安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療

主要內(nèi)容抗血管生成治療重要性安維汀作用機制傳統(tǒng)化療藥生存數(shù)據(jù)比較安維汀治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要數(shù)據(jù)現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期五抗增殖類藥物治療改善了生存但仍然存在不足抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長傳統(tǒng)化療模式只針對腫瘤細胞，遏制腫瘤細胞增殖腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是針對腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤血管生成現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期五血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過程血管生成是貫穿整個腫瘤生長過

程的重要特征1在多種腫瘤類型中，血管生成與

腫瘤進展相關(guān)2-5

在腫瘤發(fā)展的不同階段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期五正常微血管系統(tǒng)腫瘤血管系統(tǒng)腫瘤血管存在多重異常微動脈毛細血管微靜脈腫瘤血管現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期五抗血管生成治療聯(lián)合抗細胞增殖治療，互相彌補，最大限度地控制和殺滅腫瘤抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏↑組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長腫瘤血管退化切斷腫瘤細胞

營養(yǎng)供給抗血管生成抗血管生成聯(lián)合抗細胞增殖1＋1>2腫瘤治療的新理念存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑

抑制新生和再

生血管的生長持續(xù)抑制殘存

和新生腫瘤細胞抗血管生成治療聯(lián)合抗細胞增殖治療

最大限度地控制和殺滅腫瘤現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期五腫瘤血管生成非常復雜，涉及多種細胞因子腫瘤血管生成非常復雜，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子間的失衡是一個關(guān)鍵因素VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要、最強有力的促血管生成因子血管生成的調(diào)控

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

堿性成纖維細胞生長因子

表皮生長因子（EGF）

轉(zhuǎn)化生長因子……

血管生長抑制素（AS）

內(nèi)皮生長抑制素（ES）

凝血栓素……血管生成抑制因子促血管生成因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期五VEGF持續(xù)表達在整個腫瘤生長期間起關(guān)鍵作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整個腫瘤生命周期中表達的血管生成因子

1微環(huán)境中多種因子均通過上調(diào)VEGF合成，促使腫瘤血管生成腫瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使腫瘤血管生成，促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移VEGF持續(xù)表達，始終是血管生成的重要介導因子

2–5隨著腫瘤的進一步發(fā)展，可能會激活第二條血管生成通路1VEGF在多種腫瘤中過度表達肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、

血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤VEGF誘導形成的腫瘤血管是異常的阻礙抗腫瘤藥物的遞送現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期五精確靶向VEGF是主要的治療策略抑制VEGF的制劑包括1抗VEGF抗體可溶性VEGFR抗VEGF受體抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)能精確抑制VEGF的制劑僅抑制VEGF介導的通路，而對“偏離目標”的通路沒有作用2–4抑制受體的制劑可能擾亂非VEGF介導的通路2–7VEGF受體

抑制VEGF

的抗體抑制性抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受體的小分子制劑(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期五安維汀精確抑制VEGF

是美國FDA第一個批準的抗腫瘤血管生成藥物VEGFVEGF受體-2內(nèi)皮細胞血管生成

主要通過VEGF和VEGF受體-2的相互作用介導血管生成VEGFVEGF受體-2血管生成

安維汀抑制細胞外VEGF，抑制血管生成，而不干擾VEGF外的其他靶點

細胞外細胞內(nèi)安維汀Hicklin,Ellis.JCO2005現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期五安維?。阂种芕EGF產(chǎn)生的3個效應腫瘤血管退化存活血管正?；种菩律驮偕苌LWillett,etal.NatMed2004現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期五I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管退化一項直腸癌患者的I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每視野血管數(shù)患者12345201612840治療前第12天現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期五I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管正?；谥蹦c癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正常化降低微血管密度

增加周細胞覆蓋組織間壓(IFP)從15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004組織間壓（mmHg）患者-22610141822263034567891011治療前第12天現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期五安維汀抑制VEGF抑制血管生成，

持續(xù)抑制腫瘤生長GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷類殺滅細胞后，抗VEGF單抗維持了持久的療效多西他賽(最大有效劑量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他賽IgG對照+多西他賽IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 腫瘤體積(mm3)1101001,000現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期五早期應用安維汀，及早阻斷腫瘤血管生長當腫瘤體積大于2mm3時，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長并轉(zhuǎn)移，因此，應早期應用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期腫瘤細胞分泌VEGF等

