臨床藥師參與他汀類(lèi)藥物選擇

2010年ESC報(bào)告：

歐洲數(shù)國(guó)經(jīng)驗(yàn)：心血管病可防可控！CHD死亡率(<65歲男性,1980-2006)第一頁(yè)，共40頁(yè)。瑞典數(shù)據(jù)：

CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險(xiǎn)因素控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危險(xiǎn)因素控制膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級(jí)預(yù)防-9%

心衰-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%2002年與1986年預(yù)期相比,CHD死亡人數(shù)減少13,180人第二頁(yè)，共40頁(yè)。經(jīng)典的調(diào)脂治療按結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類(lèi)他汀類(lèi)貝特類(lèi)煙酸類(lèi)膽固醇吸收抑制劑其它第三頁(yè)，共40頁(yè)。4他汀之父：遠(yuǎn)藤章一九七三年由三共制藥首先研發(fā)了HMG-CoA抑制劑－他汀“他汀之于心血管疾病的意義堪比青霉素之于感染性疾病?？v觀心血管藥物研發(fā)進(jìn)展，他汀即使不是最重要的，也無(wú)疑是最重要的之一”。以上是澳大利亞著名心血管專(zhuān)家LeonSimons教授對(duì)他汀的贊譽(yù)，從他汀一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)以及流行病學(xué)研究等證據(jù)看，他汀堪當(dāng)此譽(yù)他汀類(lèi)藥物開(kāi)創(chuàng)了調(diào)脂治療的新紀(jì)元第四頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)藥物簡(jiǎn)介本類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)70年代。首先問(wèn)世的為從青桔酶發(fā)酵液中提取美伐他?。∕evastatin），三共研究所在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出普伐他?。腊贅?lè)鎮(zhèn)）他汀類(lèi)是一類(lèi)具有共同藥理作用，即對(duì)3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶具有抑制作用，故本品具有抑制體內(nèi)膽固醇生物合成，達(dá)到對(duì)高膽固醇血癥治療第五頁(yè)，共40頁(yè)。牦兒?；髢号；鞍姿〉淖饔脵C(jī)制乙酰CoAHMG-CoAHMG-CoA還原酶甲羥戊酸異戊烯基-PP異戊烯基腺嘌呤tRNA牦兒?；?PP牦兒?；髢号；沽姿幔℅GPP）法尼基-PP角鯊烯膽固醇法尼基化蛋白血紅素

A長(zhǎng)醇輔酶Q他汀第六頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)藥物品種表商品名通用名劑量來(lái)源藥物性質(zhì)水溶性美降脂洛伐他汀20-80mgQD,po曲酶菌前體藥物差立普妥阿伐他汀鈣鹽10-80mgQD,po合成非前體藥物，但鄰及對(duì)位羥代物仍有活性不溶于水來(lái)適可氟伐他汀鈉鹽20-80mgQD,po合成非前體藥物好美百樂(lè)鎮(zhèn)普伐他汀鈉鹽10-40mgQD,po合成非前體藥物親水極性，辛醇/水分配系數(shù)為0.59舒降之辛伐他汀10-40mgQD,po合成前體藥物差拜斯亭西伐他汀鈉鹽（已撤市）0.4-0.8mgQD,po合成非前體藥物好力清之匹托伐他汀1-2mgQD,po合成非前體藥物第七頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)（1）CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀他汀類(lèi)藥物作用基團(tuán)HOHO獨(dú)特的羥基結(jié)構(gòu)普伐他?。腊贅?lè)鎮(zhèn)）辛伐他汀HOHOHOOHOOH第八頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)（2）CH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHO瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀第九頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)的三大世界性不良事件拜斯亭事件瑞舒伐他汀評(píng)審事件辛伐他汀藥物相互作用事件第十頁(yè)，共40頁(yè)。簡(jiǎn)述拜斯亭事件由于美國(guó)臨床實(shí)踐中有50余例服用拜斯亭者出現(xiàn)橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡報(bào)告，導(dǎo)致人們對(duì)他汀類(lèi)藥物相互作用重視事實(shí)上所有他汀類(lèi)藥物單用或與可產(chǎn)生相互作用藥物合用均可出現(xiàn)上述可導(dǎo)致死亡的橫紋肌溶解綜合癥西伐他汀劑量增大，從0.4mg/片增至0.8mg/片與貝特類(lèi)藥物廣泛聯(lián)合使用第十一頁(yè)，共40頁(yè)。瑞舒伐他汀上市風(fēng)波

