耐藥時代碳青霉烯類藥物價值思考

主要內容背景不動桿菌－我們有哪些對策？綠膿桿菌－我們有哪些對策？防止耐藥的策略第一頁，共62頁。第二頁，共62頁。NOESK?APE屎腸球菌金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯桿菌艱難梭菌鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬第三頁，共62頁。KPCNDM1RogersBA,etal.ClinInfectDis2011;53:49.第四頁，共62頁。多重耐藥菌最常見銅綠和克雷伯菌屬最近不動桿菌屬變得越來越常見第五頁，共62頁。抗生素耐藥的后果何在?發(fā)病率/死亡率上升醫(yī)療費用上升有效抗生素減少第六頁，共62頁。耐藥和非耐藥感染：病死率的對比RobertsRRetal.ClinInfectDis2009;49:1175-84耐藥菌感染死亡率更高。第七頁，共62頁。革蘭陰性菌耐藥的費用SICU中604例革蘭陰性菌感染，467敏感菌和137耐藥**Resistancewasdefinedasresistancetoalldrugsin≥1oftheseantibioticclasses:aminoglycosides,cephalosporins,carbapenems,andfluoroquinolones.P<0.0001P<0.0001P<0.0001131291305101520253035住ICU時間(Days)住院時間(Days)耐藥G－感染敏感G－感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000醫(yī)院費用EvansHLetal.CritCareMed.2007;35:89-95.耐藥菌感染醫(yī)療費用更高第八頁，共62頁。我們是否束手就擒?第九頁，共62頁。抗生素管理的目標LawrenceKL,KollefMH.AmJRespirCritCareMed.2009;179:434-438.對抗不斷涌現的耐藥控制費用改善臨床預后抗生素管理第十頁，共62頁?？股剡^度使用

抗生素選擇欠合理

療程過長不能降階梯到更合適的藥物向口服治療轉換延緩避免不遵循抗生素管理的原則第十一頁，共62頁。感染控制是有效的!第十二頁，共62頁。主要內容背景不動桿菌－我們有哪些對策？綠膿桿菌－我們有哪些對策？防止耐藥的策略第十三頁，共62頁。不動桿菌我們有哪些對策?第十四頁，共62頁。鮑曼不動桿菌具有快速產生耐藥的能力。這種“開啟”基因結構的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下捕獲耐藥標志物的無與倫比的速度，這種情形常見于ICUsFournieretalPLoSGenetics2006:2:e7

第十五頁，共62頁。WORLDWIDENOW

GREECEPOLAND第十六頁，共62頁。對環(huán)境表面和手進行脫污染的方法去除不動桿菌有效控制流行

如果能發(fā)現問題，就可能解決問題不動桿菌生物學第十七頁，共62頁。第十八頁，共62頁。危險因素基礎疾病長時間住ICU高APACHEII先期A/B使用侵襲性通道免疫抑制侵襲性通氣第十九頁，共62頁。感染鮑曼不動桿菌主要導致肺部，泌尿道，血流或外科傷口感染.最近，報告腦膜炎，腹膜炎和罕見心內膜炎主要危險因素包括侵襲性操作，如機械通氣，中心靜脈或泌尿道導管，和廣譜抗生素。MichalopoulosandFalagasExpertOpinion2010;11:779-88Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9第二十頁，共62頁。后果Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9病死率從普通病房的5%到ICU中的54%,與鮑曼不動桿菌感染相關，提示這種細菌的存在一定量的毒力因子進來研究表明，MDR不動桿菌感染粗病死率極高而且多發(fā)生在重癥病人MaragakisandPerlClinInfectDis2008;46:1254-63第二十一頁，共62頁。ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.多方面干預以減少ICU中鮑曼不動桿菌的感染在教學醫(yī)院的3個ICU第1階段:預干預

第2階段:干預第3階段:隨訪干預措施手衛(wèi)生接觸預防監(jiān)測定植和感染的患者1:100次氯酸鈉環(huán)境消毒感染率:第2階段下降66%，第3階段下降76%第二十二頁，共62頁。ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例數/1000患者日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1階段第2階段第3階段用洗滌劑/酚醛化合物替換次氯酸鈉溶液開始干預多方面干預以減少ICU中鮑曼不動桿菌的感染第二十三頁，共62頁。抗生素治療－依據敏感性針對革蘭陰性“主打產品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平

碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加環(huán)素粘菌素粘菌素+利福平

或碳青霉烯未作測試大劑量碳青霉烯(+利福平+/-粘菌素)吸入粘菌素米諾環(huán)素(?)第二十四頁，共62頁。中國美羅培南監(jiān)測研究(CMSS)2003-2008WangHetal.IJAA2010;35:227-34P.aeruginosan=548:A.baumanniin=486第二十五頁，共62頁。針對鮑曼不動桿菌的聯合治療LiangWetalBMCInfectiousDiseases2011，11:109第二十六頁，共62頁。美羅培南和舒巴坦對臨床分離鮑曼不動桿菌體外協同實驗KillerCRetalDiagnMicrobiolInfectDis2005;52:317-22第二十七頁，共62頁。時間-殺菌評估:PB+美羅培南協同Time-killassay(meancolonycountsofallisolates)

PankeyGAandAshcraftDSDiagnMicrobInfDis2009;63:228-32.第二十八頁，共62頁。不動桿菌腦膜炎我們回顧了這種難治狀況(注意耐藥菌報告的偏倚)我們建議:延長碳青霉烯輸注時間＋氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV＋

室內給藥

(reviewedbyFalagas)考慮加用利福平不使用替加環(huán)素KimB-NetalLancetInfectDis2009;9:245-55，VAP情況與此甚是相似第二十九頁，共62頁。碳青霉烯應用(MICs上升)連續(xù)注射與延長輸注時間結果沒有差別，但是延長輸注時間簡單易行雙重(革蘭陰性)覆蓋和協同可能有助第三十頁，共62頁?？赡艿男滦突衔顰lietalJAntimicrobChemother2009;64:1067-70第三十一頁，共62頁。主要內容背景不動桿菌－我們有哪些對策？綠膿桿菌－我們有哪些對策？防止耐藥的策略第三十二頁，共62頁。銅綠假單孢菌我們有哪些對策?第三十三頁，共62頁。發(fā)病和疾病有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生感染EndocarditisRespirinfectionsBacteremiaandSepticemiaCNSinfectionsEarinfectionsincludingexternalotitisEyeinfectionsBoneandjointinfectionsUTIsGIinfectionsSSTIs,includingwoundinfections,pyodermaanddermatitis疾病第三十四頁，共62頁。IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1IMP-6IMP-2IMP-10IMP-3IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1IMP-2IMP-5IMP-12IMP-13IMP8EpidemiologyofIMP-typeMBLs第三十五頁，共62頁。VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1VIM-2VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9VIM-10VIM-11bEpidemiologyofVIM-typeMBLsMostcommon第三十六頁，共62頁。大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時機也是重要因素。臨床治療的不足：治療時機第三十七頁，共62頁。早期經驗覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經驗性抗菌藥物治療與目標性抗菌藥物治療的差異16/11529/98經驗性抗銅綠假單胞菌治療目標性抗銅綠假單胞菌治療第三十八頁，共62頁。延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導致患者死亡率上升

確診后72小時開始治療的患者死亡率高達44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)

<12小時12-24小時

25-72小時

一項回顧性隊列分析研究，以評估繼發(fā)性銅綠假單胞菌菌血癥延遲治療30天內的死亡率>72小時

第三十九頁，共62頁。MDR綠膿桿菌感染－藥物治療經驗性選擇有效抗菌藥物聯合治療、老藥新用－粘菌素洗手接觸時需注意Gowns/glovesDedicatenon-criticaldevicestopatientroom環(huán)境脫污染避免不同病房之間病人傳播第四十頁，共62頁。中華醫(yī)學會《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》

對于有銅綠假單胞菌感染危險的需入住ICU的CAP重癥患者，應選用具有抗假單胞菌活性的β-內酰胺類抗生素（如美平）

＋靜脈注射大環(huán)內酯類（必要時同時聯用氨基糖苷類）或＋注射喹諾酮類第四十一頁，共62頁。ATS2005年醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》AmJRespirCritCare.2005,17I(4)：388-416.有多重耐藥菌（MDR）感染危險因素或晚發(fā)的不同嚴重程度的HAP，可選用有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如美平等)，聯合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物

