彌散性血管內凝血診治進展

彌散性血管內凝血

（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)并非是一種獨立疾病，而是多種原因引起的一種復雜的病理過程和臨床綜合征。雖然在19世紀人們已經(jīng)觀察到DIC的一系列臨床表現(xiàn)，但直到近10余年來才有關于DIC的國際診斷標準和實用評分系統(tǒng)，其后我國也參考這一標準結合我國情況對既往標準進行了修訂和完善。現(xiàn)將DIC診治進展在這里向大家作一匯報：第一頁，共80頁。彌散性血管內凝血概念傳統(tǒng)定義：MullerBerghdus描述：為一種獲得性綜合征，其特征是血管內凝血導致血管內纖維蛋白形成，在此過程中可伴有繼發(fā)性纖溶活化或伴有纖溶受抑制2001年ISTH/SSCDIC專業(yè)委員會公布：

是指不同原因導致局部損害而出現(xiàn)以血管內凝血為特征的一種繼發(fā)性綜合征，它既可由微血管體系損傷而致，又可導致微血管體系損害。如果這種損傷嚴重，則可導致多器官功能衰竭。

ISTH/SSC（國際血栓與止血學會/科學標準化學會）第二頁，共80頁。ISTH/SCC的DIC概念特點：

1、強調了微血管體系，DIC即可由微血管體系損傷而引起，亦可導致微血管體系的損傷。2、不同原因所致的DIC終末損害為MOFF，DIC只是各種疾病處于危重狀態(tài)的一個中間病理環(huán)節(jié)。3、未強調纖溶為DIC的必備條件，因纖溶屬繼發(fā)性，且DIC早期多無纖溶現(xiàn)象。

第三頁，共80頁。ISTH/SCC的DIC的分類

顯性（over）DIC：

即止血功能處于失代償狀態(tài)的DIC；

包括既往分類、命名的急性DIC和失代償性DIC。非顯性（non-over）DIC：

即止血功能處于代償狀態(tài)的DIC（或pre-DIC）；

包括慢性DIC,代償性DIC,及DIC前期。第四頁，共80頁。

ISTH/SCC顯性DIC計分診斷方案

1.危險估算：患者有無導致顯性DIC的基礎疾病如

1）敗血癥或嚴重感染（任何微生物）

2）創(chuàng)傷（多發(fā)性損傷，神經(jīng)損傷，脂肪栓塞）

3）器官毀壞（嚴重胰腺炎）

4）惡性腫瘤（實體瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，惡性疾病）

5）病理產(chǎn)科（羊水栓塞、胎盤早剝）

6）血管異常（大血管瘤、Kasabach-Merrit綜合征）

7）嚴重肝衰竭

8)嚴重中毒或免疫反應(蛇咬傷，藥物/輸血，移植排斥）

注意：若有其中任何1項則進入下述程序，若無則不進入第五頁，共80頁。

ISTH/SCC顯性DIC計分診斷方案

(凝血檢測計分方法)

1.進行BPC，PT（凝血酶原時間），F(xiàn)ib，sFDPs檢測2.記分*BPC（>100=0，<100=1，<50=2）*Fb相關產(chǎn)物標記物↑（sFb/FDPs）

（無=0，中度↑=2，明顯↑=3）*PT延長（<3s=0，3s-6s=1，>6s=2）*Fib水平（>1.0g/L=0，<1.0g/L=1）3.總記分如≥5為顯性DIC，每日重復記分1次，

如2~5提示為非顯性DIC（非肯定性），

每1-2日重復記分1次

第六頁，共80頁。ISTH/SCC前DIC計分診斷方案1、危險度評估：

是否存在易導致DIC的基礎疾??；是，計2分；否，計0分2、主要實驗室指標：（1）PLT計數(shù)：>109/L，計0分；PLT計數(shù)：<109/L，計1分

