中藥固體制劑生產(chǎn)驗證

GMP概述GMP是英文名“GoodManufacturingPracticesForDrugs”的縮寫，“Good優(yōu)良的，Manufacturing制造業(yè)的，Practices實行、實踐、習慣”，所以直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)實踐”或“好的生產(chǎn)行為規(guī)范”。是為了適應保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。也就是說，GMP是“保證生產(chǎn)質(zhì)量”的一種手段。是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個重要的組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法?，F(xiàn)在是1頁\一共有39頁\編輯于星期六GMP三大目標要素GMP總的目標要素：在于將人為的差錯控制在最低的限度，防止（我認為“減少”更為合適）對藥品的污染，保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。

1、將人為的差錯控制在最低的限度。

2、減少對藥品的污染。

3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系?，F(xiàn)在是2頁\一共有39頁\編輯于星期六GMP生產(chǎn)驗證范圍123現(xiàn)在是3頁\一共有39頁\編輯于星期六中藥口服固體制劑驗證

本章著重闡述中藥濃縮丸在從前處理到制劑完成的整個生產(chǎn)過程中必須實施的驗證。在制劑生產(chǎn)過程中，前處理、提取、總混、制丸、干燥、上光、篩選、包裝等是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性的關鍵工序。在這里將詳述這幾個工序的工藝驗證及簡單實用的數(shù)理統(tǒng)計方法；與之相關的設備和設備清洗驗證不再贅述。中藥口服固體制劑驗證的特點：現(xiàn)在是4頁\一共有39頁\編輯于星期六驗證項目的組織及實施一、驗證組織及其職能驗證委員會的成立：驗證是團隊性的工作，涉及到多個部門，必須由主管領導負責，組織由工藝技術、研發(fā)、質(zhì)保、生產(chǎn)、設備及工程部門的負責人員，組成驗證管理委員會，由技術人員制訂方案、驗證委員會進行審批之后，各部門相協(xié)調(diào)，分工合作，進行日常驗證計劃的組織與實施。驗證小組的成立：驗證小組以科室與相關車間人員共同參與，負責所驗證項目的具體實施，同時，驗證項目的小結與綜合評定必須由車間相關操作人員及小組成員共同參與。驗證方案要求：驗證方案的制訂必須切合實際，遵循設計合理、簡單可行的原則；如果在驗證過程中需進行調(diào)整，必須由驗證委員會批準，并下達到相關部門?，F(xiàn)在是5頁\一共有39頁\編輯于星期六驗證項目的組織及實施二、驗證方法根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的實際，采用適當?shù)尿炞C方式。1、前驗證：新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。2、回顧性驗證：指老產(chǎn)品、原工藝，有歷史數(shù)據(jù)的積累，可通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的方法，達到驗證的目的，旨在證實現(xiàn)有生產(chǎn)工藝適用性的驗證。3、同步驗證：是采用較多的一種驗證方式，通常適用于驗證的產(chǎn)品有一定的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等比較成熟。適用于非無菌產(chǎn)品的驗證，可與前驗證相結合進行。4、再驗證：即對已驗證過的產(chǎn)品，經(jīng)過一定的周期后，進行的重復驗證。如批量發(fā)生改變，工藝及輔料發(fā)生改變，出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，新政策法規(guī)的實施等，均應進行再驗證?，F(xiàn)在是6頁\一共有39頁\編輯于星期六驗證項目的組織及實施三、驗證步驟1、計劃與立項：由有關部門如生產(chǎn)、質(zhì)?；蝌炞C小組提出申請，經(jīng)驗證總負責人批準后立項。2、制訂方案：由驗證委員會管理。方案主要內(nèi)容包括驗證對象、驗證的目標和范圍、驗證的要求與內(nèi)容、所需的條件等，并應附有原始記錄和相應表格，明確驗證的批次。3、組織實施：由驗證委員會組織力量實施。各驗證小組做好各階段的確認報告。驗證委員會組織收集、整理記錄與數(shù)據(jù)，起草階段性和最終性結論文件，上報驗證總負責人審批。4、報告及評價：驗證委員會成員各自分工寫出驗證報告草案，經(jīng)驗證委員會匯總后，完成正式驗證報告。5、審核與批準：驗證報告審批后，由總負責人簽署驗證合格證書?，F(xiàn)在是7頁\一共有39頁\編輯于星期六非無菌中藥口服固體制劑的特點之一1、非無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求

