二藥物代謝的化學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)

二藥物代謝的化學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)第1頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三從結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物的理化性質(zhì)

藥物的理化性質(zhì)和藥理效應(yīng)取決于藥物與生物分子例如酶和受體之間的相互作用。水溶性是藥物的重要理化性質(zhì)之一，它以藥物與水分子之間的相互作用為基礎(chǔ)。其中以離子偶極作用最強(qiáng)，因此在生理pH條件下大部分荷電的藥物通常具有較高的水溶性。氫鍵的強(qiáng)度僅次于離子偶極，因此含有O-H和N-H基團(tuán)的藥物的水溶性通常高于那些不含這些基團(tuán)的藥物。第2頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三正丁醇分子處于水分子的包圍之中。水分子之間以及水分子與正丁醇的羥基之間相互作用，形成氫鍵，水分子與正丁醇羥基之間的相互作用相對較弱，而要溶解正丁醇必須先破壞水分子之間的相互作用，所以正丁醇雖然可以溶于水，但卻不像乙醇那樣可與水以無限比例混溶。一般來說，醇類的烷基鏈越長，溶解度越低。水分子包圍中的正丁醇可能發(fā)生的氫鍵相互作用

第3頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三磺胺甲嘧啶的結(jié)構(gòu)上多了兩個(gè)甲基。甲基是疏水基團(tuán)，會降低藥物分子與水分子之間的相互作用，但同時(shí)，甲基也會降低固體藥物分子之間的相互作用，這點(diǎn)可通過磺胺甲嘧啶具有較低的熔點(diǎn)得到證明第4頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三從嗎啡6-葡醛酸苷結(jié)合物的結(jié)構(gòu)（該化合物有一個(gè)正電荷，一個(gè)負(fù)電荷和幾個(gè)羥基基團(tuán)）來預(yù)測，該化合物的脂溶性應(yīng)該很小，但實(shí)際恰恰相反。正是由于具有高脂溶性，嗎啡6-葡醛酸苷結(jié)合物很容易穿過血腦屏障。這可能是因?yàn)橥ㄟ^分子折疊，該化合物的正負(fù)電荷基團(tuán)可以發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致藥物與水分子的作用減弱。第5頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三從pKa預(yù)測藥物的荷電性

電荷對藥物性質(zhì)有重要影響。電荷不僅增加水溶性，而且對藥物的吸收、分布、排泄等都有影響。許多代謝途徑通過使藥物引入電荷來增加排泄率，尤其是腎排泄。因此，從藥物的結(jié)構(gòu)預(yù)測其在生理pH條件下的荷電狀態(tài)具有重要意義。第6頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三pKa

=pH+log(C質(zhì)子態(tài)/C非質(zhì)子態(tài))血液的pH為7.4，藥物在該生理pH條件下是否高度荷電，藥物的pKa是作出該判斷的決定因素。第7頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三氮上的孤對電子密度對胺類堿性的影響

第8頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三共軛體系對酸性的影響第9頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三酮康唑的芳族胺的pKa為2.9，堿性太弱，以至于在pH很低的胃液下也不能高度離子化。酮康唑還含有一個(gè)咪唑環(huán)。大部分與氮成雙鍵的雜環(huán)化合物都是弱堿，但是咪唑環(huán)含有兩個(gè)氮原子，其中一個(gè)質(zhì)子化以后，通過與另一個(gè)氮原子發(fā)生共振可以使正離子體系的穩(wěn)定性提高（與胍基類似），所以咪唑的pKa為6.5。咪唑環(huán)的存在對該藥的生物利用度影響很大。酮康唑是一個(gè)水溶性很低的親脂性分子，在胃液低pH環(huán)境中，咪唑環(huán)被離子化，使其溶解度大大提高。病人服用抗酸藥后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大為降低。第10頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三第11頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三第12頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三第13頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三

中性、堿性氨基酸

、酸性羧基解離的pKa,大約在2.4，質(zhì)子化氨基解離的pKa，在9.6左右。二者的算術(shù)平均數(shù)是6，這個(gè)值被稱作等電點(diǎn)。第14頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三影響藥物吸收、分布和排泄的理化因素