進行性上升或下降，計1分；穩(wěn)定，計0分（2）Fib相關標志物：sFb或FDP；無升高計0分，升高計1分（3）PT延長：>6S，計1分；<3S，計0分；進行性延長或縮短，計1分；穩(wěn)定計0分第七頁，共80頁。ISTH/SCC前DIC計分診斷方案3、特異性指標：（1）抗纖維蛋白酶(AT)水平：正常計-1分；降低計1分。（2）蛋白C水平：正常計-1分；降低計1分。（3）TAT復合物水平：正常計-1分；降低計1分。4、累積評分：5、結果判斷：≥5分，顯性DIC＜5分，前DIC第八頁，共80頁。ISTH/SCC的DIC診斷標準的優(yōu)缺點

優(yōu)點：規(guī)范、量化、科學性、計分相對簡單。缺點：實驗室的要求較高。第九頁，共80頁。2006年日本急癥醫(yī)學會（JAAM)的DIC評分系統(tǒng)1.可能與DIC相關的臨床情況A,敗血癥或任何微生物的嚴重感染B,創(chuàng)傷、燒傷或外科手術C,血管異常：大動脈瘤、巨大血管瘤、脈管炎D,嚴重中毒或免疫反應：蛇咬、娛樂藥品、

輸血反應、移植排斥E，惡性腫瘤（除外骨髓抑制）F,產(chǎn)科意外G,可能與全身炎癥反應綜合征有關的情況：

器官損失（如嚴重胰腺炎）、嚴重肝衰竭、缺血\缺氧\

休克、中暑\惡性綜合征、脂肪栓塞、橫紋肌溶解、其它H,其它第十頁，共80頁。2.需要排除的臨床情況A,血小板減少癥1）稀釋或非常態(tài)分布：大量失血輸血、失血或輸液2）血小板破壞增加：ITP,TTP\HUS,HIT,藥物，病毒感染，同種異體免疫損傷，APS,HELLP,體外循環(huán)3）血小板產(chǎn)生減少：病毒感染，藥物，輻射，營養(yǎng)缺乏（葉酸，維生素B12），血細胞生成障礙，肝臟疾病，HPS4）假性減少：EDTA依賴的凝集素，血標本抗凝不足5）其它：低溫，血管中人工置入物B,凝血酶原時間延長：抗凝治療，血標本中抗凝物質，

維生素K缺乏，肝硬化，大量輸血和輸血C,FDP增加：血栓形成，止血和創(chuàng)傷愈合，血腫，胸腔

積液，腹水，血標本中抗凝物質，抗纖溶治療D,其它第十一頁，共80頁。3.全身炎癥反應綜合征評分A,體溫大于38℃,或小于36℃B,心率大于90次/分,C,呼氣大于20次/分,或PACO2小于32Torr(4.3kPa)

D,白細胞大于12000/mm3,小于4000/mm3，或未成熟細胞占10%

第十二頁，共80頁。4.診斷規(guī)則

全身炎癥反應綜合征≥3，

計1分；0-2計0分；

血小板計數(shù)

＜80或24小時下降＞50%，3分；

＜80或24小時下降＞30%，1分；

≥120,0分凝血酶原時間（測定值/正常值）

≥1.21分；＜1.20分FDP:

≥253分；≥10和＜251分；＜100分診斷：≥4分，DIC第十三頁，共80頁。2006年日本急癥醫(yī)學會（JAAM)的DIC評分系統(tǒng)的優(yōu)點：

做了大量工作后，2005年在2001年ISTH/SCC基礎上制定了本國標準，并將兩個積分系統(tǒng)進行了多中心前瞻性對比研究，認為JAAM-DIC積分標準有助早期篩選出DIC患者。

第十四頁，共80頁。2009年英國血液學標準化委員會血栓與止血工作組（BCSH)頒布的DIC診治指南第十五頁，共80頁。解讀意見1.按照循證醫(yī)學概念進行系統(tǒng)的文獻檢索參考BCSH工作組的反饋意見修訂。2.論述并點評了DIC診治中的常見問題3.每個推薦意見都給出了相應的推薦分級