多種因子，促使供應腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期五

持續(xù)應用安維汀，獲得最大臨床獲益腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長的全過程，VEGF是已知唯一在整個腫瘤生命周期中持續(xù)過度表達的血管生成因子，因此，應持續(xù)應用安維汀抗血管生成治療，以達到最大的臨床獲益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期五早期效應使現(xiàn)存血管系統(tǒng)退化減少腫瘤血供，增加腫瘤治療的有效率使存活血管正?；c化療藥物有效聯(lián)合，增加化療藥物的療效持續(xù)效應抑制新生和再生血管生長延緩疾病進展，延長生存安維汀抑制VEGF，抑制血管生成的臨床效應現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期五CRC藥物治療進展歷程中位生存時間35302520151050Months

19801985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑

19801985 1990 199520002008Avastin現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期五依立替康：作用機制及常用聯(lián)合方案×d1,8,15,22

每6周重復0h1.5h24h5-FUbolus500mg/m2LVbolus20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h2hirinotecan180mg/m2FOLFIRI

IFLLV200mg/m25-FUinfusion600mg/m25-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重復

XELIRI：Xeloda＋Irinotecan（200-250mg/m2）每3周重復作用機制：喜樹堿的半合成衍生物，DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，細胞周期特異性藥物，作用于S期。常用方案現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期五依立替康治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌研究總結(jié)一線治療Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FU±CPT-11作為一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。EORTC40986比較了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分別為8.5個月和6.4個月，中位OS分別為20.1個月和16.9個月。二線治療CPT-11單藥用于治療5-FU治療失敗的晚期結(jié)直腸癌，患者中位總生存期較最佳支持治療提高2～3個月?，F(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期五奧沙利鉑：作用機制及常用聯(lián)合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin劑量為85mg/m2作用機制：鉑類衍生物，細胞周期非特異性藥物，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成和復制。常用方案：現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期五奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV一線治療CRC的III期臨床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)方案研究者現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期五小腸肝臟Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>健康組織XelodaCyDCE腫瘤內(nèi)/TP-激活的口服希羅達Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶;CyD:胞苷脫氨酶;TP:胸苷酸磷酸化酶現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期五卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效5-FU/LVn=301卡培他濱

n=301P值總體緩解率（%）15.018.9-至疾病進展時間(月)4.75.20.65中位總生存期(月)12.113.20.33FOLFOX方案XELOX方案HR總體緩解率（%）37%37%至疾病進展時間(月)8.581.04中位總生存期(月)19.619.80.99卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效不亞于5-FU/LV單藥或聯(lián)合VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期五卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療mCRC的III期研究XELOX方案

n=313FOLFOX方案n=314HR中位PFS(月)4.74.80.97中位OS期(月)11.912.61.03ORR15%12%NO16967試驗證實：XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX組；XELOX的總生存期（OS）與FOLFOX相近Rothenbergetal.AnnOncol2008現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期五晚期大腸癌的靶向藥物治療所謂的靶向治療，是利用腫瘤細胞或腫瘤組織中的特殊分子，鎖定這些目標，用專一性的藥物攻擊，來達到攻擊并阻斷腫瘤生長的目的?？寡軆?nèi)皮生成因子單克隆抗體：Avastin(Bevacizumab)抗表皮生成因子受體單克隆抗體：Cetuximab(愛必妥)Panitumumab現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期五

貝伐珠單抗CRC關(guān)鍵臨床研究現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期五NCCNguidelinesforfirst-linetherapyofpatientswithmCRC(V1.2011)

NO16966研究AVF2107g研究現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期五最新NCCN指南：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療（2010V2）初始治療未含貝伐珠單抗，二線治療可考慮用含貝伐單抗方案E3200研究現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期五mCRC一線治療：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入組（IFL+貝伐珠單抗組被證實安全性良好）未接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)5-FU/LV+貝伐珠單抗

(n=110)*疾病進展疾病進展疾病進展

主要研究終點:OS

次要研究終點:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復5-FU/LV：5-FU500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期五MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS與單用化療比較，貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期五貝伐珠單抗組顯著提高緩解率Hurwitz,etal.NEJM2004