電荷對藥物性質(zhì)有重要影響。大部分主要經(jīng)腎排泄的藥物及其代謝物都帶有電荷。吸收特性好并且能夠透過血腦屏障的藥物往往是親脂性分子，因?yàn)橹苄允撬幬锿高^細(xì)胞脂質(zhì)膜的必要條件。第15頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三如果一個(gè)強(qiáng)堿性藥物的pKa為9.4，pH7.4的生理環(huán)境下離子態(tài)與非離子態(tài)的比例為100:1，這意味著仍然有1%的藥物以非離子態(tài)形式存在并可以自由通過脂質(zhì)細(xì)胞膜。藥物解離是一個(gè)動態(tài)平衡過程，所以非離子態(tài)藥物的比例總是保持在1%。小腸的表面積相當(dāng)大，吸收時(shí)間一般大于4小時(shí)。另外，小腸上皮細(xì)胞之間還存在具有重要意義的細(xì)胞間隙，可以讓小分子物質(zhì)穿過。第16頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三第17頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三抗膽堿酯能藥阿托品具有叔胺結(jié)構(gòu)，具有舒緩支氣管平滑肌的作用，臨床上用來治療哮喘。但由于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，其應(yīng)用受到限制。將阿托品的叔胺結(jié)構(gòu)改成100%離子化的季銨鹽，開發(fā)了異丙阿托品。該藥通過鼻腔吸入后在肺中發(fā)揮藥理效應(yīng)，而且不會透過血腦屏障，避免了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。因此臨床上更多使用異丙阿托品作為平喘藥。第18頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三有機(jī)磷的中毒機(jī)理主要是因?yàn)槟X內(nèi)的乙酰膽堿濃度增加，當(dāng)抗膽堿酯能藥作為有機(jī)磷中毒的解毒劑時(shí)，需要進(jìn)入腦內(nèi)方能發(fā)揮藥效。因此，治療有機(jī)磷中毒時(shí)，應(yīng)該選擇阿托品第19頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三氨基糖苷類抗生素慶大霉素結(jié)構(gòu)上有五個(gè)堿性氨基，這五個(gè)氨基不會同時(shí)以非離子態(tài)存在。因此慶大霉素的口服生物利用度很低，必須經(jīng)注射給藥才能達(dá)到有效血藥濃度。第20頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三大部分糖類如葡萄糖能被很好吸收是因?yàn)榇嬖诖龠M(jìn)其吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)乳果糖不是轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物，幾乎不被人體吸收，通常被用作輕瀉藥。原因可能是由于每個(gè)羥基都與水分子形成氫鍵，穿過脂質(zhì)膜時(shí)需要大量能量來破壞這種相互作用。第21頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三Lipinsky提出一個(gè)“5規(guī)則”如果一個(gè)藥物分子有5個(gè)以上的氫鍵供體（N-H或O-H基團(tuán)），10個(gè)以上的氫鍵受體（氧原子和氮原子總數(shù)），分子量超過500，或者logP(油/水分配系數(shù)的對數(shù))大于5，這個(gè)藥物的生物利用度就可能很低。第22頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三環(huán)孢素是一個(gè)分子量很大的多肽，但其大部分氨基都已經(jīng)被甲基化，這就阻礙了氫鍵的形成。其它沒有被甲基化的氨基則形成了分子內(nèi)的氫鍵，這也削弱了與水分子之間的相互作用。從環(huán)孢素結(jié)構(gòu)可以看出其分子中的N-H可以與環(huán)對側(cè)鄰近的羰基形成分子內(nèi)氫鍵，其它肽鍵上的N均被甲基化。這樣就可以對環(huán)孢素的口服生物利用度作出一個(gè)合理的解釋。第23頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三親脂性分子通常比較容易吸收，但是脂溶性太強(qiáng)反而不利于吸收。十二烷烴（液體石蠟是C10~C18一系列正構(gòu)烷烴組成的混合物，十二烷烴是其中的代表性成分）在人體內(nèi)幾乎不吸收，臨床上也被用作瀉藥。這樣的分子雖然可以進(jìn)入脂質(zhì)細(xì)胞膜，卻很難從細(xì)胞另一側(cè)的膜釋放出來，進(jìn)入附近的血管或淋巴管，因?yàn)樗鼈兊乃苄蕴?。水溶性極低的固體藥物不能像液體那樣與脂質(zhì)膜充分接觸，所以吸收更加困難。第24頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三藥物代謝的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理

