妊娠相關(guān)血栓性血小板減少性紫癜

病史患者女性楊K苑，住院號770867，18歲，因“停經(jīng)29周，右側(cè)肢體乏力3天，發(fā)熱伴意識障礙2天”于2013年6月12日00點25分入院。孕婦平素月經(jīng)規(guī)則，末次月經(jīng)2012年11月6日。預(yù)產(chǎn)期2013年8月23日。孕期未定期產(chǎn)檢，未建立圍產(chǎn)期保健冊。10年前因“突發(fā)暈厥”當?shù)蒯t(yī)院診斷為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，住院期間行腰椎穿刺發(fā)現(xiàn)“病毒性腦炎”，予靜滴“丙種球蛋白”、輸血小板等治療后病情好轉(zhuǎn)出院（具體治療不詳），出院后查血小板波動在30×109/L左右，孕25周發(fā)現(xiàn)雙脛前、足背皮膚出現(xiàn)淤斑，測血小板25×109/L。3天前出現(xiàn)頭暈，嘴角麻木，食欲下降，右側(cè)肢體輕度乏力，于2013年6月10至黃山市人民醫(yī)院急診科就診，查頭顱MRI未見明顯異常。后入住血液科查體溫37.9℃，右手肌力5-級，血常規(guī)示：白細胞9.43×109/L，中性粒細胞78.94%第一頁，共38頁。病史血紅蛋白65g/L，血小板12×109/L，CRP13.69mg/L；D-二聚體0.81ug/ml；凝血功能四項未見異常。住院期間患者出現(xiàn)意識障礙，呼之不應(yīng)伴煩躁，神經(jīng)內(nèi)科會診考慮“顱內(nèi)感染”，予頭孢曲松抗感染，安定聯(lián)合魯米那鎮(zhèn)靜治療，6月10日中午患者出現(xiàn)高熱，體溫>39℃，建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進一步就診，遂來我院就診，門診擬“1.孕1產(chǎn)0孕29+周LOA待產(chǎn)2.死胎3.特發(fā)性血小板減少性紫癜4.意識障礙原因待查：顱內(nèi)感染？中毒性腦?。垦ㄐ匝“鍦p少性紫癜？”收住入院。第二頁，共38頁。入院查體體溫37.8℃，脈搏120次/分，呼吸19次/分，呼吸19次/分，血壓100/70mmHg，昏睡狀態(tài)，煩躁不安，雙瞳孔等大等圓，直徑0.35cm，對光反射遲鈍，口角稍右偏，伸舌無法配合，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心率120次/分，律齊，四肢肌力無法配合，雙側(cè)巴氏征（+）。腹部膨隆，雙下肢無浮腫，全身皮膚見多發(fā)散在錢幣大小淤斑。產(chǎn)科查體：胎心測不到，弱宮縮20秒/2-4分鐘。肛查：宮口0.5cm，先露高浮，宮頸質(zhì)硬，位置中。第三頁，共38頁。輔助檢查2013年6月10黃山市人民醫(yī)院白細胞9.43×109/L，中性粒細胞78.94%，血紅蛋白65g/L，血小板12×109/L，CRP13.69mg/L；D-二聚體0.81ug/ml；凝血功能四項未見異常第四頁，共38頁。入院診斷1.孕1產(chǎn)0孕29+周LOA待產(chǎn)2.死胎3.特發(fā)性血小板減少性紫癜ITP4.意識障礙原因待查：顱內(nèi)感染？中毒性腦病？血栓性血小板減少性紫癜？第五頁，共38頁。