二甲雙胍與代謝

二甲雙胍與代謝第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長期使用會造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長期使用會造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三歷史悠久、療效確切：

UKPDS研究證明二甲雙胍療效顯著、有大血管收益Lancet1998,352.854-865第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍是2型糖尿病治療的基石AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三權(quán)威指南：二甲雙胍為治療T2DM的一線藥物2013AACE指南推薦二甲雙胍為T2DM患者一線首選藥物及二三線首選藥物2013ADA指南推薦，如無禁忌癥，二甲雙胍為T2DM患者一線治療藥物GarberAJ,etal.ENDOCRINEPRACTICE.2013,19(2):327-336.AmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE,2013,36(suppl1):s11-s66.第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三7生活方式干預(yù)一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物如血糖控制不達(dá)標(biāo)（A1C≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑2013版中國2型糖尿病防治指南第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍是應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥2011年CDS會議報告：周強(qiáng)楊立勇等，2型糖尿病口服降糖藥物治療模式及影響因素分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院選取2010年6月至12月在醫(yī)院門診就診并使用口服降糖藥的156例2型糖尿病患者，對其服藥習(xí)慣的分析結(jié)果第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三半數(shù)以上患者服用二甲雙胍超過5年解放軍總醫(yī)院曾對1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲雙胍的安全性進(jìn)行評估，共納入243例患者田慧等.中華內(nèi)科雜志.2008,47(11):914-918.第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三6成糖尿病患者按中、高劑量服用二甲雙胍TingRZ,etal.ArchInternMed.2006(166):1975-1979第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍和維生素B12EmmanuelAndrès,etal.CMAJ.2004;171(3):251-9WilliamA.Bauman,etal.DiaCare.2000,23:1227–1231.通過影響鈣依賴性膜運(yùn)動來降低回腸對維生素B12的吸收回腸粘膜細(xì)胞對維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物的攝取呈鈣依賴性二甲雙胍的疏水端可進(jìn)入細(xì)胞膜的脂質(zhì)核心，可影響鈣依賴性膜運(yùn)動第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三短期使用二甲雙胍導(dǎo)致VB12水平顯著下降P<0.0001P=0.272WulffeleMG,etal.JournalofInternalMedicine2003;254:455–463.納入390例T2DM患者的隨機(jī)、安慰劑對照研究，196例患者接受二甲雙胍治療，194例患者接受安慰劑，測量基線時和第16周的VB12、葉酸和Hcy濃度，比較試驗(yàn)前后的變化。第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三長期服用二甲雙胍會致VB12水平嚴(yán)重下降，且呈劑量依賴性TingRZ,etal.ArchInternMed.2006(166):1975-1979VB12水平低下的患者比例（%）二甲雙胍劑量（g/天）香港一項(xiàng)巢式病例對照研究納入465例服用二甲雙胍的T2DM患者，患者資料來源于2003年1月~2005年11月的資料庫，服用二甲雙胍的時間為2~5年（中位數(shù)為4年），分析VB12水平與二甲雙胍服用劑量的關(guān)系。二甲雙胍服用時間：2-5年（中位數(shù)為4年）第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長期使用會造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三維生素B12缺乏的致病機(jī)制導(dǎo)致脊髓及周圍神經(jīng)脫髓鞘維生素B12缺乏引起的神經(jīng)病學(xué)損害可能由于不能產(chǎn)生蛋氨酸和SAM（S-腺苷甲硫氨酸）而使甲基基團(tuán)缺乏，或由于同型半胱氨酸堆積對腦的毒性研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神經(jīng)毒性和血管毒性，促進(jìn)血栓形成、卒中、心臟病發(fā)作和周圍血管閉塞Ueland,1991,J.LabClinMed114(5):475-501Stampfer,1992,JAMA269:897-901第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)VB12缺乏高Hcy血癥認(rèn)知功能障礙多神經(jīng)病糖尿病神經(jīng)病變脊髓亞聯(lián)合變性Hunter舌炎巨幼紅細(xì)胞貧血AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.CMAJ,2004,171(3):251-259.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-413EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500MooreEMetal.DiabetesCare.2013,36:2981–2987,.第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍導(dǎo)致的VB12水平低下可加重糖尿病神經(jīng)病變VB12水平（pmol/L)TCSS評分二甲雙胍累積劑量（g）二甲雙胍累積劑量（g）WileDJ,etal.DiabetesCare.2010,33:156–161,.P=0.001P<0.001一項(xiàng)前瞻性病例對照研究納入59例經(jīng)二甲雙胍治療6個月以上T2DM患者和63例未接受二甲雙胍治療T2DM患者，采用多倫多臨床評分系統(tǒng)（TCSS）評估糖尿病神經(jīng)病變（DN）惡化程度。確定二甲雙胍與VB12水平低下及DN惡化程度的關(guān)系第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三使用二甲雙胍可顯著升高同型半胱氨酸水平JoliendeJager,etal.BMJ.2010;340:c2181一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對照研究，共納入390例患者，196例患者接受二甲雙胍治療，194例患者接受安慰劑。檢測VB12、葉酸和同型半胱氨酸在基線時及第4、17、30、43和52周時的濃度。二甲雙胍組安慰劑組建議長期服用二甲雙胍的病人，常規(guī)補(bǔ)充VB12第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三高Hcy是心血管疾病的危險因素且是心源性卒中的獨(dú)立危險因素廣義相加模型回歸分析門限模型同型半胱氨酸（μmol/L）1.KillianRobinson,etal.Circulation.