第25頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三活性代謝物的反應(yīng)可以被看作是親核取代反應(yīng)。親核取代反應(yīng)可分為SN1（單分子一級親核取代）和SN2（雙分子二級親核取代）兩類。SN1反應(yīng)中，通常是反應(yīng)底物先丟失一個(gè)負(fù)離子離去基團(tuán)，生成一個(gè)正離子，多數(shù)情況下是碳正離子，然后碳正離子再與親核試劑反應(yīng)。SN2反應(yīng)及涉到親核試劑對碳原子的進(jìn)攻。親核試劑與碳原子之間新的化學(xué)鍵的形成和離去基團(tuán)與碳原子之間舊的化學(xué)鍵的斷裂是同步發(fā)生的。第26頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三藥物代謝的生物學(xué)基礎(chǔ)藥物分子在靶部位的濃度同其結(jié)構(gòu)一樣重要，要重視結(jié)構(gòu)修飾以獲得更高的生物學(xué)活性，也必須高度重視潛在藥物分子能否到達(dá)靶部位及到達(dá)靶部位的實(shí)際濃度。第27頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三藥物代謝動力學(xué)是一門研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的時(shí)間過程，并闡明這些過程中藥物的藥理、毒理作用強(qiáng)度與時(shí)間的關(guān)系的科學(xué)。生物利用度是一門通過研究藥物制劑在動物和人體內(nèi)生物利用率的影響因素來優(yōu)化藥品在臨床應(yīng)用中的藥理活性或療效的科學(xué)。生物藥劑學(xué)和藥物代謝動力學(xué)的主要區(qū)別在于生物藥劑學(xué)的研究涉及劑型的設(shè)計(jì)及工藝，而藥物代謝動力學(xué)僅限于研究某藥物以指定劑型給藥后體內(nèi)濃度的經(jīng)時(shí)變化過程。第28頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三生物利用度是衡量藥物制劑主成分進(jìn)入血液循環(huán)速率和程度的一種指標(biāo)。影響生物利用度的主要因素是給藥方式。靜脈注射或靜脈輸注的生物利用度是100%，因?yàn)檫@種方式不經(jīng)屏障直接進(jìn)入體循環(huán)。藥物經(jīng)其它各種途徑給藥，如皮下注射、舌下用藥、吸入或口服，到達(dá)體循環(huán)前均必須透過生物膜，所以生物利用度往往是小于100%的。第29頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三口服片劑或膠囊劑等固體劑型時(shí)，片劑或膠囊劑首先必須崩解并溶解在酸性胃液以及偏堿性的小腸液中，才能被腸道吸收，還有腸道菌群代謝，被吸收的藥物再通過門靜脈進(jìn)入肝臟，最終經(jīng)肝臟代謝后到達(dá)體循環(huán)?？诜o藥的藥物在到達(dá)體循環(huán)前因不完全吸收或發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化而受到損失的過程稱為首過效應(yīng)。因此，口服給藥的藥物最終到達(dá)體循環(huán)的部分，也就是生物利用度，反映了藥物因不完全吸收以及首過效應(yīng)損失的程度。第30頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三當(dāng)藥物經(jīng)吸收進(jìn)入體循環(huán)后，其血藥濃度開始上升。一般以測得的血漿藥物濃度來代表血藥濃度，也就是將血液樣品離心，使紅細(xì)胞沉淀，然后取上清液或血漿來分析藥物濃度。血漿中的藥物濃度通常不等同于全血中的藥物濃度，因?yàn)樗幬锟赡軙植嫉郊t細(xì)胞中，除了進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)液外，還可能與紅細(xì)胞血紅蛋白或者其它成分結(jié)合。通常不檢測分布到紅細(xì)胞中的這一部分藥物，因?yàn)閷Υ蠖鄶?shù)藥物，其血漿濃度不僅能真實(shí)地反映其體內(nèi)分布的總量，而且也能間接地反映其到達(dá)受體部位發(fā)揮生物效應(yīng)的有效藥物量。第31頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三血藥濃度/時(shí)間曲線是藥物代謝動力學(xué)的首要實(shí)驗(yàn)參數(shù)。它包含了決定一個(gè)藥物療效、潛在毒性以及確定給藥頻率的所有必要信息。應(yīng)該熟悉這些藥物代謝常用術(shù)語，如藥物半衰期(t1/2)、表觀分布容積(VD)、清除率(CL)等，因?yàn)檫@些因素可以決定一個(gè)藥物的最終利用效率。第32頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三t1/2藥物半衰期t1/2是血藥濃度降至最大濃度一半所需的時(shí)間。它直接反映了機(jī)體暴露于藥物的時(shí)間及藥物的生物效應(yīng)的持久性。t1/2與生物效應(yīng)之間的這種關(guān)系使得t1/2在臨床上確定合適的給藥頻率以獲得并維持預(yù)期的療效時(shí)顯得非常重要。第33頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三表觀分布容積VD是一個(gè)比例常數(shù)，等于藥物在體內(nèi)的總量與血藥濃度的比值（VD=A/CVD本身不具備生理學(xué)意義。它表示的不是血漿容積(0.04L/kg)，所以被稱為表觀分布容積。VD反映了藥物本身的性質(zhì)，從整體上體現(xiàn)了藥物的分布以及與生物系統(tǒng)結(jié)合的特性。VD的數(shù)值較大，說明藥物優(yōu)先分布到血管外的周邊室，而VD的數(shù)值較小則反映了藥物分布主要局限于血液或者中心室。VD是個(gè)有用的參數(shù)，因?yàn)樗鼘Ⅲw內(nèi)藥物總量與血藥濃度關(guān)聯(lián)起來，提示了藥物在血管內(nèi)與血管外的相對量。第34頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三藥效的終止通過消除來實(shí)現(xiàn)。藥物的消除包括生物轉(zhuǎn)化（也就是代謝）和排泄（例如腎排泄）。體內(nèi)藥物的消除主要通過清除率（CLT）來衡量，CLT是指機(jī)體單位時(shí)間內(nèi)清除多少體積血液中的藥物的能力，直接反映藥物從體內(nèi)清除的速度。第35頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