入院后查2013年6月12日血常規(guī)白細胞14.5×109/L，中性粒細胞89.6%，血紅蛋白57g/L，血小板56×109/L，CRP37mg/L，有核紅細胞4/100WBC，網(wǎng)織紅細胞18.64%。尿常規(guī)尿蛋白2+，白細胞2+，隱血3+，紅細胞4+。凝血功能：部分凝血活酶時間40.8sec，凝血酶時間23.6sec，纖維蛋白原0.91mmoL/L，D-二具體3360ug/L。3P試驗陰性。急診生化+心肌酶譜：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶109U/L，總蛋白52.5g/L，白蛋白27.5g/L，尿素11.45mmoL/L，肌酐156umol/L，肌酸激酶1784U/L，肌酸激酶同工酶MB99U/L。第六頁，共38頁。治療經(jīng)過患者于6月12日于1點46剖腹產(chǎn)分娩出一男死因，術(shù)中輸血漿150ml，血小板17U，術(shù)后轉(zhuǎn)ICU治療。轉(zhuǎn)入ICU后，呼吸機支持，予羅氏芬針2.0靜滴QD抗感染；靜丙針20g聯(lián)合地塞米松針10mg封閉抗體，減少自身抗體生成；吡拉西坦針8g靜滴QD營養(yǎng)腦神經(jīng)、甘露醇針10mlQ6H降顱壓，氨溴索化痰，補液等支持治療。請血液科會診，考慮患者存在1.血小板減少性紫癜2.微血管病性溶血性貧血3.意識障礙4發(fā)熱5.腎臟損害，診斷考慮為血栓性血小板減少性紫癜。同意上述治療方案，同時需每日血漿置換治療?；颊咴?月12日至6月16期間每天進行血漿置換，每天置換血漿在1960-1990ml之間。治療1周時血象改善，停用靜丙，地塞米松針。第七頁，共38頁。6.17胸片第八頁，共38頁。6.25胸片第九頁，共38頁。治療后血常規(guī)變化時間白細胞計數(shù)109/L中性粒細胞計數(shù)109/L血紅蛋白g/L血小板109/LCRPmg/L6月13日15.812.58655536月14日12.811.08048436月15日8.87.57767156月16日13.111.88685156月17日13.111.88313310第十頁，共38頁。其他檢查結(jié)果血管炎五項，自身抗體21均陰性。直接抗球蛋白IgG+C3，間接抗人球蛋白試驗均陰性。7月3日頭顱MRI提示左側(cè)額顳頂葉大片腦梗死，病灶趨向陳舊；右側(cè)腦室旁及左側(cè)基底節(jié)區(qū)陳舊性腦梗塞；右側(cè)基底節(jié)區(qū)小灶出血性梗塞可能大。7月5日頭顱MRA未見異常。第十一頁，共38頁。7月3日頭顱MRI第十二頁，共38頁。第十三頁，共38頁。第十四頁，共38頁。治療經(jīng)過患者于6月24日脫機，因患者右側(cè)肢體活動不利于7月1日轉(zhuǎn)康復(fù)科康復(fù)治療，于7月8日出院到當?shù)蒯t(yī)院康復(fù)治療。第十五頁，共38頁。定義血栓性血小板減少性紫癜(ThromboticThrombocytopenicPurpura，TTP)是一種嚴重的彌散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官損害（如腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等）為特征。之前TTP預(yù)后差，病程短，不及時治療病死率80～90%，隨著血漿置換的臨床應(yīng)用，預(yù)后大大改觀，病死率降至10～20%。第十六頁，共38頁。發(fā)病機制

