抗菌藥物臨床使用實(shí)踐

背景資料政府不斷加大對(duì)抗菌藥物的管理和干預(yù)2004年衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2004〕285號(hào)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2005年衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2005〕176號(hào)

建立《抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)》《細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)》2008年衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號(hào)（2009年廢止）《衛(wèi)生部辦公廳進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》2009年衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》2012年衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號(hào)《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》2012年衛(wèi)生部令第84號(hào)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》2013年衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2013〕37號(hào)《關(guān)于進(jìn)一步開展全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》第一頁(yè)，共33頁(yè)。基本概念1、抗菌藥物：能抑制或殺滅病原菌，用于防治細(xì)菌感染性疾病的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥物。2、抗生素：是某些微生物產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它微生物作用的代謝產(chǎn)物。3、抗微生物藥物(抗感染藥物）：系指抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（包括真菌、細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體、立克次體等）的一類藥物。第二頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幏诸惖冖耦悾悍敝称跉⒕鷦喝鏟G類、頭孢類。第Ⅱ類：靜止期殺菌劑：如氨基糖苷類、多粘菌素類、喹諾酮類第Ⅲ類：速效抑菌劑：如四環(huán)素類、林可類、大環(huán)內(nèi)酯類第Ⅳ類：慢效抑菌藥：如磺胺類Ⅰ類Ⅱ和類合用獲得增強(qiáng)作用。Ⅰ類和Ⅲ類合用則可能出現(xiàn)療效的拮抗作用，其他類合用多出現(xiàn)相加或無(wú)關(guān)，作用機(jī)制相同的同一類藥物的合用療效并不增強(qiáng)，而可能相互增加毒性。如氨基苷類間彼此相互不合用。合用氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類，因作用機(jī)制相似均競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌同一靶位，而出現(xiàn)拮抗作用。第三頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锏姆旨?jí)

非限制使用級(jí)抗菌藥物安全有效對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小價(jià)格相對(duì)較低限制使用級(jí)抗菌藥物安全有效對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較大或者價(jià)格相對(duì)較高特殊使用級(jí)抗菌藥物

1.具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用

2.需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥

3.療效、安全性方面的臨床資料較少

4.價(jià)格昂貴

《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》第六條（衛(wèi)生部令第84號(hào)）第四頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锏氖褂脵?quán)限非限制使用級(jí)抗菌藥物