瑞舒伐他汀首次遞交FDA時(shí):(2001年6月)2個(gè)安全性問(wèn)題:80mg劑量中6/1365(0.4%發(fā)生率)有橫紋肌溶解癥尿檢異常(蛋白尿和血尿)最高的出現(xiàn)在80mg組80mg組中2例腎衰,1例腎功能不全.

1例腎功能不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后癥狀再次出現(xiàn)2例腎衰病人有很多其他合并癥FDA決議:80mg不可以推向市場(chǎng)需要

AZ提供更多在推薦劑量?jī)?nèi)有關(guān)肌病的安全性資料(10,20,40mg)需要

AZ提供額外對(duì)腎功能影響的研究以確定是否真有“毒性”

要求

AZ為肌病高風(fēng)險(xiǎn)病人生產(chǎn)5-mg劑量第十二頁(yè)，共40頁(yè)。瑞舒伐他汀上市風(fēng)波瑞舒伐他汀二次遞交FDA時(shí):(2003年2月)與內(nèi)分泌和代謝藥物顧問(wèn)委員會(huì)開(kāi)會(huì)

(July9,2003)

邀請(qǐng)一名心血管-腎臟顧問(wèn)委員會(huì)的腎病專(zhuān)家參會(huì).顧問(wèn)委員會(huì)一致(9to0)同意批準(zhǔn)瑞舒伐他汀(可定)

(August12,2003)委員會(huì)一致認(rèn)為AZ已經(jīng)提供足夠證據(jù)表明瑞舒伐他汀的每降低一個(gè)LDL單位的肌毒性與其他他汀類(lèi)似第十三頁(yè)，共40頁(yè)。辛伐他汀的相互作用后果美國(guó)警告辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)**:2008年8月8日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹?fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱(chēng)，辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導(dǎo)致罕見(jiàn)的橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過(guò)20mg時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加。辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時(shí)出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項(xiàng)警告，F(xiàn)DA仍持續(xù)收到患者合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^(guò)20mg時(shí)）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。

無(wú)論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類(lèi)藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。但與其他他汀類(lèi)藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。

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888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury第十四頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)劑量/療效/毒性相互關(guān)系要恢復(fù)平衡，劑量是關(guān)鍵要恢復(fù)平衡，藥物特性的了解是關(guān)鍵，包括脂溶性與水溶性、體內(nèi)消除途徑與方式治療反應(yīng)臨床療效治療窗毒性DavidsonMHAmJCardiol2002;90:50K-60K200.02%0.07%400.3%806%80+Am辛伐他汀劑量(mg)肌病第十五頁(yè)，共40頁(yè)。現(xiàn)在臨床應(yīng)用他汀類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)介紹