1.1非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查項目的制劑。也就是說，它的最高潔凈級別是10萬級。

1.2在這里舉一個例子：

“減少”這個詞是值得我們思考的，特別是中藥口服固體制劑，減少污染的防范措施才是真正的管理?，F(xiàn)在是8頁\一共有39頁\編輯于星期六非無菌中藥口服固體制劑的特點之二2、批量大，藥味多，成分雜

2.1中藥在制劑受條件所限，批量是化藥無法比擬的，動輒幾百千克，所以與化藥相比，如分鍋次多，同一批次不能一次總混等，這就要我們進行驗證并掌握一個適當?shù)亩取?/p>

2.2相對應又連帶如下問題，所用設備、容器具的復雜性與多樣性，所以如何行之有效的清潔也是一關鍵的問題?，F(xiàn)在是9頁\一共有39頁\編輯于星期六非無菌中藥口服固體制劑驗證特點之三3、制備流程多且雜：原料制備的特殊性：中藥工藝過程涵蓋了藥材前處理（洗、潤、切、制）、提取（水、醇提取，蒸餾，包合，醇沉，濃縮）等過程是中藥特有的，相當于涵蓋了化藥中原料藥制劑的部分工藝。并且這些處理手段對產(chǎn)品的質(zhì)量及特性起著關鍵的作用。制備工藝特殊：丸、散、膏、丹、露等傳統(tǒng)劑型與化藥也著較大的區(qū)別，也是中藥的特色之一。如丸劑的煉蜜、合坨，膏劑的煉藥、祛火毒等都是區(qū)別于化藥的鮮明特點。同時，傳統(tǒng)劑型與現(xiàn)代劑型的結合，如濃縮丸、片等。以上特點決定了中藥質(zhì)量控制點、生產(chǎn)控制點與化藥有著較大的區(qū)別，也是中藥驗證的關注點?，F(xiàn)在是10頁\一共有39頁\編輯于星期六以濃縮丸為例介紹口服固體制劑驗證情況濃縮丸的基本特點1、概念：濃縮丸是指處方的全部或部分藥材提取濃縮后與適宜的輔料或其它藥材細粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑。2、分類：濃縮丸屬非無菌產(chǎn)品的范疇鑒于中藥口服制劑的復雜性，現(xiàn)僅以丸為例，簡要介紹其生產(chǎn)工藝驗證情況

現(xiàn)在是11頁\一共有39頁\編輯于星期六丸生產(chǎn)工藝流程簡圖現(xiàn)在是12頁\一共有39頁\編輯于星期六濃縮丸生產(chǎn)工藝驗證要點之一前處理粉碎工序的驗證1、藥粉按制劑原料對待，通常情況下，粉碎工序的一次加工量大，藥味多，各藥味之間比例差別大，所以如何混合均勻是粉碎工序控制的關鍵，常用的方法有等量遞增等方法；同時，對設備參數(shù)調(diào)整，如增加攪拌時間，加大攪拌速度，改變攪拌方式等也能提高藥粉的均勻度。關鍵項目控制標準檢測儀器/方法性狀色澤一致目測含量符合要求高效液相或其它出粉率97％稱量2、驗證指標的選擇現(xiàn)在是13頁\一共有39頁\編輯于星期六

3.1藥粉性狀可通過觀察顏色、口嘗味道相結合進行判定。顏色變深或深淺不一、味道發(fā)生改變可反映藥粉混合不均勻或干燥控制不當?shù)仍颉?.2藥粉含量是反映藥粉均一的內(nèi)在指標，從數(shù)據(jù)上對上述判斷做了有效的補充。3.3出粉率的指標從側面反映了設備的運行情況，如設備是否跑料、藥粉細度是否符合規(guī)定及尾料情況。3、驗證指標的分析現(xiàn)在是14頁\一共有39頁\編輯于星期六4、取樣點示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號123456分析性狀

