利伐沙班研發(fā)與臨床應用

利伐沙班的研發(fā)過程第一頁，共35頁。血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病DVTPE卒中ACSDVT:深靜脈血栓形成；PE:肺栓塞；ACS:急性冠脈綜合征第二頁，共35頁。中國/全球心血管疾病負擔巨大WHO,NoncommunicableDiseasesCountryProfiles2011.Availableat/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf(accessedNovember2015).中國心血管病報告.2014/國家心血管病中心編著.—北京：中國大百科全書出版社，2015.1ISBN978-7-5000-9510-1全世界范圍內，每年心血管死亡人數(shù)達1700萬。中國心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位（農村為44.8%，城市為41.9%）第三頁，共35頁。傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性PerzbornE,etal.NatRevDrugDiscov.2011;10(1)61-75理想抗凝藥物的特點華法林普通肝素LMWH口服√××快速起效×√√無需監(jiān)測×××無需調整劑量×××藥物食物相互作用少×√√第四頁，共35頁。為患者提供更好的抗凝治療選擇療效和安全性的良好平衡無需常規(guī)凝血監(jiān)測治療窗寬口服給藥固定劑量給藥快速起效和失效食物和藥物相互作用的風險較低盡可能每日一次給藥第五頁，共35頁。血栓形成階段未活化因子活化因子轉化催化纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制劑達比加群直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治療的主要靶點X第六頁，共35頁。利伐沙班的化合物研發(fā)歷程Roehrigetal，2005;Perzbornetal，2011 1998Bayer公司分子庫篩選了200,000

種化合物將5種主導化合物確定為改良的起點 1999臨床前研究化學結構優(yōu)化發(fā)現(xiàn)利伐沙班體外和體內動物模型第七頁，共35頁。利伐沙班吸收迅速，口服2-4小時達峰KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21健康志愿者中的單次給藥0利伐沙班血漿濃度（μg/L）050100150200300250410141824時間（小時）202216128621.25mg利伐沙班（n=8）5mg利伐沙班（n=6）10mg利伐沙班（n=8）80mg利伐沙班（n=6）40mg利伐沙班（n=8）20mg利伐沙班（n=7）第八頁，共35頁。年齡、性別、體重對PK/PD無顯著影響DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.年齡和性別對血藥濃度的影響無臨床相關性，對PD的影響無臨床相關性Cmax

在體重≤50kg的個體中的變化無臨床相關性05101520251.01.21.41.61.8PT延長(相對于基線的變化)時間(小時)年輕女性 n=6老年女性 n=6年輕男性 n=5老年男性 n=6安慰劑(女性) n=4安慰劑(男性) n=5時間(小時)體重70-80kg(n=12)體重≤50kg(n=12)體重>120kg(n=12)020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血漿濃度(μg/l)血漿濃度(μg/l)

(幾何平均值)基線后的時間(小時)0510152025050100150200250300年輕女性 n=6老年女性 n=6年輕男性 n=6老年男性 n=6第九頁，共35頁。HalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.HalabiAetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-M-635.拜瑞妥血藥濃度(μg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)輕度肝損害(n=8)中度肝損害(n=8)利伐沙班10

mg時間(小時)輕度肝腎功能損害對PK/PD無顯著影響時間(小時)拜瑞妥血漿濃度(μg/mL)04812162024050100150200250健康對照(CrCL≥80ml/min)輕度腎功能損害(CrCL50–79ml/min)中度腎功能損害(CrCL30–49ml/min)重度腎功能損害(CrCL<30ml/min)利伐沙班10

