利拉魯肽心內(nèi)科幻燈片優(yōu)秀課件

利拉魯肽心內(nèi)科幻燈片第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治療面臨多重挑戰(zhàn)GLP-1揭開心血管疾病合并2型糖尿病患者治療新希望人GLP-1類似物諾和力?降糖減重，高效安全第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)1.中國2型糖尿病指南（2010版）2.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.EurHeartJ.2013;34(39):3035-873.胡大一.糖尿病患者多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理中國專家共識(shí).心腦血管病防治.2012;12(4):261-267心血管疾病2型糖尿病最重要的心血管系統(tǒng)危險(xiǎn)因素之一3直接影響心血管疾病的發(fā)病率和病死率22型糖尿病患者的主要健康威脅12型糖尿病患者的主要并發(fā)癥、致死亡原因2臨床醫(yī)生需同時(shí)應(yīng)對(duì)2型糖尿病和心血管病治療的挑戰(zhàn)第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四冠心病患者普遍合并糖代謝異常EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.歐洲心臟調(diào)查：超過2/3的冠心病患者合并糖代謝異常血糖正常已知糖尿病中國心臟調(diào)查：4/5的冠心病患者合并糖代謝異常IFG新診斷糖尿?。∣GTT）新診斷糖尿病血糖正常已知糖尿病糖尿病前期新診斷糖尿?。∣GTT）新診斷糖尿?。‵PG）第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四研究,年份事件/人,n/nRosselli

della

Rovere

etal.200322/113Florkowskietal.199892/422Agewalletal.199721/94Kuusistoetal.199433/229Mattocketal.199820/138Galletal.199529/321Standletal.199658/223Lehtoetal.1997256/1059Strattonetal.2000606/3642Mossetal.1994241/1194總計(jì)1378/7435Selvin

etal.AnnInternMed2004;141:421HbA1c每升高1%，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加18%0.51.02.0風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)增加估計(jì)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)HbA1c每升高1%，心血管疾病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.18，相當(dāng)于其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加18%2型糖尿病患者HbA1c和心血管疾病關(guān)系的10項(xiàng)研究結(jié)果薈萃分析：(n=7345)第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四低血糖增加心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)*12537例糖代謝異常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD:心血管疾病EurHeartJ.2013Oct;34(40)3137-44結(jié)果校正相對(duì)危險(xiǎn)(95%CI)P值非嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115總體死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001總體死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001嚴(yán)重夜間低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008總體死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致體重增加，進(jìn)而增加CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)UKPDS:12年增加8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍格列苯脲(n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–438486例新診斷的2型糖尿病患者CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)（%）J.Bodegard,etal.Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313

體重增加體重未改變CVD：心血管疾病63%第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四PetrieJR.

CardiovascularDiabetology.2013;12:130低血糖風(fēng)險(xiǎn)體重增加高血壓血脂異常血管內(nèi)皮功能損害2型糖尿病合并心血管疾病患者面臨的挑戰(zhàn)其他心血管危險(xiǎn)因素：吸煙除了低血糖和體重，心血管疾病合并2型糖尿病患者還面臨多重危險(xiǎn)因素的困擾第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四低血糖/體重增加/其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素HbA1c第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治療面臨多重挑戰(zhàn)GLP-1揭開心血管疾病合并2型糖尿病患者治療新希望人GLP-1類似物諾和力?降糖減重，高效安全第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1(胰高糖素樣肽-1)：一種具有多種生理作用的腸促胰素胰腺胃心臟大腦肝腸心臟保護(hù)作用心功能飽腹感神經(jīng)保護(hù)作用改善認(rèn)知與記憶功能胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βββααGLP-1Adapted

from

Baggio&Drucker.Gastroenterol

2007;132;2131–57L細(xì)胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式降糖，高效降糖同時(shí)低血糖發(fā)生率很低Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受體葡萄糖濃度↑囊泡儲(chǔ)存庫囊泡釋放庫ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四胃排空胃酸分泌GLP-1Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9飽腹感能量攝入GLP-1可以通過對(duì)胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用降低體重第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四利拉魯肽相較傳統(tǒng)降糖藥物降低體重可達(dá)2.8kgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*聯(lián)合SULEAD-1聯(lián)合MetLEAD-2聯(lián)合Met+TZDLEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3全部患者；*與對(duì)照相比具有顯著差異安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四Zinmanetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A495(1894-P)與基線相比BMI降低與基線相比腰圍降低BMI降低值(kg/m2)腰圍降低值(cm)安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mgBMI和腰圍是預(yù)測心血管疾病非常重要的獨(dú)立指標(biāo)基線BMI和腰圍數(shù)值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低利拉魯肽可以有效減少BMI和腰圍第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1降低內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)：

顯著降低NADPH氧化酶gp91phox與p22phox亞基mRNA的表達(dá)Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培養(yǎng)箱中培育人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,分析利拉魯肽對(duì)TNF-α引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用對(duì)照組對(duì)照組mRNA表達(dá)水平mRNA表達(dá)水平TNFαTNFα+利拉魯肽30nMTNFαTNFα+利拉魯肽30nM*P<0.05第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1降低內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)：減少氧自由基的產(chǎn)生Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培養(yǎng)箱中培育人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,分析利拉魯肽對(duì)TNF-α引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用*P<0.05，**P<0.01氧自由基產(chǎn)生水平對(duì)照組TNFα利拉魯肽30nMTNFα+利拉魯肽30nMTNFα+利拉魯肽300nMTNFα+利拉魯肽3nMNS第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1減少細(xì)胞凋亡，抑制PTX3的表達(dá)Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培養(yǎng)箱中培育人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,分析利拉魯肽對(duì)TNF-α引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用*P<0.05PTX3：五聚環(huán)蛋白3，心臟疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物

調(diào)亡細(xì)胞（%）

PTX3mRNA表達(dá)水平TNFα(+)TNFα+利拉魯肽30nMTNFα+利拉魯肽3nMTNFα(-)TNFα(+)TNFα+利拉魯肽30nM對(duì)照組第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四利拉魯肽可有效降低2型糖尿病患者的收縮壓

*p<0.05;**p<0.001;***p<0.0001vs.基線

Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5);

Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6).