符合規(guī)定以“√”表示含量出粉率ABCEGF隨機選擇藥粉桶，取樣點選擇距桶面藥粉5厘米與距桶底5厘米處取樣?，F(xiàn)在是15頁\一共有39頁\編輯于星期六濃縮丸生產(chǎn)工藝驗證要點之二提取工序的驗證1、藥材提?。核幐喟粗苿┰蠈ΥP鍵在于工藝參數(shù)的控制，如揮發(fā)油的提?。ò希?，結晶處理等；藥膏的質(zhì)量穩(wěn)定是保證后續(xù)工序能按正常工藝進行生產(chǎn)的關鍵，如相對密度差別大，會對制劑過程產(chǎn)生較大的影響。關鍵項目指標要求檢測儀器/方法性狀符合要求目測相對密度1.35-140稱量法出膏量符合要求電子磅收率符合要求計算2、驗證指標的選擇現(xiàn)在是16頁\一共有39頁\編輯于星期六3、驗證指標的分析3.1藥膏性狀可通過觀察（一看二嘗三捻）相結合進行判定。一看顏色、二嘗味道、三捻藥膏是否掛旗來反映藥材煎煮、濃縮等過程是否符合工藝規(guī)定。3.2相對密度反映藥液濃縮過程的指標之一，相對密度的穩(wěn)定直接決定了藥粉、藥膏是否能保證合理的配比，對制劑生產(chǎn)工序至關重要。3.3出膏量保持在合理的范圍內(nèi)，是反映藥材煎煮程度的一項重要指標。3.4藥膏收率是對出膏量更直觀的表達。現(xiàn)在是17頁\一共有39頁\編輯于星期六4、取樣點示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號123456分析性狀

符合規(guī)定以“√”表示相對密度出膏量收率ABCEGF隨機選擇藥膏桶，取樣點選擇距桶面藥膏5厘米與距桶底5厘米處取樣?，F(xiàn)在是18頁\一共有39頁\編輯于星期六濃縮丸生產(chǎn)工藝驗證要點之三制劑車間藥粉混合工序的驗證1、母粉的制備：丹皮酚結晶與部分藥粉采用等量遞增法混合（略）。2、母粉與其余藥粉的混合：根據(jù)缸體結構特點確定取樣的部位。3、驗證指標的選擇驗證項目指標要求檢測儀器/方法藥粉性狀符合要求目測丹皮酚含量0.18-0.22％紫外分光光度計現(xiàn)在是19頁\一共有39頁\編輯于星期六4、驗證指標的分析4.1混合后藥粉性狀可通過觀察藥粉顏色是否均一、是否結塊等進行初步的判定。4.2含量是反映藥粉中的分布情況，從數(shù)據(jù)上對上述判斷做了有效的補充。現(xiàn)在是20頁\一共有39頁\編輯于星期六多向運動混合器5、混合設備及取樣點示意圖ABCHJIEGF取樣點分布示意圖現(xiàn)在是21頁\一共有39頁\編輯于星期六6、數(shù)據(jù)分析及結果判定樣品號123456789分析藥粉性狀

符合規(guī)定以“√”表示丹皮酚含量生產(chǎn)批號：

日期：年月日評價與小結：根據(jù)檢驗結果，性狀符合規(guī)定，丹皮酚含量變異系數(shù)小，因此可以認為丹皮酚在藥粉中均勻分布。試驗小結：操作人：日期：現(xiàn)在是22頁\一共有39頁\編輯于星期六制坨工序不同鍋次之間的驗證

（同一鍋取樣方式與此一致，略）1、規(guī)定量藥粉與藥膏經(jīng)攪拌混合制坨；2、制坨設備通常需5鍋才能完成，在這里需對不同鍋次的藥坨進行均勻性驗證，以保證同一混合設備所制得的不同鍋次藥坨的均一性在可接受范圍之內(nèi)。3、驗證指標的選擇驗證項目指標要求檢測儀器/方法藥坨性狀符合要求目測水分均一水分測定儀0.18-0.22％紫外分光光度計丸生產(chǎn)工藝驗證要點之四現(xiàn)在是23頁\一共有39頁\編輯于星期六4、驗證指標的分析4.1藥坨性狀可通過觀察藥坨顏色是否均一，軟硬是否均勻等進行初步的判定。4.2水分可有效的判定藥膏與藥粉混合的均一程度，是較為簡單并行之有效的檢測手段。4.3含量是反映藥粉與藥膏的混合均勻情況，從數(shù)據(jù)上對上述判斷做了有效的補充?，F(xiàn)在是24頁\一共有39頁\編輯于星期六ABCEGF取樣點分布示意圖5、混合設備及取樣點示意圖現(xiàn)在是25頁\一共有39頁\編輯于星期六6、數(shù)據(jù)分析及結果判定樣品號123456分析藥坨性狀