mg第十頁，共35頁。中國人群的藥理學特性與全球結果一致待整理：提取原文中國人和白種人的對比結果，提示種族對利伐沙班的活性無影響。Zhaox,etal.BrJClinPharmacol.2009Jul;68(1):77-88利伐沙班10mg單劑量中國受試者(n=8)白種人受試者(n=8)BMI(kg/m-2)20.924.9時間內藥時曲線下面積(μgh-1I-1)10221020峰濃度(μgI-1)143.2141達峰時間(h)2.252.00半衰期(h)7.579.07表觀清除率(lh-1)9.789.8表觀分布容積(lkg-1)1.841.49較基線Xa因子活性抑制最大程度(%)4033較基線凝血酶原時間延長倍數(shù)1.41.3較基線活化部分凝血活酶時間延長倍數(shù)1.31.3第十一頁，共35頁。利伐沙班獲多個權威臨床指南推薦Circulation.2014;130:2071-2104。Chest2012;141;e278S-e325S.Chest2012;141;e419S-e494S.EuropeanHeartJournal，doi:10.1093/eurheartj/ehs253.中華骨科雜志2009年第29卷第6期第602-604頁。中華內科雜志2012年第51卷第11期第916-921頁。中華普通外科雜志，2012年第27卷第7期第605-6-7頁。中華神經科雜志2015年第48卷第4期第258-273頁中華醫(yī)學會骨科學分會《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》中華醫(yī)學會心血管病學分會《房顫抗凝治療中國專家共識2012》中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南第2版》中華醫(yī)學會神經病學分會《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》美國心臟協(xié)會《AHA房顫抗凝指南》美國胸科醫(yī)師協(xié)會《ACCP9指南：血栓的抗栓治療和預防》《ACCP9指南：骨科手術患者的VTE預防》歐洲心臟病協(xié)會《ESC房顫管理指南》第十二頁，共35頁。利伐沙班是獲批適應癥最多的NOAC產品全球獲批適應癥中國獲批適應癥劑量和用法利伐沙班關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防肺栓塞的治療急性冠脈綜合癥（ACS）關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防10mgQD20mg

或15mgQD*15mgBID+20mgQD阿哌沙班關節(jié)置換術后VTE預防房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防關節(jié)置換術后VTE預防2.5mg

bid達比加群房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防房顫卒中預防110mgbid150mgbid*低體重和高齡（>75歲）的患者、中度（Crcl30-49mL/min）或重度腎功能損害（1Crcl5–29mL/min）為15mgQd。利伐沙班已在130多個國家獲得批準第十三頁，共35頁。利伐沙班的臨床應用第十四頁，共35頁。房顫患者給藥方式的選擇特殊患者用藥的注意事項出血的預防與管理第十五頁，共35頁。1234藥代動力學藥效學安全性依從性NOACs給藥方式不同的原因是基于II期臨床研究結果，并綜合考慮以上五方面因素：NOAC給藥方式的影響因素5有效性利伐沙班一日一次艾多沙班一日一次阿哌沙班一日兩次達比加群一日兩次第十六頁，共35頁。對于長期服用CVD藥物的患者：

一日一次給藥較一日兩次給藥依從性更高?6.9(?11.2,?2.6)

p<0.01?14.0(?19.9,?8.1)

p<0.01?22.9(?33.1,?12.7)

p<0.01劑量頻率依從性

(%)瓶蓋打開的數(shù)量除以處方的數(shù)量恰當服用處方劑量的天數(shù)百分比接近合理服藥時間區(qū)間的百分比不嚴格更嚴格93.186.284.973.876.350.4ColemanCIetal.CurrMedResOpin.2012;28(5):669–680.第十七頁，共35頁。NOAC半衰期短，對依從性的要求更高123OAC藥物濃度控制在有效治療窗內才有效與華法林相比，NOACs(利伐沙班、阿哌沙班、達比加群)藥效持續(xù)時間短*——需要長期維持卒中預防作用嚴格的治療依從性對于預防卒中改善預后至關重要*指藥物半衰期，即藥物血漿濃度降至一半時的時間Crameretal.

ValueHealth2008;11:44–47Heidbucheletal.Europace2013;15:625–651第十八頁，共35頁。7.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%房顫患者更傾向于選擇一天一次的藥物Europeansurvey:1507patientswithAF231210245230222Patientpreferenceforanticoagulantdosingregimen(%)odbidNotsure/declinedtoanswerTOTALHighlyconfidential–forinternaluseonlyOverall,81%preferredonce-dailyanticoagulationZamoranoJLetal,presentedatESC2012;BakhaiAetal,BMCCardiovascDisord2013;13:108–117第十九頁，共35頁。房顫患者給藥方式的選擇特殊患者用藥的注意事項出血的預防與管理第二十頁，共35頁。利伐沙班使用禁忌對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者有臨床明顯活動性出血的患者具有大出血顯著風險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術，近期發(fā)生顱內出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內或腦內血管畸形除了從其他治療轉換為利伐沙班或從利伐沙班轉換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動脈導管所需的普通肝素(UFH)劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達比加群等)伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到ChildPughB和C級的肝硬化患者孕婦及哺乳期婦女利伐沙班說明書第二十一頁，共35頁。腎功能損害患者利伐沙班用藥指導(SPAF)腎功能損害程度推薦劑量輕度腎功能損害(肌酐清除50-80ml/min)20mg，每日1次中度腎功能損害(肌酐清除率30-49ml/min)15mg，每日1次重度腎功能損害(肌酐清除率15-29ml/min)15mg，每日1次，慎用腎衰竭(肌酐清除率<15ml/min)不推薦應用輕度腎功能損害患者服用利伐沙班無需劑量調整利伐沙班說明書第二十二頁，共35頁。各NOAC體內腎臟代謝及清除途徑達比加群阿哌沙班利伐沙班依度沙班withfood)HeidbuchelH,etal.