IFL+安慰劑

(n=411)

IFL+貝伐珠單抗(n=402)

ORR(%)95%置信區(qū)間

CR(%)

PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

緩解持續(xù)時間(月)95%置信區(qū)間P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期五1.00.80.60.40.20.005 10 1520

Months

5.59.37.413.5不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗治療

均可顯著獲得PFS的延長HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free

Inceetal.JNCI2005;現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期五13.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗均有OS的獲益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期五K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.8AVF2107g:不同KRAS狀態(tài)的緩解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2009現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期五AVF2107g:安全性概況*p＜0.01，與安慰劑相比Hurwitzetal.NEJM2004患者（%） IFL+安慰劑IFL+貝伐珠單抗（n=397） （n=393）任何3/4級事件70.484.9*導致研究中止的事件7.1

8.4導致死亡的事件2.82.660天死亡率 4.93.0現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期五AVF2107g:貝伐珠單抗安全性良好*p<0.05Hurwitz,etal.NEJM2004

患者

(%)

IFL+安慰劑

(n=397)

IFL+貝伐珠單抗

(n=393)

出血

3/4級

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

動脈

靜脈

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深靜脈炎

3級

6.3

8.9

肺部栓塞

4級

5.1

3.6

任何高血壓

3級

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2級

3級

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期五AVF2107g:研究結(jié)論貝伐珠單抗（5mg/kg，1次/2周）聯(lián)合IFL的一線化療方案可顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進展生存期；無論KARS狀態(tài)，患者均有臨床獲益；貝伐珠單抗并不加重IFL的毒性；高血壓是最常見的不良反應，胃腸道穿孔少見?，F(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期五mCRC一線：NO16966研究主要研究終點貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX/FOLFOX4的無進展生存期優(yōu)于XELOX/FOLFOX4Saltz,etal.ASCO2007最初為2組開放標記研究XELOX+

安慰劑n=350FOLFOX4+

安慰劑

n=351XELOX+

貝伐珠單抗n=350FOLFOX4+

貝伐珠單抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317當貝伐珠單抗III期數(shù)據(jù)公布后，方案修改為2x2安慰劑對照研究2003年6月–2004年5月2004年2月–

2005年2月現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期五NO16966:持續(xù)治療患者PFS更優(yōu)Saltz,etal.JCO20089.48.0PFSestimateXELOX/FOLFOX4+Avastin

513eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

547events7.910.4XELOX/FOLFOX4+Avastin

264eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

368eventsPFSGeneral

PrimaryendpointPFSon-treatment

SecondaryendpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63

p<0.0001Months05101520051015201.0

0.8

0.6

0.4

0.2

01.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期五

FOLFOX4orXELOX+placeboFOLFOX4orXELOX+AvastinAvastin-containingarm:separationoccursbetweentheprogression-freesurvivalforgeneralvson-treatmentpopulationsafter6months(verticalarrow)Ontreatment:HR=0.63(97.5%CI0.52–0.75,p<0.0001)Saltz,etal.JCO2008NO16966:PFS（總體和持續(xù)治療患者）

0 5 10 15 201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(months)General:HR=0.83(97.5%CI0.72–0.95,p=0.0023)現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期五NO16966:貝伐珠單抗組總生存期有延長趨勢HR=0.89 p=0.0469XELOX/FOLFOX4+貝伐珠單抗

(n=699)XELOX/FOLFOX4+安慰劑

(n=701)1.00.80.60.40.20月患者比例061218243019.921.3Saltz,etal.JCO2008現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期五NO16966:貝伐珠單抗組的緩解率較高FOLFOX4/XELOX+安慰劑FOLFOX4/XELOX+

貝伐珠單抗FOLFOX4/XELOX+

安慰劑FOLFOX4/XELOX+

貝伐珠單抗研究者(n=701)(%)研究者(n=699)(%)獨立評審委員會(n=701)(%)獨立評審委員會(n=699)(%)完全緩解2.11.11.61.3部分緩解47.145.435.936.2總體緩解49.246.537.537.5疾病穩(wěn)定29.834.637.937.8疾病進展115.29.86.6失訪1013.714.718.2Roche,dataonfile