初級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師限制使用級(jí)抗菌藥物

中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師特殊使用級(jí)抗菌藥物

高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師經(jīng)抗菌藥物管理工作組指定的專業(yè)技術(shù)人員會(huì)診同意后第五頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锓诸悾ㄋ幚碜饔?第六頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥物分類(PD/PK)第七頁(yè)，共33頁(yè)。湖北省基本藥物品種青霉素類:1青霉素,2苯唑西林,3氨芐西林,4哌拉西林,5阿莫西林,6阿莫西林克拉維酸鉀,7芐星青霉素(鄂).頭孢菌素類:1頭孢唑林,2頭孢氨芐,3頭孢呋辛鈉,4頭孢曲松鈉,5頭孢羥氨芐(鄂),6頭孢克洛(鄂),7頭孢克肟(鄂),8頭孢甲肟(鄂),9頭孢噻肟(鄂),10頭孢拉定(鄂),11頭孢哌酮舒巴坦(鄂).氨基糖苷類:1阿米卡星,2慶大霉素,3奈替米星(鄂).大環(huán)內(nèi)酯類:1紅霉素,2阿奇霉素,3羅紅霉素,4琥乙紅霉素,5乙酰螺旋霉素.第八頁(yè)，共33頁(yè)。湖北省基本藥物品種其他抗生素:1克林霉素,2磷霉素.3林可霉素(鄂).磺胺類:1復(fù)方磺胺甲惡唑,2磺胺嘧啶銀(鄂).喹諾酮類:1諾氟沙星,2環(huán)丙沙星,3左氧氟沙星.硝基呋南類:1呋南妥因,2呋南唑酮(鄂).抗結(jié)核病藥:1異煙肼,2利福平,3吡嗪酰胺,4乙胺丁醇,5鏈霉素,6對(duì)氨基水楊酸鈉.硝基咪唑類:1甲硝唑,2替硝唑(鄂).抗真菌藥:1氟康唑,2克霉唑(鄂).第九頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锏某Ｒ夾DR毒性反應(yīng):1,肝臟損害:包括肝細(xì)胞損害(大環(huán)內(nèi)酯類,四環(huán)素類,大劑量B-內(nèi)酰胺類)和膽汁淤滯(林可霉素類,磺胺類),抗結(jié)核病藥,抗真菌藥(唑類,兩性B)也有明顯肝臟毒性.2,腎臟損害:主要由以原形或代謝物經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥物引起.如兩性B,第一代頭孢菌素類,氨基糖苷類,喹諾酮類,磺胺類.3,心臟毒性:如兩性B,喹諾酮類,大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素類.第十頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锏某Ｒ夾DR4,神經(jīng)系統(tǒng)損害:主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng),聽力,視力,周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變以及神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用等.如氨基糖苷類,林可霉素類,喹諾酮類,大劑量B-內(nèi)酰胺類及硝基咪唑類.5,血液系統(tǒng)損害:氯霉素,頭孢菌素(以頭孢哌酮為代表的第三代).,6,消化道反應(yīng):幾乎所有抗菌藥物(惡心,嘔吐,腹脹,便秘等).特別是大環(huán)內(nèi)酯類,四環(huán)素類,喹諾酮類,第三代頭孢菌素,林可霉素類,抗真菌藥.7,雙硫侖樣反應(yīng):又稱戒酒硫樣反應(yīng).頭孢菌素(第三代),硝基咪唑類,呋南唑酮,氯霉素等.第十一頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥物的常見ADR變態(tài)反應(yīng):抗菌藥物變態(tài)反應(yīng)是由抗原與相應(yīng)抗體相互作用而引起,是除毒性反應(yīng)外最常見的ADR.Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)(速發(fā)型),青霉素類,氨基糖苷類,頭孢菌素類.Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)(細(xì)胞毒型),,臨床表現(xiàn)有溶血性貧血,白細(xì)胞減少和血小板減少等.氯霉素,青霉素類與某些頭孢菌素類.Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)(免疫復(fù)合物型),即抗原抗體復(fù)合物,易沉積在毛細(xì)血管壁上,并激活補(bǔ)體系統(tǒng),生成血管活性物質(zhì),導(dǎo)致局部充血與水腫,血清病樣反應(yīng)屬于該型.Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)(遲發(fā)型,細(xì)胞介導(dǎo)型),常見于經(jīng)常接觸抗菌藥物如青霉素,鏈霉素等患者發(fā)生的接觸性皮炎.第十二頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锏某Ｒ夾DR附加損害:由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)稱為附加損害,包括:篩選出耐藥菌株;篩選出MDR菌株;篩選出致病性增加的菌株;附加損害除了對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響以外,還包括對(duì)患者個(gè)體的影響,即二重感染(菌群交替癥,易發(fā)生于口腔,呼吸道,腸道,生殖系統(tǒng)等)與偽膜性腸炎(艱難性梭菌外毒素所致)第十三頁(yè)，共33頁(yè)。ADR的影響因素藥品的因素機(jī)體的因素藥物相互作用給藥因素飲酒、吸煙與食物的影響.第十四頁(yè)，共33頁(yè)。皮試青霉素類:同類或與頭孢菌素類有交差過(guò)敏性.(成人7日,小兒3日以內(nèi),過(guò)敏者10年以外).頭孢菌素類:青霉素過(guò)敏的病人慎用;青霉素過(guò)敏休克的病人禁用.試液濃度:300ug/ml第十五頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锏牟缓侠響?yīng)用無(wú)指征的預(yù)防用藥--無(wú)指征的治療用藥--抗菌藥物品種、劑量的選擇錯(cuò)誤--給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不合理--忽視藥物不良反應(yīng)及藥物相互作用不合理應(yīng)用的后果：細(xì)菌耐藥增加第十六頁(yè)，共33頁(yè)。選用抗生素四原則和合理使用四原則要有最大的療效最小的毒副作用最小的誘導(dǎo)耐藥最小的耐藥轉(zhuǎn)移合理用藥4原則安全、有效、適當(dāng)、經(jīng)濟(jì)第十七頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锟咕饔冒形慌c機(jī)制PBPs青霉素結(jié)合蛋白DNA旋轉(zhuǎn)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IV

核糖體亞單位30s50s60s70s起始復(fù)合物肽聚糖層細(xì)菌細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞膜DNA延長(zhǎng)因子G延伸循環(huán)四氫葉酸二氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸青霉素類頭孢菌素類單環(huán)β內(nèi)酰胺類碳青霉烯類紅霉素阿奇霉素酮內(nèi)酯克林霉素晚霉素氨基糖苷類甲氧芐定磺胺類氟喹諾酮類吡啶酮類糖肽類telavacin萬(wàn)古霉素、替考拉寧磷霉素利奈唑胺-斯沃惡唑烷酮linezolid酯肽datomycin鏈陽(yáng)synercid夫西地酸(立思丁)合成酶還原酶葉酸代謝耐藥酶克納維酸舒巴坦他唑巴坦四環(huán)素多西環(huán)素強(qiáng)力霉素mRNAfMet-tRNA缺1個(gè)作用于60s的抗生素？第十八頁(yè)，共33頁(yè)。PK/PD藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的關(guān)系第十九頁(yè)，共33頁(yè)。PK/PD藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的關(guān)系

PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMIC＞Timeabove

MIC

Cmax/MICAUC/MIC血藥峰濃度／最小抑菌濃度≥8時(shí)間依賴型β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素糖肽類T＞MICAUC＞MICT1/2、PAE濃度依賴型氨基糖苷類氟奎諾酮類酮內(nèi)酯類PKPDClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7曲線下面積／最小抑菌濃度≥75AUCBC血中濃度T1/2PAESub-MIC第二十頁(yè)，共33頁(yè)。PK/PD藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的關(guān)系

