)的MI風(fēng)險(xiǎn)增加（4.3%對1.1%，OR=3.78）和與非罪犯病變相關(guān)的自發(fā)性MI（9.3%對3.8%，OR=2.74）。然而，糖尿病患者與非糖尿病患者的高危斑塊特征基線患病率相似（最大斑塊負(fù)荷≥70%：90%對93%，最大脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)≥324.7：66%對70%）和非潰瘍性病變（最大斑塊負(fù)擔(dān)≥70%：23%對22%；最大脂質(zhì)中心負(fù)荷指數(shù)≥324.7：26%對24%）。在多變量模型中，糖尿病與非潰瘍性病變中的MACE相關(guān)（校正OR=2.47），但與高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征的患病率無關(guān)（調(diào)整OR=1.21）[12]。該研究結(jié)果提示，在最近發(fā)生MI的患者中，在3.7年的隨訪中，治療和未治療的病變均導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的MACE率增加約2倍。糖尿病相關(guān)的斑塊特征可能是這種風(fēng)險(xiǎn)增加的基礎(chǔ)，但多模態(tài)成像無法識(shí)別。PROSPECTII糖尿病亞組研究顯示了4個(gè)主要發(fā)現(xiàn)。首先，在中位3.7年隨訪期間，糖尿病與MACE的發(fā)生率高出約2倍，這主要是由未經(jīng)治療的非潰瘍性事件（包括MI和不穩(wěn)定型心絞痛）引起的事件增加所致。特別是，糖尿病患者比非糖尿病患者的自發(fā)性MI發(fā)生率幾乎高出3倍。此外，經(jīng)治療的罪犯血管病變再狹窄相關(guān)糖尿病患者M(jìn)I增加了近4倍。其次，大多數(shù)罪犯病變具有高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征（即最大斑塊負(fù)荷≥70%，最LCBI4mm≥324.7）；這一發(fā)現(xiàn)不受糖尿病的影響。第三，糖尿病患者和非糖尿病患者的未經(jīng)治療的非潰瘍性病變特征也相似，除了糖尿病患者IVUS的平均斑塊負(fù)荷略有增加外，這一差異不太可能解釋糖尿病患者隨訪期間MACE的大幅增加。第四，在多變量模型中，糖尿病是非罪犯血管損傷相關(guān)MACE的獨(dú)立預(yù)測因子，但不是罪犯血管損傷相關(guān)性高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征存在的重要預(yù)測因子。然而，一個(gè)或多個(gè)具有高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征的未經(jīng)治療的非潰瘍性病變的存在是未經(jīng)治療非潰瘍性病灶未來MACE的一個(gè)強(qiáng)大的依賴性預(yù)測因子。該研究結(jié)果對臨床有如下意義：臨床結(jié)果糖尿病與冠狀動(dòng)脈硬化加速和心血管發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[1,13-14]，歸因于內(nèi)皮功能受損、血管收縮增強(qiáng)、炎癥增加和血栓形成傾向增加[15-16]。在當(dāng)前研究中，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的MACE發(fā)生率高約2倍。這種過度風(fēng)險(xiǎn)主要?dú)w因于未經(jīng)治療的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變引起的事件，這些病變在血管造影中表現(xiàn)輕微，但在NIRS-IVUS中，斑塊負(fù)荷高或脂質(zhì)含量高。此外，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在隨訪期間觀察到歸因于罪犯血管病變相關(guān)再狹窄（MI的第版定義中的4c型）[17]的MI發(fā)生率更高，這與糖尿病患者術(shù)后新生內(nèi)膜增生程度增加一致[18-20]。此外，胰島素治療的糖尿病患者M(jìn)ACE率顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)可能部分反映了糖尿病的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，這與更嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病有關(guān)[21-22]。然而，胰島素也是一種生長因子[23]，這一特性可能會(huì)導(dǎo)致某些患者的不良預(yù)后。犯罪性病變特征通過NIRS-IVUS聯(lián)合檢查了犯罪性病變，并觀察到兩組中約三分之二的罪犯血管病變的最大斑塊負(fù)荷≥70%，最大LCBI4mm≥324.7（非犯罪血管病變對應(yīng)率約為12%），這與PROSPECTII試驗(yàn)的主要發(fā)現(xiàn)一致，當(dāng)存在于未治療的病變中時(shí)，預(yù)測未來的MACE[9]。在患有或不患有糖尿病的患者中，未觀察到罪犯病變特征的顯著差異，這表明無論在糖尿病患者還是非糖尿病患者中，斑塊負(fù)荷≥70%變窄或XXLCBI4mm≥324.7與斑塊破裂的可能性更大相關(guān)。先前的虛擬組織學(xué)IVUS研究和光學(xué)相干斷層掃描（OCT）研究報(bào)告了在糖尿病和非糖尿病患者的罪犯血管病變中富含脂質(zhì)斑塊和其他高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征的患病率不一致的結(jié)果。在2項(xiàng)虛擬組織學(xué)IVUS研究中，糖尿病與罪犯血管病變中更大的壞死核心負(fù)擔(dān)相關(guān)[24-25]。