他汀類(lèi)藥物生物利用度比較品種洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀?首過(guò)效應(yīng)顯著強(qiáng)、肝抽提率0.66廣泛食物效應(yīng)增加生物利用度30%葡萄汁干擾代謝，增加AUC及CmaxCmax下降50-70%，吸收延遲但無(wú)臨床意義降低生物利用度，但對(duì)藥效無(wú)影響食物對(duì)吸收無(wú)顯著影響，進(jìn)食減慢速度吸收20％，對(duì)AUC無(wú)影響達(dá)峰時(shí)間2小時(shí)1-2小時(shí)0.5-1小時(shí)1-1.5小時(shí)3-5小時(shí)曲線下面積207-697ng*h/ml(20-40mg,bid)20-80mg×7天，血濃9.7-46.2ng/ml，82-329ng*h/ml,血濃AUC與劑量成線性關(guān)系F值5%14%20-30%（但肝功能不全AUC增加2.5倍）17%5%20%，估測(cè)吸收50％第十六頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)藥物體內(nèi)處置比較（1）品種洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀?Vd0.42L/Kg，穩(wěn)態(tài)時(shí)0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白結(jié)合率>95%98%>98%43-55%95%88%代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10％）代謝物β-羥基衍生物、6-羥基衍生物、另二鑒別羥基物原非活性代謝均為活性產(chǎn)物鄰及對(duì)位羥基化仍具活性吲哚環(huán)5、6位羥基化β-氧化3-α羥基異構(gòu)體3α、5β、6β三羥基化合物均無(wú)活性β羥基活性代謝物N-去甲基（活性）相當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯無(wú)活性第十七頁(yè)，共40頁(yè)。他汀類(lèi)藥物體內(nèi)處置比較（2）品種洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀?排泄乳汁未知未知有有有未知糞便83%71%60%90%（其中78.8％為原型）腎排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％為原型）膽道主要途徑95%消除半衰期14小時(shí)<3小時(shí)2.6-3.2小時(shí)19小時(shí)（13-20小時(shí)）與劑量無(wú)關(guān)P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不經(jīng)CYP酶系CYP3A42C92C19總體清除率0.97L/hr/Kg第十八頁(yè)，共40頁(yè)。臨床應(yīng)用他汀類(lèi)藥物劑量降脂療效相互關(guān)系藥物劑量

mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10?39洛伐他汀40?31普伐他汀（美百樂(lè)鎮(zhèn)）40(80)34(40)辛伐他汀20?35-41氟伐他汀8025-35瑞蘇伐他汀5?39-45*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于美國(guó)FDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6%?對(duì)于瑞蘇伐他汀，最大劑量為40毫克；5毫克的療效是在FDA報(bào)告的10毫克療效基礎(chǔ)上減去6%估計(jì)的GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第十九頁(yè)，共40頁(yè)。正確選擇他汀類(lèi)藥物標(biāo)準(zhǔn)脂溶性、水溶性及組織選擇性體內(nèi)的代謝方式與消除過(guò)程潛在的藥物相互作用引起的概率與頻度從他汀類(lèi)藥物三大事件，以及現(xiàn)臨床應(yīng)用他汀類(lèi)特點(diǎn)與安全性，美百樂(lè)鎮(zhèn)應(yīng)是各種人群、各年齡人群基本用藥，將美百樂(lè)鎮(zhèn)特點(diǎn)療效、安全性介紹于后第二十頁(yè)，共40頁(yè)。普伐他汀親水性高相對(duì)親脂性

*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4Buckettetal.,(2000);McTaggartetal.,(2001)肝外擴(kuò)散分布少肝內(nèi)CYP代謝少HOHOHOOHOOH普伐他汀藥效基團(tuán)親水的羥基第二十一頁(yè)，共40頁(yè)。親水性增強(qiáng)帶來(lái)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式變化跨膜：?jiǎn)渭償U(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）載體轉(zhuǎn)運(yùn)分布：選擇性低選擇分布到富含載體的肝

組織消除：微粒體CYP3A4酶代謝原型外排第二十二頁(yè)，共40頁(yè)。美百樂(lè)鎮(zhèn)ML-236B靜注C14標(biāo)記美百樂(lè)鎮(zhèn)?及ML-236B后大鼠全身放射顯影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988美百樂(lè)鎮(zhèn)?在肝臟高度選擇性分布脂溶性水溶性第二十三頁(yè)，共40頁(yè)。脂溶性水溶性其他細(xì)胞肝細(xì)胞脂溶性他汀類(lèi)美百樂(lè)鎮(zhèn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層脂質(zhì)層參考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂質(zhì)層美百樂(lè)鎮(zhèn)?選擇性進(jìn)入肝細(xì)胞第二十四頁(yè)，共40頁(yè)。100806040200（%）島田葉子、古賀貞一郎：Prog.Med.11(9):2377,1991抑制率水晶體大腦心臟隔膜前列腺睪丸脾臟腎臟腎上腺肝臟※：exvivo試驗(yàn)結(jié)果美百樂(lè)鎮(zhèn)10mg/kg*※********