收縮壓的變化(mmHg)聯(lián)合磺脲類

LEAD-1聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍+磺脲類LEAD-5單藥治療LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg–4.0–2.3–2.1–3.6****–0.70.40.5–0.9格列美脲格列美脲羅格列酮甘精胰島素第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1RA利拉魯肽可以增加MI小鼠的存活率使用利拉魯肽治療7天誘導(dǎo)心血管保護(hù)基因的表達(dá)減少梗死面積和心臟破裂相比安慰劑，改善生存率(80%vs40%,p=0.0001)天數(shù)Noyan-AshrafMH,etal.Diabetes.2009Apr;58(4):975-83.生存率(%)生存率PBS利拉魯肽假手術(shù)心輸出量假手術(shù)PBS利拉魯肽心輸出量(ml/min)ns1612840非糖尿病小鼠**P=0.002第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四利拉魯肽可改善2型糖尿病患者的血脂譜Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.利拉魯肽1.8mg格列美脲甘精胰島素安慰劑LEAD1–6:薈萃分析*p<0.05;**p<0.01；***p<0.0001vs基線數(shù)據(jù)用平均數(shù)±95%可信區(qū)間表示–0.38**0.510.380.260.130.00–0.13–0.26與基線相比的變化(mmol/L)TCLDL-C20151050–5–10–15與基線相比的變化(mg/dL)**TG*****第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四利拉魯肽可改善T2DM心血管風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物的水平p<0.001p<0.0011.Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.2.Plutzkyetal.Circulation2009;120:S397[Abstract818].p<0.001與基線相比的變化（%）*利拉魯肽1.8mg每日一次治療26周與基線相比的變化BNP,腦利鈉肽;hsCRP,高敏C反應(yīng)蛋白;PAI-1,纖溶酶原激活物抑制劑-1LEAD1–6:薈萃分析第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四利拉魯肽可改善T2DM患者頸動(dòng)脈中層厚度1.191.040.94**#

*p<0.01vsbaseline#p<0.01vs4month頸動(dòng)脈中層厚度mmRizzoM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49T2DM患者經(jīng)過利拉魯肽治療8個(gè)月，可以明顯改善頸動(dòng)脈中層厚度。第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四GLP-1RA對(duì)心臟潛在的間接作用胰腺腸道腎臟免疫細(xì)胞胰島素胰高血糖素甘油三酯心肌代謝尿鈉排泄血容量下丘腦腦干食欲體重交感神經(jīng)脂肪組織脂解作用炎癥因子健康心臟：葡萄糖利用冠脈血流缺血性心臟：葡萄糖利用冠脈血流脂肪酸利用左室射血分?jǐn)?shù)梗塞面積

心肌挽救指數(shù)心力衰竭：葡萄糖利用冠脈血流左室射血分?jǐn)?shù)心肌耗氧量DruckerDJ,etal.CircRes.2014May23;114(11):1788-803第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治療面臨多重挑戰(zhàn)GLP-1揭開心血管疾病合并2型糖尿病患者治療新希望人GLP-1類似物諾和力?降糖減重，高效安全第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?（利拉魯肽）——與天然GLP-1同源性高達(dá)97%的類似物Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)26第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?具有針對(duì)T2DM病理生理的多重作用葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率低有效降低體重對(duì)心血管系統(tǒng)有潛在的獲益第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對(duì)照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.3*-1.5*-1.5*51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3

-0.8-1.1-0.5-1.1*-0.8聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥LEAD-3?Met和/或SULEAD-6

基線A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.48.28.1利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?在降糖達(dá)標(biāo)同時(shí)低血糖事件非常少低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時(shí)的低血糖發(fā)生率低第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?相較傳統(tǒng)降糖藥物降低體重可達(dá)2.8kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*

+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*聯(lián)合SULEAD-1聯(lián)合MetLEAD-2聯(lián)合Met+TZDLEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精全部患者；*與對(duì)照相比具有顯著差異Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?降低體重主要降低脂肪，尤其是內(nèi)臟脂肪

86%體重減的是脂肪組織(利拉魯肽1.8mg)LEAD2substudy,originallypresentedasJendle

etal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四諾和力?相較傳統(tǒng)降糖藥物可有效降低血壓、調(diào)節(jié)血脂Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-1.1全部患者；***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精*p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.05vs.利拉魯肽1.2mg

Dataexpressedasmeanvalue±95%CI.總膽固醇LDL（低密度脂蛋白）利拉魯肽1.8mg格列美脲利拉魯肽1.2mg甘精胰島素安慰劑羅格列酮艾塞那肽第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四以周計(jì)算發(fā)生惡心的患者比例–安全性人群諾和力?最常見的不良反應(yīng)：一過性惡心Garbe