更多的OCT研究報(bào)告，與沒有糖尿病的患者相比，富含脂質(zhì)的斑塊更普遍[21,26]的患病率相似[27]，或更少[28]。然而，OCT研究報(bào)告了糖尿病患者中富含脂質(zhì)斑塊的患病率增加，該發(fā)現(xiàn)僅限于糖尿病持續(xù)時(shí)間≥10年[21]或HbA1c水平≥8%的患者[26]。他汀類藥物可通過減少斑塊體積和脂質(zhì)含量以及增加纖維帽厚度來減少斑塊脆弱性[29-31]。因此，在上述的研究中，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在基線處更多地使用他汀類藥物可能影響了兩組之間的相對罪犯血管病變形態(tài)[4]。非致病性病變特征上述研究觀察到，除了糖尿病患者的平均（但不是最大）斑塊負(fù)荷略有增加外，未經(jīng)治療的非潰瘍性病變特征在糖尿病患者和非糖尿病患者中相似。一些先前的研究也報(bào)道了糖尿病患者和非糖尿病患者的非潰瘍性病變長度相似[32-34]，直徑狹窄[26,32,35-36]和鈣化[26,32-33]，而其他研究報(bào)道了糖尿病病人的非潰瘍病變長度更長[35]，直徑狹窄[33]和更多鈣化[34-37]。與上述研究的結(jié)果一致，先前的IVUS、OCT和NIRS-IVUS研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的斑塊負(fù)擔(dān)更大[11,,35,38]。然而，在目前的研究中，斑塊體積百分比在病變水平上僅相差0.8個(gè)百分點(diǎn)。在上述研究中觀察到的斑塊負(fù)荷的細(xì)微差異似乎僅對非罪魁禍?zhǔn)撞∽兿嚓P(guān)MACE風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)質(zhì)性差異有輕微貢獻(xiàn)。同樣，他汀類藥物治療的高流行率、顯著降低的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平以及糖尿病組良好的血糖控制可能影響了斑塊特征，并至少部分解釋了觀察到的研究間差異。在目前的研究中，使用NIRS成像，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者非罪犯血管病變的患病率、平均和最大脂質(zhì)含量沒有增加。即使胰島素治療的糖尿病患者也有類似的冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)負(fù)擔(dān)。相反，在LRP糖尿病亞組研究中，富含脂質(zhì)的非罪犯血管病變更多。糖尿病患者，尤其是接受胰島素治療的患者，斑塊更頻繁，成像冠狀動(dòng)脈段的最大ji脂質(zhì)含量更高。LRP亞組研究包括來自歐洲和美國低、中、高心血管風(fēng)險(xiǎn)國家的更為異質(zhì)的患者群體，而上述的研究人群僅來自3個(gè)被劃分為低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的斯堪的納維亞國家[39]。與這一發(fā)現(xiàn)一致，LRP亞組研究中的患者與PROSPECTII試驗(yàn)中的患者相比，糖尿病患病率更高，合并癥也更多，這可能會(huì)影響脂質(zhì)代謝。PROSPECTII試驗(yàn)中的中值HbA1c為7.1%，表明糖尿病基線控制良好。LRP中未測量HbA1c水平[11]。此外，PROSPECTII僅包括近期MI患者，而LRP中約一半患者患有慢性冠狀動(dòng)脈綜合征。此外，兩項(xiàng)研究之間的方法學(xué)差異（例如，PROSPECTII中基于病變的分析與LRP中基于節(jié)段的分析）可能導(dǎo)致了這些差異。臨床發(fā)現(xiàn)與最初假設(shè)相反，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者或非糖尿病患者，即使是胰島素治療的糖尿病患者，其罪犯血管或非罪犯血管損傷斑塊特征也沒有顯著差異。在當(dāng)前和之前的糖尿病患者非罪犯血管損傷研究中觀察到的平均（但不是最大）斑塊負(fù)荷的輕微增加[11,,35,40]，脂質(zhì)含量沒有顯著差異，這不太可能解釋當(dāng)前報(bào)告和之前的研究中觀察的糖尿病患者發(fā)生非罪犯血管損傷相關(guān)MACE風(fēng)險(xiǎn)的顯著差異。這表明，其他因素而非局部斑塊特征，如炎癥水平升高、高凝狀態(tài)、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，是糖尿病患者心血管預(yù)后不良的原因[15-16,41]。限制糖尿病持續(xù)時(shí)間未知，因此，無法檢查疾病持續(xù)時(shí)間與高危斑塊特征之間的關(guān)聯(lián)。此外，上述的研究中糖尿病患者的數(shù)量很少，只有4%的研究患者接受了胰島素治療。盡管如此，這足以確定胰島素治療是風(fēng)險(xiǎn)增加的主要相關(guān)因素。上述研究結(jié)果僅適用于近期MI患者。研究使用NIRS-IVUS成像導(dǎo)管評估了斑塊特征。OCT或其他技術(shù)是否可以提供與NIRS-IVUS以外的未來事件相關(guān)的斑塊特征的增量描述性或預(yù)測性信息尚不確定[42-43]。例如，COMBINE研究表明，OCT在血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)陰性病變中識(shí)別出薄帽型纖維粥樣斑塊與糖尿病患者M(jìn)ACE發(fā)生率高出5倍有關(guān)。尚未形成預(yù)測非罪犯血管損傷相關(guān)MACE。PROSPECTII試驗(yàn)的目的不是確定晚期心血管預(yù)后的非斑塊相關(guān)預(yù)測因子。例如，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用，高敏C反應(yīng)蛋白（CRP）是全身炎癥的敏感標(biāo)志物，是MACEs的一個(gè)既定預(yù)測因子，該研究沒有系統(tǒng)地追蹤恢復(fù)期的慢性