同時給出支持的相關證據(jù)。4.實驗室增加：血栓彈力圖第十六頁，共80頁。英國血液學會DIC指南推薦分級系統(tǒng)第十七頁，共80頁。

我國DIC診療指南的概念

是在許多疾病的基礎上，致病因素損傷微血管體系，導致凝血活化，全身微血栓形成、凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起以出血及微循環(huán)衰竭為特征的臨床綜合征。

2012年版DIC中國專家共識

第十八頁，共80頁。DIC臨床分期1、臨床前期（前DIC）2、早期（高凝期）3、中期（低凝期）4、晚期（纖溶亢進期）第十九頁，共80頁。DIC分型血栓形成為主型纖溶過程為主型病因發(fā)病時期臨床特征治療原則多見于感染型DICDIC早、中期皮膚、黏膜壞死、脫落休克、臟器功能衰竭為主抗凝、補充血小板及凝血因子多見于腫瘤型DICDIC后期多發(fā)或遲發(fā)性出血為主抗纖溶治療第二十頁，共80頁。DIC分型急性型慢性型基礎疾病臨床表現(xiàn)病程實驗檢查治療及療效轉歸感染、手術、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、醫(yī)源性因素微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭多見，早期較輕，中后期嚴重而廣泛7日以內多屬失代償型綜合療法、單獨抗凝可加重出血較兇險腫瘤、變態(tài)反應、妊娠過程以輕、中度出血為主要表現(xiàn)，可無微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭14日以上多屬代償型或超代償型抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療有效多數(shù)可糾正第二十一頁，共80頁。DIC分型根據(jù)DIC發(fā)生原因可分為：1、產(chǎn)科型DIC2、敗血癥型DIC3、急性白血病型DIC第二十二頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）一般診斷標準1、存在易引起DIC的基礎疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術及創(chuàng)傷等。感染：30-43%；Tumor：24-43%;病產(chǎn)：4-12%;手術創(chuàng)傷：1-15%第二十三頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）2、有下列2項以上臨床表現(xiàn)（2012年專家共識減少至1項以上）（1）嚴重或多發(fā)性出血傾向；常見出血部位依次：皮膚>消化道>陰道>口鼻>泌尿道其它體征：出血點、血皰（皮下血腫）、外科傷口出血、靜脈穿刺出血、動脈滲血、周圍性紫癜、爆發(fā)性壞疽。第二十四頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）（2）不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克，特點有：（1）起病突然（2）出血傾向（3）多器官功能衰竭（4）頑固第二十五頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）

（3）多發(fā)性微血管栓塞癥狀及體征肺微血栓：呼吸淺快，低氧血癥腎微血栓：少尿，血尿腦微血栓：神志模糊，嗜睡，昏迷嚴重危及生命（4）抗凝治療有效（2012年專家共識棄之）第二十六頁，共80頁。DIC時各組織器官栓塞發(fā)生率組織器官血栓發(fā)生率%皮膚70腦60肺50腎50垂體后葉50腎上腺30心臟20腸系膜20第二十七頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）

3、實驗室檢查符合下列標準（同時有三項以上異常）：（1）PLT＜100×109/L或進行性下降；（2）纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降，或＞4.0g/L；

（3）3P試驗陽性或FDP＞20mg/L或D-二聚體水平升高（陽性）；（4）凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)變化（2012年專家共識棄之），或APTT延長10秒以上；（5）疑難或其他特殊患者應有下列2項異常：

凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（陽性）；或TFPI水平下降。（2012年專家共識棄之）第二十八頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）肝病合并DIC實驗室診斷標準1、PLT＜50×109/L或有2項以上血小板活化產(chǎn)物（β血小板球蛋白β-TG、

PF4、TXB2、血小板P選擇素、GMP-140）升高。2、纖維蛋白原＜1.0g/L。3、血漿因子Ⅷ：C活性＜50%。4、凝血酶原時間延長5秒以上或呈動態(tài)性變化。5、3P試驗陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平升高。6、血漿凝血激活分子標志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。第二十九頁，共80頁。DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）白血病并發(fā)DIC實驗室診斷標準1、PLT＜50×109/L或進行性下降或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平升高。2、纖維蛋白原＜1.8g/L。3、3P試驗陽性或FDP＞40mg/L或D-二聚體水平升高。4、凝血酶原時間延長3秒以上或進行性延長或APTT延長10秒以上。5、抗凝血酶（AT）活性＜0.6或PC活性降低。6、血漿纖溶酶原PLG：Ag＜200mg/L。7、血漿凝血激活分子標志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。第三十頁，共80頁。