Europace.2013May;15(5):625-51.達比加群說明書

第二十三頁，共35頁。達比加群較沙班類藥物

用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯1.41.51.21.31.51.41.63.26.4備注：

圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs.非頭對頭比較.依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.

DabigatranSmPC;4.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;第二十四頁，共35頁。肝功能損害患者利伐沙班用藥指導肝功能損害程度推薦輕度肝功能損害(Child-PughA類)利伐沙班藥代動力學僅發(fā)生輕微變化，不用調整劑量中度肝功能損害(ChildPughB類)利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍，不推薦使用伴凝血功能異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到ChildPughB級和C級的肝硬化患者禁用利伐沙班說明書第二十五頁，共35頁。利伐沙班：聯(lián)合用藥指導指導不推薦利伐沙班與全身性吡咯類抗真菌藥或HIV蛋白酶抑制劑合用與影響止血作用的藥物合并使用需謹慎，例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其他抗栓藥物接受雙聯(lián)抗血小板治療(如，冠脈支架)的患者不推薦接受利伐沙班15或20mg治療利伐沙班說明書第二十六頁，共35頁。NOAC與常用藥物間的相互作用BCRP:乳腺癌耐藥蛋白；GI：腸胃；P-gp:P-糖蛋白HeidbuchelH等人EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.達比加群阿哌沙班依度沙班*利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應無反應地高辛P-gp競爭無反應無反應無反應無反應維拉帕米P-gp競爭，

弱CYP3A4抑制劑+12–180%（同時減少劑量和次數(shù)）+53%（緩釋）

（減少一半劑量）輕微影響

（CrCl15-50ml/min時需注意）地爾硫卓P-gp競爭，

弱CYP3A4抑制劑無反應+40%輕微影響

（CrCl15-50ml/min時需注意）奎尼丁P-gp競爭+50%+80%（減少一半劑量）+50%胺碘酮P-gp競爭+12–60%+53%輕微影響

（CrCl15-50ml/min時需注意）決奈達隆P-gp/CYP3A4+70–100%

(美國：2x75mg)+80%（減少一半劑量）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp和BCRP/CYP3A4+140-150%

(美國：2x75mg)+100%最高

+160%紅色

–禁用；桔色

–減少劑量；黃色

–如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影–無相關數(shù)據(jù)；從藥物動力學方面提出的建議第二十七頁，共35頁。圍手術期患者利伐沙班用藥指導指導術前在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預如不能將這一操作推遲，應權衡出血風險升高與干預的緊急性術后如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝藥物臨床狀況允許且已達到充分止血，應盡早重新開始利伐沙班治療利伐沙班說明書對圍手術期患者的劑量推薦利伐沙班說明書第二十八頁，共35頁。房顫患者給藥方式的選擇特殊患者用藥的注意事項出血的預防與管理第二十九頁，共35頁。重度腎功能損害

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78中重度肝功能損害需要連用存在相互作用的藥物先天性或獲得性出血性疾病未控制的嚴重高血壓其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發(fā)癥的胃腸道疾?。ㄈ?，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）血管源性視網(wǎng)膜病支氣管擴張癥或肺出血史高出血危險患者不推薦使用利伐沙班出血危險**這不是所有高出血風險的人群利伐沙班說明書第三十頁，共35頁。使用NOACs時出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停止一次劑量考慮合并用藥的影響支持措施：機械按壓如果是消化道出血內鏡下止血手術止血補液輸血新鮮冰凍血漿血小板替代對于達比加群利尿考慮血液透析idarucizumab5g靜脈給藥（當?shù)貒遗鷾屎螅┮韵麓胧┳鳛閰⒖迹篜CC：50U/kg，

如果需要可以+25U/kgaPCC：50U/kg；最大劑量200U/kg/天rFVIIa：90μg/kg對于達比加群可以考慮idarucizumab5g靜脈給藥（當?shù)貒遗鷾屎螅㎞OAC不良反應