：p＜0.05：p＜0.01***辛伐他汀5mg/kg美百樂(lè)鎮(zhèn)?、辛伐他汀對(duì)小鼠不同組織膽固醇合成的抑制作用美百樂(lè)鎮(zhèn)?選擇性抑制肝細(xì)胞膽固醇合成第二十五頁(yè)，共40頁(yè)。關(guān)注藥物相互作用

—FDA藥物相互作用研究指導(dǎo)原則藥物之間的相互作用已越來(lái)越受到重視,成為評(píng)價(jià)藥物安全性的重要方面2006年，F(xiàn)DA指出新藥與其他藥物的相互作用應(yīng)作為安全性和有效性評(píng)估的一部分親脂性他汀藥物主要通過(guò)CYP450代謝第二十六頁(yè)，共40頁(yè)。CYP4503A4阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀酮康唑紅霉素地爾硫伊曲康唑其他他汀類(lèi)藥物的血漿水平橫紋肌溶解可能親脂性他汀類(lèi)與藥物間相互作用第二十七頁(yè)，共40頁(yè)。通過(guò)P450代謝藥物相互作用結(jié)果:

他汀類(lèi)藥物血漿濃度升高涉及同時(shí)有CYP4503A4分解的他汀類(lèi)和其他藥物之間的相互作用可能導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物血漿濃度升高可能增加他汀類(lèi)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)肌痛肌炎肌病橫紋肌溶解第二十八頁(yè)，共40頁(yè)。美國(guó)食品藥品管理局警告舒降之

增加肌肉損傷的風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)警告辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)**:2008年8月8日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹?fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱(chēng)，辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導(dǎo)致罕見(jiàn)的橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過(guò)20mg時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加。辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時(shí)出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項(xiàng)警告，F(xiàn)DA仍持續(xù)收到患者合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^(guò)20mg時(shí)）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。

無(wú)論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類(lèi)藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。但與其他他汀類(lèi)藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。

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March19,2010

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888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury第二十九頁(yè)，共40頁(yè)。FDA的警告與CYP3A4抑制劑合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反應(yīng)第三十頁(yè)，共40頁(yè)。美百樂(lè)鎮(zhèn)CYP450血漿濃度無(wú)預(yù)期的升高因此,美百樂(lè)鎮(zhèn)極少藥物間相互作用美百樂(lè)鎮(zhèn):不主要通過(guò)CYP450酶代謝美百樂(lè)鎮(zhèn)不通過(guò)P450代謝

-極少藥物間相互作用第三十一頁(yè)，共40頁(yè)。NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調(diào)整建議第三十二頁(yè)，共40頁(yè)。美百樂(lè)鎮(zhèn)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)分布主要為肝細(xì)胞攝取，很少在腦脊液中被發(fā)現(xiàn)代謝唯一不主要依靠細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)代謝的他汀清除腎和肝兩種途徑代償，平衡地清除對(duì)肝外組織膽固醇代謝影響小，肌病風(fēng)險(xiǎn)極低避免藥物間潛在的相互作用;安全性的重要保證不會(huì)造成藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積第三十三頁(yè)，共40頁(yè)。dataonfile美百樂(lè)鎮(zhèn)?20年循證研究

全面覆蓋各危險(xiǎn)人群，顯著減少CVD事件第三十四頁(yè)，共40頁(yè)。CARE4159M&FAge:21–75100%MIThePPPProjectInvestigators.AmJCardiol1995;76:899-905PravastatinPoolingProject(PPP)超過(guò)110,000病人年隨訪數(shù)據(jù)WOSCOPS6595MalesAge:45–645%Angina0%MILIPID9014M&FAge:31–7564%MI36%UnstableAnginaPectorisPPP項(xiàng)目在1992年啟動(dòng)，分析計(jì)劃在3大臨床研究實(shí)施前完成第三十五頁(yè)，共40頁(yè)。010203024%(P<0.001)12%(P=0.1)17%(P=0.25)RRR(%)CHD死亡其他血管事件死亡Non-CVD死亡PPP:死亡率SimesJ.EurHeartJ2002;23:207-21520%(P<0.00