符合規(guī)定以“√”表示水分含量生產(chǎn)批號：

日期：年月日評價與小結：根據(jù)檢驗結果，性狀符合規(guī)定，水分差異在可接受范圍，含量變異系數(shù)小，因此可以認為藥坨內(nèi)在指標均一，混合效果符合規(guī)定。試驗小結：操作人：日期：現(xiàn)在是26頁\一共有39頁\編輯于星期六丸生產(chǎn)工藝驗證要點之五制丸機制得濕藥丸均一性驗證

1、藥坨經(jīng)煉制后，經(jīng)制丸機割制成丸；2、根據(jù)藥丸丸重要求，確定濕藥丸丸重，選用適當?shù)臋C嘴、機磙，在這里主要進行丸重差異的驗證，以檢驗制丸工序是否處于受控狀態(tài)。3、驗證指標的選擇驗證項目指標要求檢測儀器/方法濕丸外觀圓整目測丸重差異≤5％電子天平現(xiàn)在是27頁\一共有39頁\編輯于星期六4、驗證指標的分析4.1藥丸外觀可通過觀察表面圓整度，對藥丸是否變形進行初步的判定。4.2丸重差異可有效的判定所制得藥丸的大小均一程度，是較為簡單并行之有效的檢測手段?，F(xiàn)在是28頁\一共有39頁\編輯于星期六5、制丸設備現(xiàn)在是29頁\一共有39頁\編輯于星期六6、取樣點分布示意圖履帶行進方向取樣點的選擇在履帶的A、B、C、D共4個部位按字母順序分別進行取樣，避免因履帶運動造成取樣點的重合，更應避免在制丸機下方取樣，造成藥丸粘連。C履帶履帶DAB現(xiàn)在是30頁\一共有39頁\編輯于星期六7、數(shù)據(jù)分析及結果判定樣品號1234分析濕藥丸外觀

符合規(guī)定以“√”表示10丸重丸重差異生產(chǎn)批號：

日期：年月日評價與小結：根據(jù)檢驗結果，外觀符合規(guī)定，丸重差異在可接受范圍，可以認為制丸質(zhì)量均一，制丸工序處于受控狀態(tài)。試驗小結：操作人：日期：現(xiàn)在是31頁\一共有39頁\編輯于星期六丸生產(chǎn)工藝驗證要點之六干燥過程均一性驗證

1、藥丸經(jīng)篩選后，經(jīng)傳送帶送至微波干燥設備進行干燥；2、按工藝規(guī)定設定微波干燥的功率、帶速等參數(shù)，主要進行水分差異、溶散時限、丹皮酚及馬錢苷含量差異的驗證，以檢驗微波干燥過程是否處于受控狀態(tài)。3、驗證指標的選擇驗證項目控制標準檢測儀器/方法水分≤5％水分測定儀溶散時限不高于40分鐘崩解儀含量≥0.18％紫外分光光度計現(xiàn)在是32頁\一共有39頁\編輯于星期六4、驗證指標的分析4.1水分可通過水分的測定來驗證微波干燥設備對藥丸干燥的均一程度，是簡單且關鍵的檢測指標。4.2溶散時限是水分均一性的又一個體現(xiàn)指標，同樣是較為簡單并行之有效的檢測手段。4.3含量是檢測微波干燥方式對揮發(fā)性成分的影響程度，是必不可少的檢測項目。現(xiàn)在是33頁\一共有39頁\編輯于星期六5、微波干燥設備及取樣點示意圖微波干燥設備123取樣點分布圖取樣部位在藥丸出口處。在傳送帶的1、2、3按時間間隔取樣。現(xiàn)在是34頁\一共有39頁\編輯于星期六6、數(shù)據(jù)分析及結果判定樣品號1234分析水分

符合規(guī)定以“√”表示溶散時限含量生產(chǎn)批號：

日期：年月日評價與小結：根據(jù)檢驗結果，水分差異、溶散時限在可接受范圍，含量變異系數(shù)小，可以認為藥丸質(zhì)量均一。試驗小結：