1995Nov15;92(10):2825-30.2.TascilarN,etal.TohokuJ.Exp.Med.,2009,218:293-300.CES：心源性卒中P=0.007左圖：一項(xiàng)隨機(jī)對照研究通過對比304名冠心病患者和231例對照組受試者，分析同型半胱胺濃度與心血管疾病的關(guān)系，結(jié)果表明高同型半胱氨酸血癥(Hcy）與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)1右圖：另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究納入140例患者，其中37例是心源性卒中患者，評估同型半胱氨酸與心源性卒中的關(guān)系，結(jié)果表明高Hcy血癥是心源性卒中的獨(dú)立危險因素心血管疾病發(fā)生風(fēng)險高Hcy組第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三VB12水平低下加重T2DM患者認(rèn)知障礙MooreEM,etal.DiabetesCare,2013,36:2981–2987.在一項(xiàng)評估糖尿病患者服用二甲雙胍、血清VB12、鈣補(bǔ)充劑和認(rèn)知障礙的研究中，亞組分析比較VB12<250pmol/L和VB12≥250pmol/L患者的簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE*）評分。結(jié)果表明VB12水平低下的患者M(jìn)MSE評分更低*MMSE評分標(biāo)準(zhǔn):無障礙，28-30輕微障礙，24-27中等障礙，18-23嚴(yán)重障礙，<18(n=91)(n=35)第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三目錄二甲雙胍應(yīng)用廣泛，但長期使用會造成VB12水平低下VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍聯(lián)合VB12可預(yù)防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生李有佳等.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)..2012(2):97-100.一項(xiàng)隨機(jī)對照研究共納入T2DM患者共90例，隨機(jī)分為三組，對照組僅給予二甲雙胍，治療一組給予葉酸片聯(lián)合二甲雙胍，治療二組給予VB12、葉酸片和二甲雙胍，比較一年后3組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況。并發(fā)癥患者數(shù)：對照組vs.治療一組，P<0.05；對照組vs.治療二組，P<0.05并發(fā)癥患者數(shù)第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍聯(lián)合VB12可降低Hcy濃度**P<0.001#P=0.04*#KilicdagEBetal.HumanReproduction.2005,20(6):1521-1528.一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究納入60名女性患者，隨機(jī)分為三組，第1組給予二甲雙胍850mg，每天兩次；第2組給予二甲雙胍850mg，每天兩次聯(lián)合維生素B;第3組給予二甲雙胍850mg，每天兩次聯(lián)合葉酸。比較治療前后患者血中同型半胱氨酸、維生素B12及葉酸濃度的變化。第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍聯(lián)合維生素B12可改善T2DM患者的血管功能P<0.05P<0.05鞠海兵等.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志..2012,35(10):7-10.頸動脈IMT是動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，可以預(yù)測大血管和周圍血管疾病的發(fā)生。FMD是反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的敏感指標(biāo)一項(xiàng)隨機(jī)對照研究納入100例新診斷的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組，對照組給予口服二甲雙胍250~500mg，3次/天；治療組在二甲雙胍治療的同時，給予口服葉酸5mg，維生素B12500μg，均為3次/天，為期6個月，比較兩組頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）及g肱動脈血流介導(dǎo)的動脈舒張功能（FMD）的差異。第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三補(bǔ)充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率研究設(shè)計：VISP研究是一項(xiàng)在3680名老血管病患者中展開的多中心，隨機(jī)，雙盲研究。比較在藥物、手術(shù)治療以外，補(bǔ)充維生素，對缺血性腦卒中﹑冠狀動脈疾病及死亡的影響SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三補(bǔ)充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9結(jié)果：高劑量維生素組復(fù)合終點(diǎn)事件（包括缺血性卒中，冠脈疾病和死亡）的危險比低劑量組下降21%，P=0.049結(jié)論：使用高劑量VB12降低同型半胱氨酸水平能夠提高腦血管患者的生存率累積生存比例第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三非活性

活性

B12肝臟血清、腦脊液CNCoOHCoCH3CoOHOHCH2CoVitB12

家族氰鈷胺羥鈷胺腺苷鈷胺甲鈷胺第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三Minot和

Murphy因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)肝提取物治療惡性貧血而獲得Nobel獎KarlFolkers鑒定出vitaminB12vitaminB12的應(yīng)用擴(kuò)展到了神經(jīng)病變腺苷鈷胺被發(fā)現(xiàn)192519481950195819631978VitB12的發(fā)現(xiàn)甲鈷胺被發(fā)現(xiàn)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1934第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三1.BrownKS,etal.Thethymidylatesynthasetandemrepeatpolymorphismisnotassociatedwithhomocysteineconcentrationsinhealthyyoungsubjects.HumGenet.2004Jan;114(2):182-5.

2.MaronBA,etal.Thetreatmentofhyperhomocysteinemia.AnnuRevMed.2009;60:39-54.3.黃承夸,等.甲鈷胺和神經(jīng)生長因子在相關(guān)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志.2012Jul;21(20):2277-2279.4.蔣雨平,等.甲鈷胺代謝及其相關(guān)性疾病.ClinJClinNeurosci.2010;18(2):203-207,212.5.LippiG,etal.Hyperhomocysteinemiainhealthanddisease:wherewearenow,andwheredowego