第四十二頁，共62頁。MeropenemishardertogetresistancethanimipeneminP.A

第四十三頁，共62頁。碳青霉烯類耐藥機制通透性下降泵出亢進產生碳青霉烯酶靶蛋白酶的變異第四十四頁，共62頁。藥物濃度越低，越容易發(fā)生突變，引起耐藥；美平比亞胺培南發(fā)生突變的可能性低第四十五頁，共62頁。Isolationfrequencyofcarbapenem-RP.aeruginosaMutants(10strains)Selectiveconcn.Geom.MeanofMICmultiplesusedinselectionexptsIsolationfrequency(mutants/cell/generation)美羅培南9.24.12×10-8亞胺培南3.51.31×10-8Sakyoetal.,JAntibiotics(Tokyo)2006;59:220;AuthoropinionSumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996FrequencyofhighlyMeropenem-resistantmutantsmustbeextremelylow-sincetheserequiretwomutationevents,incidentrateis10－14第四十六頁，共62頁。碳青霉烯類耐藥機制Onestep＝OprD的缺失（亞胺培南）Multiplesteps（美羅培南）泵的上調（Upregulatedefflux）OprD的缺失（LossofOprD）Beta-lactamasehyperproductionD通道缺失和泵出亢進的突變發(fā)生率為４:１美平發(fā)生耐藥的幾率極低－需要兩步突變，突變發(fā)生率為10－14[SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56]第四十七頁，共62頁。CID2002,34(5):634–640,2002MDR綠膿桿菌耐藥機制第四十八頁，共62頁。不考慮細菌接種量的因素，過表達MexA-MexB-OprM外排泵均不會造成所試驗抗生素失效；也不會導致耐藥選擇增加。外排機制對β-內酰胺抗生素在體作用還需要進一步的研究。DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease57(2007)153-161第四十九頁，共62頁。第五十頁，共62頁。Eriguchi，etal.RinghoutoBiseiboutu,35:95-102,2008500mg、30分靜注美平與亞胺培南對綠膿桿菌的防突變濃度比較美平PK/PD參數亞胺培南5.14hrT>MIC4.59hr1.96hrT>MPC0.52hr38.1%T>MPC/T>MIC11.4%3.18hrTMSW4.06hr4.8g/ml23g/ml該研究顯示美平與亞胺培南的耐藥可能性是有區(qū)別的。美平的耐藥性更低。第五十一頁，共62頁。23家美國醫(yī)院的652株銅綠假單胞菌對兩種碳青霉烯藥物的MIC值分布NicolauDP.2008，Dataonfile.美平的峰值亞胺培南的峰值對綠膿桿菌，美平的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南第五十二頁，共62頁。碳青霉烯類抗生素的對綠膿桿菌的抗菌活性對于綠膿桿菌，美平的抗菌活性最高JInfectChemother,2005,11:64-703233株第五十三頁，共62頁。CHINET:綠膿桿菌耐藥率變遷第五十四頁，共62頁。主要內容背景不動桿菌－我們有哪些對策？綠膿桿菌－我們有哪些對策？防止耐藥的策略第五十五頁，共62頁。防止耐藥的策略多種抗生素的使用Antibioticheterogeneity降階梯De－escalation短抗生素療程ShortantibioticcoursesPK/PD導向的劑量優(yōu)化PK/PDoptimizeddosing第五十六頁，共62頁。Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高劑量－安全性前體增加給藥頻率延長輸注時間-內酰胺類－優(yōu)化暴露時間

-Lactam:OptimizingExposure第五十七頁，共62頁。美羅培南的連續(xù)靜脈點滴回顧性隊列研究：美羅培南作為初始經驗性治療革蘭陰性桿菌VAP患者兩組分別為美羅培南1克每6小時一次連續(xù)輸注美羅培南1克30分鐘輸注每6小時一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 連續(xù)輸注組