血藥濃度高于MIC必須維持40～50％的時(shí)間，這是抗生素與細(xì)菌的接觸時(shí)間，也是時(shí)間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，是最好的療效預(yù)測(cè)參數(shù)也叫持效時(shí)間

876543210第一次注射第二次注射MICMPC％T>MIC

值＝40％～50％時(shí)第二十一頁(yè)，共33頁(yè)。PK/PD藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的關(guān)系

時(shí)間（h）MIC0.3MIC0.1MIC246濃度（ug/ml）“抗生素后效應(yīng)”（PostAntibioticEffect,PAE）：細(xì)菌＋抗生素>MIC（接觸）＝細(xì)菌被抑制細(xì)菌＋撤出抗生素（脫離接觸）＝細(xì)菌仍然被抑制一段時(shí)間它是評(píng)價(jià)新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)，>MIC值的時(shí)間＋PAE的持續(xù)時(shí)間＝延長(zhǎng)的給藥間隔時(shí)間為什么還會(huì)被抑制一段時(shí)間？第二十二頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬镱A(yù)防性應(yīng)用一、內(nèi)科及兒科預(yù)防用藥1.用于預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則往往無(wú)效。2.預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。3.患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。對(duì)免疫缺陷患者，宜嚴(yán)密觀察其病情，一旦出現(xiàn)感染征兆時(shí)，在送檢有關(guān)標(biāo)本作培養(yǎng)同時(shí)，首先給予經(jīng)驗(yàn)治療。4.通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者。第二十三頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用二、外科手術(shù)預(yù)防用藥（一）外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。（二）外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則：根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥物。第二十四頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬镱A(yù)防性應(yīng)用1.清潔手術(shù)(Ⅰ類)：手術(shù)野為人體無(wú)菌部位，局部無(wú)炎癥、無(wú)損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術(shù)野無(wú)污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物，僅在下列情況時(shí)可考慮預(yù)防用藥：（1）手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加；（2）手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者，如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等；（3）異物植入手術(shù)，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關(guān)節(jié)置換等；（4）高齡或免疫缺陷者等高危人群。2.清潔-污染手術(shù)(Ⅱ類)：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，如經(jīng)口咽部大手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、經(jīng)直腸前列腺手術(shù)，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術(shù)。由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時(shí)可能污染手術(shù)野引致感染，故此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。3.污染手術(shù)(Ⅲ類)：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)。此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。第二十五頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)、氣性壞疽截肢術(shù)等，屬抗菌藥物治療性應(yīng)用，不屬預(yù)防應(yīng)用范疇。4.外科預(yù)防用抗菌藥物的選擇及給藥方法：抗菌藥物的選擇視預(yù)防目的而定。為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對(duì)金黃色葡萄球菌（以下簡(jiǎn)稱金葡菌）選用藥物。預(yù)防手術(shù)部位感染或全身性感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對(duì)大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物。選用的抗菌藥物必須是療效肯定、安全、使用方便及價(jià)格相對(duì)較低的品種。第二十六頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬镱A(yù)防性應(yīng)用外傷后預(yù)防性應(yīng)用抗生素適應(yīng)證：某些咬傷、傷口污染、擠壓傷、傷口清潔延遲（大于6小時(shí)）、易患心內(nèi)膜炎者、足外傷、免疫抑制者傷口長(zhǎng)度大于5cm及開放性骨折對(duì)槍彈傷傷口并不建議預(yù)防性使用抗生素有適應(yīng)證時(shí)抗生素除了覆蓋各類傷口特異性病原菌外，還應(yīng)覆蓋鏈球菌高危傷口（如手部傷口、免疫抑制患者傷口、貓咬傷、血供減少部位咬傷）受傷3小時(shí)內(nèi)靜脈給予抗生素預(yù)防感染效果最佳抗生素用于防止而不是治療感染，故用藥時(shí)間可縮短，但確切療程無(wú)章可循。建議如傷口無(wú)炎癥用藥3天，炎癥傷口清創(chuàng)后3天，如復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)有感染，治療應(yīng)延長(zhǎng)傷口感染治療表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛+膿液形成致病菌：金葡菌和鏈球菌為主，現(xiàn)常用：Ⅰ代頭孢/耐青霉素酶青霉素；第二十七頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用給藥方法：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.5～2小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開始時(shí)給藥，使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過(guò)程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度。如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，或失血量大(>1500ml)，可手術(shù)中給予第2劑。保證抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間。第二十八頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥物使用常見方法時(shí)間依賴性抗菌藥物使用.濃度依賴性抗菌藥物使用.轉(zhuǎn)換治療:從藥理學(xué)上分1降級(jí)治療(B-內(nèi)酰胺類靜脈---口服)2序貫治療(血清濃度基本不變?nèi)玎Z酮類).第二十九頁(yè)，共33頁(yè)?？咕幬锸褂贸Ｒ姺椒ń惦A梯治療(流線型治療):廣譜(48-72H)----窄譜(藥敏結(jié)果),為改善預(yù)后,采用廣譜聯(lián)合治療與為避免耐藥而盡可能縮短廣譜菌藥物使用時(shí)間二者之間目前所找到