絕大多數(shù)患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）異常所致。第十七頁，共38頁。病因及分類

1、遺傳性TTP是一種在新生兒和兒童極其罕見由9號染色體q34編碼的金屬蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突變或缺失)導(dǎo)致2、獲得性TTP1）原發(fā)性(特發(fā)性)TTP：原發(fā)性TTP發(fā)病率為33～57%，90%的原發(fā)性TTP患者發(fā)病時可以檢測到抗ADAMTS13血管性血友病因子裂解蛋白酶(vWF-CP自身抗體2）繼發(fā)性TTP：繼發(fā)性TTP發(fā)病率約為43～66%，可繼發(fā)于感染、藥物、自身免疫性疾病、腫瘤、骨髓移植和妊娠等多種疾病和病理生理過程。如部分藥物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相關(guān)性TTP、妊娠相關(guān)性TTP、胰腺炎誘發(fā)的TTP、SLE相關(guān)性TTP、移植相關(guān)性TTP等患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有自身抗體第十八頁，共38頁。藥物相關(guān)TTP臨床上約有50多種藥物可引起如吉西他噻氯匹定和氯吡格雷西羅莫司(Sirolimus)、他克莫司環(huán)孢素、絲裂霉素喹啉。第十九頁，共38頁。自身免疫病致TTP(1)成人Still’s?。河醚獫{交換和糖皮質(zhì)激素治療有效(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)相關(guān)TTP(3)抗磷脂綜合征相關(guān)TTP第二十頁，共38頁。感染相關(guān)TTP艾滋病毒腺病毒布氏桿菌感染鏈球菌感染第二十一頁，共38頁。移植相關(guān)、癌癥相關(guān)、妊娠相關(guān)TTP妊娠相關(guān)大約有10％～20％的TTP與妊娠有關(guān)在孕婦本病多見于產(chǎn)前，且發(fā)生在妊娠中期或晚期，但也有極少數(shù)發(fā)生在產(chǎn)后。預(yù)后極差，死亡率很高。由于此種病人血壓顯著增高，并可因腎損害出現(xiàn)蛋白尿，故常與重度妊娠高血壓綜合征相混淆，有時很難確診第二十二頁，共38頁。血栓性微血管病性溶血性貧血的診斷和處理指南

英國血液學(xué)會

AllfordSL,HuntBJ,RoseP,MachinSJ

BritishJournalofHaematology,2003,120:556–573血栓性血小板減少性紫癜(TTP)最早由Moschowitz在1924年描述，多年來經(jīng)典的五聯(lián)征一直作為其診斷特征。然而，其他幾個綜合征如溶血性尿毒癥綜合征（HUS的三聯(lián)征包括急性腎功能不全、微血管性溶血性貧血和血小板減少）、子癇（eclampsia）、HELLP綜合征（溶血、肝功能指標升高、血小板減少）也有類似臨床特征。因而認為盡管這些疾病的病理生理特征有所不同，但在臨床表現(xiàn)上有一定的相互重疊性。抗磷脂綜合征、DIC也被歸入微血管性血栓性疾病第二十三頁，共38頁。診斷和臨床特征TTP是一種臨床診斷。其特征為經(jīng)典的五聯(lián)征，即血小板減少、微血管性溶血性貧血（MAHA）、復(fù)雜多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟損害和發(fā)熱。常常起病兇險。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)多樣，包括頭痛、舉止異常、一過性腦缺血發(fā)作（TIAs）、癲癇和昏迷?；杳缘某霈F(xiàn)提示預(yù)后不良而。第二十四頁，共38頁。主要診斷依據(jù)

（1）血小板減少（2）微血管病性溶血貧血：1)正細胞正色素性中、重度貧血。2）血片中可見較多的畸形紅細胞（>2%）與紅細胞碎片。3)網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高。4)骨髓代償性增生，以紅系為主，粒/紅比值下降。5)黃疸、血膽紅素升高，以間接膽紅素為主。6)可有血漿游離血紅蛋白升高，結(jié)合珠蛋白、血紅素結(jié)合蛋白減少，乳酸脫氫酶升高。7）深色尿，偶可見血紅蛋白尿。以上（1）、（2）兩項合稱TTP二聯(lián)征。（3）無明顯原因可以解釋上述二聯(lián)征。具備以上（1）～（3）三項即可初步診斷TTP。第二十五頁，共38頁。其他診斷依據(jù)(1)神經(jīng)精神異常：精神異常與血小板減少、MAHA同時存在成為TTP三聯(lián)征（Triad）(2)腎臟損害：蛋白尿，鏡下血尿。(3)發(fā)熱：多為低、中度發(fā)熱，如有寒戰(zhàn)、高熱常不支持特發(fā)性TTP-HUS的診斷腎臟損害、發(fā)熱與三聯(lián)征同時存在稱為TTP五聯(lián)征。(4)消化系統(tǒng)癥狀：由于胰腺及胃腸道微血栓可導(dǎo)致腹痛，25%-50%的患者有肝、脾腫大。(5)軟弱無力第二十六頁，共38頁。輔助檢查：1）ADAMTS13測定：重度減低者具有診斷價值。2）組織病理學(xué)檢查：可作為診斷輔助條件，無特異性。典型病理表現(xiàn)為小動脈、毛細血管中有均一性“透明樣”血小板血栓，PAS染色陽性，并含有vWF因子，纖維蛋白/纖維蛋白原含量極低。血管周圍無炎性反應(yīng)。3）凝血象檢查：本病時PT、纖維蛋白原等基本正常，D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合體、纖溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）、血栓調(diào)節(jié)素（thrombomodulin）等均可輕度增高。4）直接Coombs′試驗：本病時絕大多數(shù)應(yīng)為陰性。5）其他：血漿中vWF因子升高第二十七頁，共38頁。鑒別診斷彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)