DIC診斷標準

（2001年全國第八屆血栓與止血會議標準）基層醫(yī)院DIC實驗室診斷參考標準同時有下列3項以上異常：1、PLT＜100×10E9/L或進行性下降；2、纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降；3、3P試驗陽性或FDP＞20mg/L；4、凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)變化；5、外周血破碎紅細胞比例＞10%；6、紅細胞沉降率＜10mm/h。第三十一頁，共80頁。

前DIC診斷標準

（全國第六屆血栓與止血會議）1、存在易致DIC的基礎疾病。2、有下列1項以上臨床表現(xiàn)：（1）皮膚、黏膜栓塞、灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；（2）原發(fā)病的微循環(huán)障礙如皮膚蒼白、濕冷、紫紺等；（3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；抗凝治療有效。第三十二頁，共80頁。前DIC診斷標準

（全國第六屆血栓與止血會議）3、有下列3項以上實驗室異常：（1）正常操作條件下采集標本易凝固，或PT縮短3秒以上、APTT縮短3秒以上；（2）血漿血小板活化產(chǎn)物如PF4、TXB2、GMP-140、β-TG含量增加；（3）凝血激活分子標志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；（4）抗凝活性降低：AT-III活性降低，PC活性降低；（5）血管內皮細胞分子標志物升高：內皮素-1（ET-1）、血栓調節(jié)蛋白（TM）。第三十三頁，共80頁。慢性DIC實驗室診斷1、臨床存在易致慢性DIC的基礎疾病，如惡性腫瘤免疫性疾病、慢性腎病及肺部疾病等。2、有下列1項異常：（1）反復出現(xiàn)的輕度微血管栓塞癥狀及體征，如皮膚、黏膜的灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；（2）反復出現(xiàn)的輕度出血傾向；（3）原因不明的一過性肺、腎、腦等臟器功能障礙；（4）病程超過14天。第三十四頁，共80頁。慢性DIC實驗室診斷3、實驗室檢查符合下列條件：（1）血小板黏附或聚集功能或有2項以上血漿血小板活化產(chǎn)物

(β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素）水平升高；（2）血漿2項以上凝血激活標志物（F1+2、TAT、FPA、SFMC）水平增高；（3）3P試驗陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平較正常升高（陽性）4倍以上；（4）血小板、纖維蛋白原半衰期縮短或轉換速度加快；（5）血管內皮細胞分子標志物（ET-1、TM）水平升高。第三十五頁，共80頁。2012年DIC中國專家共識第三十六頁，共80頁。關于ISTH/SCC采用的DIC積分系統(tǒng)進行診斷我內正在開展相關探索。第三十七頁，共80頁。DIC診斷常用分子標記

（血管EC與血小板系統(tǒng)）第三十八頁，共80頁。DIC診斷常用分子標記

（凝血與纖溶系統(tǒng)）第三十九頁，共80頁。DIC診斷常用分子標志反應凝血激活的指標：凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早釋放的片段它的存在標志凝血活酶已經(jīng)形成，凝血酶原的激活已經(jīng)啟動。約97%PreDIC患者血F1+2升高。凝血酶抗凝血復合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例與抗凝血酶結合形成的復合物。是凝血酶生成的早期分子標志。凝血酶調節(jié)蛋白（TM）：PreDIC時，TM明顯升高，與正常對照及僅有DIC基礎疾病而無DIC發(fā)生傾向者比較有顯著性差異。第四十頁，共80頁。DIC診斷常用分子標志反應凝血激活的指標：纖維蛋白肽A（FPA）：是纖維蛋白原在凝血酶的降解作用下，釋放的第一個肽片段，PreDIC患者FPA顯著升高?？扇苄岳w維蛋白單體復合物（SFMC）：纖維蛋白單體與FDP結合形成SFMC，SFMC是凝血及纖溶激活的重要標志物。對pre-DIC特異性、敏感性高。第四十一頁，共80頁。DIC診斷常用分子標志組織因子（TF）及組織因子途徑抑制物（TFPI）：Pre-DIC時TF顯著升高，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大。反應纖溶激活的指標：D-二聚體：為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物。反應凝血酶的生成及纖溶活性，區(qū)分原發(fā)或繼發(fā)纖溶亢進，Pre–DIC診斷的首選分子。纖溶酶原（PLG)：纖溶啟始物，是增強的直接證據(jù)。第四十二頁，共80頁。DIC診斷常用分子標志反應抑制物的消耗的指標抗凝血酶III