最近10年的研究發(fā)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體參與的主動轉(zhuǎn)運(yùn)在調(diào)節(jié)藥物分布中起到了非常重要的作用。在許多組織中都發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在，通常是參與營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，如碳水化合物、多肽、礦物質(zhì)。特別是轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)中顯得尤其重要。P-gp屬于ATP依賴型糖蛋白，是ATP-依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中的一員，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，P-gp是癌癥治療的難題—多藥耐藥現(xiàn)象發(fā)生的重要原因之一。第36頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三許多小分子藥物都是P-gp的底物，包括抗癌制劑、肌纖凝蛋白D、阿霉素、依托泊苷、絲裂霉素C、紫杉醇、長春新堿及其它的藥物，如氫化可的松、地高辛、茚地那韋、嗎啡、黃體酮、特酚偽麻等很多藥物能逆轉(zhuǎn)P-gp產(chǎn)生的效應(yīng)，如鈣通道阻斷劑、維拉帕米、硝苯地平、抗心律不齊藥、奎尼丁、胺碘酮第37頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三KINETICSOFDRUGMETABOLISM第38頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三VELOCITYOFMETABOLISMOFADRUGD:\summer1\Kmx1.pzm第39頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三酶動力學(xué)

第40頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三CONCENTRATIONSOFDRUGBELOWKm第41頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三CONCENTRATIONSOFDRUGABOVEKm第42頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三VELOCITYOFMETABOLISMOFADRUG-Kmx2.pzm第43頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三VELOCITYOFMETABOLISMOFTHREEDRUGSBYTHESAMEENZYME第44頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三大多數(shù)藥物的治療劑量都很低，體內(nèi)過程遵循一級動力學(xué)，可用米氏動力學(xué)方程來描述。米氏動力學(xué)方程作為預(yù)測藥物代謝途徑尤其是CYP催化的代謝途徑的實(shí)驗(yàn)工具，在藥物代謝研究中顯得非常實(shí)用。不僅可以通過轉(zhuǎn)換數(shù)Vmax/KM的比較來確定某藥物的主要CYP代謝酶亞型，而且可以確定各亞型對代謝物的貢獻(xiàn)比例，從而確定藥物的主要代謝酶以及維持療效的時(shí)間。該研究方法的前提是假設(shè)用重組人酶進(jìn)行體外試驗(yàn)的結(jié)果基本可以預(yù)測體內(nèi)的情況。結(jié)果顯示該假設(shè)在大部分情況下都是成立的，并且可以得到理論的支持。第45頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三不同濃度的競爭性抑制劑存在下的反應(yīng)速度-底物濃度雙倒數(shù)曲線圖

競爭性抑制作用1。Vmax是不變的，2。KM會隨抑制劑濃度的改變而改變第46頁，共50頁，2023年，2月20日，星期三

非競爭性抑制:隨著抑制劑濃度的變化,

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