Evans綜合征自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

溶血尿毒癥綜合征(HUS)傾向于TTP和HUS是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，HUS的病變以腎臟損害為主HELLP綜合征抗磷脂綜合征第二十八頁，共38頁。HELLP綜合征HELLP綜合征以溶血(hemolysis，H)、肝酶升高(elevatedliverenzymes，EL)和血小板減少(lowplatelets，LP)為特點，是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發(fā)癥。第二十九頁，共38頁。抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipidantibodysyndrome;APS）指由抗磷脂抗體引起的動靜脈血栓形成、反復(fù)妊娠失?。鳟a(chǎn)、早產(chǎn)、死胎）、血小板減少為主要表現(xiàn)的表現(xiàn)的一組臨床綜合征。好發(fā)于育齡婦女。病態(tài)妊娠胎盤血管血栓形成導(dǎo)致胎盤功能不全，引起反復(fù)妊娠失敗（早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎）、胎兒生長受限、先兆子癇等。第三十頁，共38頁。抗磷脂抗體綜合征APS心臟表現(xiàn)：心瓣膜損害神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)一過性腦缺血發(fā)作、腦卒中認知功能障礙癡呆癲癇肺部表現(xiàn)肺栓塞和肺動脈高壓最常見肺血管微血栓形成腎臟表現(xiàn)推薦采用“APL相關(guān)性腎病”（APLN）急性血栓性微血管病，表現(xiàn)類似溶血尿毒綜合征網(wǎng)狀青斑第三十一頁，共38頁。APS特異檢查血小板減少抗磷脂抗體

抗心磷脂抗體（ACL)IgG、IgM、IgA狼瘡抗凝物抗磷脂酰絲氨酸抗體抗磷脂酰肌醇抗體等抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體第三十二頁，共38頁。治療血漿置換：自從引進血漿置換療法后，原發(fā)性TTP的死亡率由90%降至10%左右。血漿置換原則是：早期、足量、優(yōu)質(zhì)、聯(lián)合，只要患者有明顯的血小板減少與微血管病性溶血性貧血，不能用其他的疾病解釋時,即開始使用。國外文獻推薦血漿置換的量為40-80ml/(kg/d)，每日一次，直至血小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解,血紅蛋白穩(wěn)定，血清乳酸脫氫酶水平正常，然后在1～2周內(nèi)逐漸減少置換量直至停止。第三十三頁，共38頁。糖皮質(zhì)激素能夠穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細胞膜，抑制IgG產(chǎn)生。通常與血漿置換同時應(yīng)用，一直持續(xù)到病情緩解，再逐漸減量。潑尼松1-2mg/(kg··d)或地塞米松20mg/d，也可用大劑量甲基強的松龍1000mg/d，靜脈滴注。第三十四頁，共38頁。免疫抑制劑硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺對于難治性TTP可以通過抑制自身抗體產(chǎn)生達到治療目的。長春新堿(VCR)抗CD20單抗--利妥昔單抗第三十五頁，共38頁。預(yù)后