（AT-III)：含量及活性減低直接反映凝血激活及抗凝物質消耗，是Pre-DIC的敏感指標及不良預后的反應。纖溶酶-抗纖溶酶復合物（PIC）：正常人難以測出，可用于DIC診斷及療效評價。組織型纖溶酶原活化劑（t-PA)/I型組織型纖溶酶原抑制物（PAI-1):Pre-DIC及預后不良指標。血栓前體蛋白（TpT)：可溶性纖維蛋白多聚體，特異性表明血栓危險的存在。第四十三頁，共80頁。DIC診斷常用分子標志反映血小板活化的指標：血小板4因子（PF4):BPC大量凝集破壞而升高，早期診斷指標。血小板顆粒膜蛋白（GMP140):特異性分子標準物。第四十四頁，共80頁。關于診斷1、DIC基礎疾病是診斷前提2、癥狀、體征不典型，栓塞期短暫。出血為主要表現(xiàn)，全身性，多部位，原發(fā)病難以解釋。3、實驗室檢查缺乏特異性。例：Fib正常：(基礎疾病時就較低）

Fib降低：非DIC特有，肝病患者也低。3P試驗陰性可見于纖亢；FDP及D-Dimer升高可見于血栓性疾病;第四十五頁，共80頁。關于診斷：4.ISTH/SCC在ICU中敏感性及特異性均高，但在肝病、白血病中待確定。我國標準兼顧了科學性、適用性，同時強調肝病、白血病的特殊性（2001會議年及2012共識）。

5.DIC是嚴重出血綜合征，疾病發(fā)展到中晚期，搶救極為困難，建立前期概念（即前DIC)，早診斷、早治療是提高DIC搶救成功率的關鍵。（我國正在開展相關研究工作）第四十六頁，共80頁。DIC治療DIC治療原則：分期、及時、動態(tài)、個體及序貫主要治療包括：1、去除產(chǎn)生DIC的基礎疾病及誘因；2、阻斷血管內凝血過程；3、恢復正常血小板與血漿凝血因子水平；4、抗纖溶治療；5、溶栓治療；6、對癥及支持治療。第四十七頁，共80頁。DIC治療方案一、治療原發(fā)病及消除誘因原發(fā)病的治療是終止DIC病理過程的最關鍵措施。然后根據(jù)DIC的病理進程即分期及分型采取相應措施。如：重癥感染，細菌性敗血癥主張“重拳出擊”早期、質量、廣譜使用抗生素，減輕感染對微血管的損害如：妊娠胎盤早剝，及時終止妊娠。感染、休克、酸中毒、缺氧狀態(tài)是促發(fā)DIC重要因素，積極消除。第四十八頁，共80頁。DIC治療方案二、DIC早期（彌散性微血栓形成期）目的:

抑制廣泛性毛細血管內微血栓形成，防止血小板和各種凝血因子進一步消耗，如無纖溶亢進不主張抗纖溶治療。方法：在充分抗凝的基礎上補充血小板及凝血因子。第四十九頁，共80頁。抗凝治療1、肝素：最主要的抗凝治療藥物1959年開始用于臨床治療分為：標準（普通）肝素低分子量肝素（LMWH)使用適應征：1）DIC早期；2）血小板及血漿凝血因子急劇或進行性下降，迅速出現(xiàn)紫癜、瘀斑及其他部位的出血傾向；3）明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象；4）頑固性休克伴有其他循環(huán)衰竭癥狀和體征，常規(guī)抗休克治療效果不佳。第五十頁，共80頁。抗凝治療對于感染性DIC、重癥肝病所致的DIC及新生兒DIC時肝素使用目前仍存在爭議，但感染性DIC在足量使用抗生素條件下，標準肝素有一定療效。第五十一頁，共80頁?？鼓委?/p>

對于急性早幼粒細胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia,APL）患者發(fā)生DIC時是否使用肝素仍未有定論，近年來比較推崇使用全反式維甲酸聯(lián)合肝素治療。第五十二頁，共80頁。肝素使用方法：急性DIC:首劑：5000U,后2500U,Q6-8h慢性DIC:劑量減少50%。途徑：iv或持續(xù)iv,但今年多主張iH,Q6-8h.前：血肝素水平驟升導致出血等不良反應。后：持續(xù)穩(wěn)定血液學檢測方法：ATPP較正常對照延長1.5~2.5倍第五十三頁，共80頁。低分子肝素低分子肝素安全性和有效性明顯優(yōu)于普通肝素，因此可以考慮在DIC全程（包括低凝期和纖溶亢進期）使用，雖然國內外對此尚缺乏大規(guī)模的III期臨床實驗，但不少文獻充分肯定了低分子肝素的作用。第五十四頁，共80頁。低分子肝素用法：預防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5-10天或更長；治療：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用藥間隔時間8-12小時，療程5-8天。常規(guī)劑量下：一般無需嚴格的血液學檢測。第五十五頁，共80頁。其它抗凝藥物活血化瘀：如丹參等；低分右旋糖苷適應征：1、輕癥、亞急性、慢性DIC或病因很快去除的DIC患者，可單獨使用。2、有肝素禁忌癥，或檢測條件差的單位。3、與肝素聯(lián)合，可增強抗凝效果，減少肝素用量。4、肝素取得滿意療效后的替代及維持治療。第五十六頁，共80頁。其它抗凝藥物水蛭素為強力凝血酶抑制劑。主要用于急性DIC，特別是其早期，或血栓形成為主型DIC患者。最近的DIC動物實驗及人臨床前期實驗證實，rH能削弱內毒素誘導的凝血激活，但對臨床預后的影響尚無報道。用法：5ug/kg.h，持續(xù)靜滴，療程4-8日。第五十七頁，共80頁?？鼓委熜率侄渭斑M展

1、抗凝血酶(antithrombin,AT)：是循環(huán)中凝血酶的有效抑制物，70-80%凝血酶的滅活是由AT-3完成，而不增加出血危險，故其用于治療DIC是比較理想的。近來的動物和人體臨床實驗證明抗凝血酶也有抗炎的活性（降低C反應蛋白和白介素6水平），這些特性可以用于DIC特別是膿毒癥致DIC的治療。用法：首劑40-80/kg.d，靜脈注射，以后逐日遞減，療程5-7天。第五十八頁，共80頁。DIC治療進展2、活化蛋白C（APC）機制：1）抗凝作用，抑制病理凝血反應，防止血栓形成；2）抗炎作用，抑制單核細胞分泌TNF、IL-6，下調TF的生成及釋放；3）增強纖溶活性；4）其他，粒細胞與內皮黏附抑制、信號轉導及基因轉錄。第五十九頁，共80頁。DIC治療進展一項PROWESS(proteinCwordwideevaluationinseveresepsis)的前瞻性、多中心實驗表明APC能明顯地減低28d病死率并能更快地糾正器官功能紊亂。一項大規(guī)模、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床實驗證實:rAPC對于病死率的降低作用不如預期效果，但能明顯降低血中D-二聚體及IL-6的水平，可以減輕DIC的癥狀，改善多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)，但可能會增加出血率。在歐美：使用APC治療嚴重敗血癥已超過18000例，其能降低死亡率的結論已被認可。日本：2000.9月獲準生產(chǎn)。（血清療法研究所）第六十頁，共80頁。DIC治療進展活化蛋白C（APC）使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h，持續(xù)靜滴4天。適應癥：：①APACHEII評分≥25。②膿毒癥誘發(fā)的臟器功能障礙。③膿毒癥性休克。④膿毒癥誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)。禁忌癥：活動性臟器出血、血小板＜30×109/L。第六十一頁，共80頁。DIC治療進展3、組織因子（TF）及組織因子途徑抑制物(TFPI)：阻斷組織因子途徑的制劑：TF在啟動凝血中發(fā)揮重要作用，TF單抗可抑制內毒素或大腸埃希菌引起的DIC，并可顯著提高存活率。內毒素注射后的動物，給予TFPI能顯著抑制凝血因子和血小板的消耗。在敗血癥患者2期臨床試驗中也顯示了其預期效果，但3期患者存活率無改善。第六十二頁，共80頁。DIC治療進展4.尿蛋白C抑制物：

能夠預防動物模型中的高凝狀態(tài)、繼發(fā)纖溶及器官功能衰竭，與低分子肝素比效果更好。

第六十三頁，共80頁。DIC治療進展

5.凝血酶調節(jié)蛋白(TM)

:最近研究表明，與凝血塊結合的凝血酶在血栓的增長中起重要作用。含有活化的凝血酶的微血栓可以在血液中循環(huán)，引起凝血系統(tǒng)激活過程在血管內形成時間或空間上的“彌散”。因此阻斷或抑制結合在纖維蛋白凝血塊上的凝血酶也是治療DIC的重要方法。

第六十四頁，共80頁。DIC治療進展凝血酶受體，可以與凝血酶形成1∶1可逆結合的復合物。這種復合物激活蛋白-C的能力是凝血酶的1000倍，可以將凝血酶由促凝蛋白酶轉化為一種抗凝劑。體外研究表明，rhTM可增加凝血塊激活蛋白-C，減弱凝血塊誘導凝血酶產(chǎn)生，抑制凝血塊上凝血酶的活性。動物模型研究也證實rhTM治療DIC十分有效,并且不依賴抗凝血酶-Ⅲ。使用重組血栓調節(jié)蛋白治療人類DIC患者的隨機雙盲對照試驗已在醞釀之中。第六十五頁，共80頁。DIC治療進展6.DX90650：為特異性因子Xa抑制物，參考劑量：10-100ug/kg，口服，每日2-3次。7.單磷酸磷脂A：可顯著降低內毒素誘發(fā)DIC的發(fā)生率及嚴重程度；參考計量5mg/kg，靜脈滴注，1-2次/天。8.NafmestatMesilate(NM):為人工合成的蛋白酶抑制劑，主要作用于外凝系統(tǒng)，降低Ⅶa活性介導因子Ⅹa活化。第六十六頁，共80頁。DIC治療進展9、抑制纖溶酶原活化劑抑制物-1（PAI-1）：Montes等利用特異性單抗33B8抑制PAI-1活性，預防內毒素誘導兔DIC模型腎內纖維蛋白的沉積，為臨床通過降低纖溶抑制物活性治療DIC提供思路。第六十七頁，共80頁。DIC治療進展10、重組活化因子Ⅶ：可安全用于因腫瘤所致

DIC而發(fā)生的出血。11、重組線形蟲抗凝蛋白C2：能抑制TF/FⅦa/FⅩa復合物。12、維生素D3：單核細胞在敗血癥患者DIC發(fā)生中起重要作用，維生素D3活性形式能上調單核細胞的TM表達、下調其TF表達。在預防脂多糖誘導的DIC中有效。第六十八頁，共80頁。抗血小板治療抗血小板藥物

血小板聚集及伴隨的釋放反應在血栓形成中具有重要作用，在DIC治療中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的釋放具有重要意義。主要制劑：雙嘧達莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。第六十九頁，共80頁。補充凝血因子及血小板

DIC患者凝血因子和血小板的補充應在充分抗凝治療基礎上進行。主要制劑1、新鮮全血：